УДК 616.099+615.015.25

МЕХАНІЗМИ ТОКСИЧНИХ ГІПОКСІЙ ТА РОЛЬ АНТИДОТІВ У ЇХ ПРОФІЛАКТИЦІ І ЛІКУВАННІ (огляд)

Храпак В.В., д.м.н.

Інститут фармакології та токсикології АМН України, м. Київ

Проблемi розладiв дихання та гiпоксiї при отруєннях надавали та надають великого значення клiнiцисти та токсикологи. Наукові класифікації гіпоксії (Г) та дихальної недостатності (ДН) базувались на принципах етіологічних, патогенетичних та за ознаками важкості перебігу клінічної картини Г. Так, на принципах патогенезу базувалась класифікація гіпоксій, прийнята Київською конференцією по гіпоксії ще в 1948 р.

Поняття «дихальної недостатності» вперше було запропоновано у 1854 р. [1]. Деякі автори вважають, що "під дихальною недостатністю правильніше розуміти стан організму, при якому або не забезпечується підтримання нормального газового складу крові, або останнє досягається за рахунок ненормальної роботи апарату зовнішнього дихання, що викликає зниження функціональних можливостей організму" [2].

Б.Е. Вотчал [3] запропонував класифікацію ДН, яка враховувала етіологічну та патогенетичну суть ДН. Вона включала центрогенну, нервово-м`язову, паріетальну (торако-діафрагмальну) та бронхо-легеневу дихальну недостатність. Остання поділялась на обструктивну, рестриктивну (обмежувальну) та дифузійну.

Запропонована класифікація ДН [4] передбачала 2 типи дихальної недостатності: 1) без патологічних змін серцево-судинної та дихальної системи; 2) з наявністю патологічних змін серцево-судинної та дихальної системи. При цьому перший тип ДН поділяється на 2 класи: а) ДН, яка пов`язана з недостатністю вмісту кисню в повітрі, яке вдихається; б) ДН, яка пов`язується зі зміною функції центральної нервової системи. Другий тип ДН , в свою чергу, автор поділяє на такі класи: а) ДН, яка обумовлена патологічними процесами в легенях та повітроносних шляхах; б) ДН, яка обумовлена патологічними змінами в серцево-судинній системі; в) ДН, яка формується при комбінованому ураженні легеневої та серцево-судинної системи. Як бачимо, у цій класифікації вже передбачена ДН, яка пов`язана з серцево-судиною патологією.

Більш розгалужена класифікація ДН була запропонована Cournald [5]. Вона передбачувала 4 класи та 11 видів ДН, а саме: 1) вентиляційна ДН; 2) альвеолярно-респіраторна ДН; 3) ДН, пов`язано з артеріо-венозним шунтом; 4) ДН, яка пов`язана з порушенням транспорту газів між легенями та кров`ю. В свою чергу, вентиляційна ДН поділялась на пов`язану: а) з рестриктивними ураженнями; б) з обструктивними ураженнями; в) з порушеннями нервової регуляції.

Альвеолярно-респіраторна недостатність поділялась на пов`язану з порушеннями розподілу газів в легенях, а також порушенням дифузії.

ДН, пов`язана з артеріо-венозними шунтами поділялась на 2 класи, перший з яких — ДН, обумовлена тотальним порушенням кровообігу, другий — обумовлена порушенням кровообігу в малому колі кровообігу.

ДН, обумовлена порушеннями транспорту газів між легенями та тканинами, включає класи порушень дихання, які спричиняються недостаністю серця та кровообігу; зменшенням ємкості крові для газів; порушенням обміну газів між кров`ю та тканинами; уявною недостатністю.

Більшість дослідників вважає, що остання класифікація є досить простою і дозволяє визначити патогенетично обгрунтовану лікувальну тактику, що має суттєве значення для реаніматологічної практики. Разом з тим слід зауважити, що в останній класифікації не знайшли відображення аспекти гістотоксичних порушень дихання, що дуже важливо для клінічної токсикології.

Дещо іншу інтерпретацію ДН дає А.П. Зільбер [6], який твердить, що «гостра дихальна недостатність — це нездатність легенів перетворювати венозну кров в артеріальну».

Отже і ця класифікація не може в повній мірі задовольнити клінічних та експериментальних токсикологів. Тим більше, що за останні роки відбувся значний прогрес у вивченні тонких біохімічних процесів біологічного окислення, окислювального фосфорилювання та утилізації енергії тканинами.

Згідно з класифікацією, розробленою М.М. Сиротиніним [7], існують такі види гіпоксій: 1) гіпоксична гіпоксія, яка виникає в результаті зниження парціального тиску у повітрі, яке вдихається; утрудненні проникнення кисню в кров через дихальні шляхи чи через розлади зовнішнього дихання; 2)гемічна гіпоксія, яка обумовлена зменшенням кисневої ємності крові, кисеньзв`язуючої здатності гемоглобіну чи анемією; 3) циркуляторна гіпоксія, яка пов`язана з уповілненням транспорту кисню кров`ю (застійна та ішемічна форма); 4) тканинна гіпоксія, яка обумовлена втратою здатності тканин до утилізації кисню внаслідок порушення утилізаційних процесів. Як бачимо, ця класифікація Г також має розгалужену структуру.

Значний внесок у розробку класифікації ДН та Г зробив В.П. Дорощук [8], який слушно зазначав, що розділ класифікації загрозливої ДН розроблений недостатньо і що механізми тканинного дихання надзвичайно складні, мають значну кількість взаємно переплетених ланок, порушення кожної з яких може стати причиною загрозливої ДН. Необхідно більш детально зупинитись на його поглядах стосовно порушень тканинного дихання, зокрема він поділяє порушення тканинного дихання на 2 класи: 1) субстратні, викликані недостатком надходження в мітохондрії субстратів біологічного окислення (амінокислот, жирних кислот, моносахаридів та інших і кисню); 2) ферментні, спричинені порушенням функції та структури ферментних систем, відповідальних за процеси дихання. В свою чергу субстратні порушення поділяються на дегідрогеназносубстратні та цитохромно-субстратні. При цьому ферментні порушення поділяються на 5 видів, зокрема на такі, які пов`язані з порушеннями процесів біологічного окислення, вільного використання енергії (вільного окислення); окислювального фосфорилювання; декарбоксилювання; вивільнення енергії з АТФ. Слід підкреслити, що в мітохондріях міститься біля 150 гідрогеназ та більше 50 дихальних ферментів і що порушення функції кожного з вказаних ферментів може спричинити розлад тканинного дихання з певною клінічною картиною та біохімічною формою. Зокрема, при авітамінозах В₁, В₂, В₆, РР, пантотеновому, біотиновому порушується дегідрирування амінокислот, жирних кислот, моносахаридів, що проявляється хронічним енергетичним голоданням регенеруючих тканин. При дефіциті вітамінів РР, В₂, металафлавопротеїдів порушується синтез НАД і НАДФ. Таке ж порушення транспортної функції НАД і НАДФ відбувається при отруєнні аміталом натрію та іншими наркотиками.

На думку В.П. Дорощука [8}, найбільш важкі розлади дихання, обумовлені енергетичним голоданням, виникають при отруєнні ціанідами та сірководнем, які блокують цитохром А (цитохромоксидазу). При важкому алкогольному отруєнні також спостерігається глибоке блокування переважної більшості дегідрогеназ та цитохромів.

До основної форми порушень окислювального фосфорилювання відносять роздвоєння (розщеплення) біологічного окислення та окислювального фосфорилювання при отруєнні 2-, 4-динітрофенолом та його похідними, дикумарином, граміцидином Д. Це спричинює порушення процесів утворення макроергічних сполук у вигляді АТФ і наслідком цього порушення процесів детоксикації. При цьому утворена енергія виділяється у вигляді тепла, що проявляється гіпертермією при одночасному енергетичному голоданні клітин.

При авітамінозах В1, дефіциті ліпоєвої кислоти порушуються процеси анаеробного та окислювального декарбоксилювання та відповідно утворення вуглекислоти.

Слід підкреслити, в організмиі існують також альтернативні шляхи енергозабезпечення, зокрема при порушенні синтезу НАД та НАДФ функцію енергозабезпечення беруть на себе флавопротеїди. З вищенаведеного випливають шляхи профілактики та лікування порушень тканинного дихання, точніше процесів біоенергетики — вони повинні грунтуватися на відновленні ферментних систем організму, які забезпечують біоенергетику, та видалення або зменшення шкідливих продуктів метаболізму, які утворилися в процесі перебування організму в умовах гіпоксії (енергетичного голоду). Останній стає причиною (пусковим механізмом) каскаду вторинних порушень процесів дихання. Отже порушення функцій у будь-якій ланці дихання може викликати важкі порушення функції всієї дихальної системи дихання. Саме це обумовило появу такої дисципліни як енергетична (біоенергетична) реаніматологія.

Те, що й до цього часу різновиди ДН в достатніій мірі не розроблені та не обгрунтовані, пояснюється складністю вказаної проблеми.

Отже, гіпоксія — це недостатнє надходження (порівняно з потребами в даний момент) кисню до мітохондрій, гіпоксемія являє собою зниження напруги кисню в крові порівняно з нормою. «... при деяких станах потреба тканин (мітохондрій) в кисні може перевищувати ті можливості, які існують навіть при нормоксії. При цьому виникає стан гіпоксії при нормальних показниках газового стану крові» [8].

Інші автори [9] дещо по іншому підходять до класифікації Г. Вони рекомендують поділяти гіпоксію на 8 основних типів, а саме: гіпоксичну, гіпероксичну, гіпербаричну, респіраторну, циркуляторну, гемічну, тканинну (целюлярну), а також гіпоксію навантаження, Вказаний автор за основні критерії гіпоксії бере поєднання параметрів, які характеризують режими масоперенесення кисню, вуглекислого газу, зміни pH артеріальної та венозної крові, вмісту в ній молочної та піровиноградної кислоти, буферних основ та інше. Але при цьому приділяється недостатня увага патогенезу, що важливо з точки зору антидотології. Автор поділяє гіпоксії на первинні та вторинні. Згідно з цими уявленнями, до первинної тканинної (целюлярної) гіпоксії відносять всі стани, при яких наявне первинне ураження апарату клітинного дихання або на рівні клітинних органел мітохондріального апарату або на молекулярному рівні (пригнічення ферментних систем в результаті дії гістотоксичних речовин, авітамінозу та інших подібних причин).

Вторинна тканинна гіпоксія може розвиватися при вираженій гіпоксичній, респіраторній, циркуляторній, гемічній гіпоксії, гіпоксії навантаження, погіршенні масоперенесення кисню в результаті порушення мікроциркуляції, зміні умов дифузії кисню з крові і капілярів в мітохондрії (збільшення радіусу дифузії, уповільнення кровотоку, ущільнення капілярних та клітинних мембран і міжклітинної речовини, накопичення рідини) та інше.

Отже до вторинної тканинної гіпоксії цей автор пропонує відносити такі стани, коли в результаті невідповідності між швидкістю доставки кисню та потребою в ньому клітин напруга кисню в тканинах опускається нижче критичного рівня. Це викликає падіння активності дихальних ферментів та окислювальних реакцій, швидкість споживання кисню падає. Зменшується утворення макроергів, накопичуються недоокислені продукти та починають використовуватися анаеробні джерела [9]. При цьому не можна цілком погодитися з твердженням, що первинна тканинна гіпоксія пов`язується з первинними ураженнями апарату клітинного дихання на рівні клітинних органел мітохондріального апарату або на молекулярному рівні.

Деякі автори вважають, що в основу класифікації гіпоксій необхідно покласти системний підхід.

Яким не було б первинне токсичне пошкодження, воно викликає порушення важливих функцій організму, серед яких на першому місці знаходится забезпечення енергетичного обміну субстратами і перед усим киснем [10]. Вказані автори при поділу токсичних гіпоксій беруть за основу механізм пошкодження системи транспорту кисню. Зокрема, під гіпоксичною гіпоксією вони розуміють порушення оксигенації крові в легенях, спричинених пониженням альвеолярної вентиляції; порушенням рівномірності альвеолярної вентиляції, утрудненням дифузії газів через альвеолярно-капілярний бар`єр, шунтування венозної крові при перфузії невентильованих альвеол. Гемічна (кров`яна гіпоксия) пояснюється зменшенням кисневої ємності крові через зменшення кількості еритроцитів, втратою гемоглобіном здатності зв`язувати кисень в легенях та віддавати його в тканини. Циркуляторна (серцево-судинна) гіпоксія обумовлена невідповідністю доставки кисню його потребам для тканин та клітин.

Нові досягненння фізіології та біохімії в області біоенергетики були враховані іншими авторами при розробці класифікації токсичних речовин за їх здатністю викликати гіпоксію [11]. Вони пропонують класифікацію гіпоксій, які розвиваються при отруєннях на початкових стадіях інтоксикації. При цьому в патогенезі гіпоксії провідне значення надається механізмам токсичної дії отрут. Зокрема вони поділяють токсичні речовини в залежності від характеру викликаних ними гіпоксій на 7 типів, 16 підтипів та 5 класів. Так, гіпоксична гіпоксія поділяється на екзогенну гіпоксичну гіпоксію та респіраторну гіпоксичну гіпоксію. Остання, в свою чергу, поділяється на 3 підтипи: викликану пригніченням дихального центру, паралічем дихальної мускулатури чи специфічним ураженням органів дихання відповідно. Знову ж таки останній підтип поділяється на два класи: гіпоксичну гіпоксію, викликану отрутами, які спричиняють бронхорею, та отрутами, які спричиняють набряк легень відповідно.

Згідно із зазначеною класифікацією токсичні речовини викликають два підтипи гемічної гіпоксії: ті, що порушують кисеньтранспортуючу функцію гемоглобіну та ті, які пошкоджують властивості та функції оболонок еритроцитів.

Поділ токсичних речовин, які викликають циркуляторну гіпоксію, більш розгалужений. Вони поділяють токсиканти цього класу на: отрути, що діють на судинний центр; отрути, що уражують безпосередньо серцевий м`яз (кардіотропні отрути); та ті токсиканти, які порушують периферичну регуляцію судинного тонусу.

Токсичні речовини, які викликають цитотоксичну гіпоксію, порівняно з попередніми класифікаціями, також поділені на підтипи. Зокрема, ця класифікація передбачає: 1) отрути-інгібітори тканинного дихання в клітинах, які, в свою чергу, поділяються на інгібітори ферментів тканинного дихання на стадіях, які передують циклу Кребса; на інгібітори ферментів циклу Кребса; на інгібітори ферментів дихального ланцюжка в мітохондріях; 2) токсичні речовини, які специфічно порушують проникність мембран мітохондрій клітин; 3) токсичні речовини, які блокують синтез ферментів тканинного дихання в клітинах.

Нейротропні судорожні отрути, які викликають гіпоксію навантаження, ними поділяються на 2 підтипи: ті, які викликають переважно гіпоксію навантаження («чиста» гіпоксія навантаження); та ті, які спричиняють гіпоксію навантаження у поєднанні з іншими типами гіпоксій.

В останній 7-й тип автори віднесли отрути, які спричиняють гіпоксію змішаного типу. Вони поділені на 2 підтипи: ті, які викликають швидкий розвиток гіпоксії та ті, які спричиняють її повільний розвиток.

Якщо детально проаналізувати механізми токсичної дії та патогенез отруєнь токсикантів останнього типу, то в кожному з них можна знайти провідний механізм, який дав би можливість розмістити ту чи іншу отруту у відповідних попередніх типах токсикантів, зокрема, деякі з них можна було б віднести до типу токсичних речовин, які викликають цитотоксичну гіпоксію (люїзит, рицин, іприт, поліхлоровані діоксини та дибензофурани). Як на нашу думку, у цій класифікації не зовсім оправданим є віднесення метгемоглобіноутворювачів у високих дозах (концентраціях) до 7-го типу отрут. Немає потреби доказувати, що отрути можуть бути інструментом для вивчення механізмів та патогенезу гіпоксичних cтанів з метою розробки та обгрунтування способів фармакологічної профілактики та терапії отруєнь. Потрібно додати, що і раціональна класифікація токсичних речовин стосовно викликаних ними типів гіпоксій може використовуватися для обгрунтування схем та способів фармакологічної профілактики та антидотної (патогенетичної) терапії гострих та хронічних отруєнь. На цій підставі нами на основі існуючих класифікацій гіпоксій проведена систематизація існуючих антидотів під кутом зору їх застосування з метою профілактики та лікування викликаних ними гіпоксичних станів.

Для розширення уявлень про місце окремих отрут у класифікаційних системах та відношення їх до певної категорії викликаних ними типів гіпоксій наводимо деякі дані літератури стосовно цього питання. Під сучасну пору отримано ряд експериментальних даних, які свідчать про вплив ряду токсичних речовини на ліпідний обмін. Так, при гострому та хронічному введенні афлатоксину В₁ щурам включення ¹⁴[C]—ацетату у загальні ліпіди печінки та жирової тканини зменшувалось [12].

Вважають, що збільшення концентрації ліпідів у печінці може бути наслідком зниження швидкості їх окислення у мітохондріях, які були пошкоджені афлатоксином В₁ або через порушення процесів їх транспорту [13].

Молекулярний механізм токсичної дії афлатоксинів інші автори пов`язують з 15, 16-епоксидуванням їх цитохромом, після чого вони зв`язуються з РНК. Останнє стає причиною інгібіції синтезу білка [14].

Відомий ряд інших отрут, механізм токсичної дії яких пов`язують з впливом на клітинну поверхню. Так, лектини (фітоаглютиніни) — вуглеводзв`язуючі білки, які використовуються як інструменти для контролю за станом клітинної поверхні, а також як мітогени, які викликають бласттрансформацію лімфоцитів. Серед них можна назвати рицин з бобів рицини та абрин з бобів локриці (солодкового кореня) [15].

Вважається, що рицин (діюча речовина токсальбумін рицин) є класичною капіляротоксичною речовиною, яка, діючи на капіляри внутрішніх органів, руйнує паренхіму лімфатичних вузлів, залоз внутрішньої секреції, селезінки, кісткового мозку, сім`яників, слизової оболонки кишково-шлункового тракту, печінки, серця, легенів, центральної нервової системи та інших органів [16]. Отже отрути цього класу можна віднести до системних чи політропних.

В певній мірі подібні механізми токсичної дії мають отрути нашкірно-наривні, оскільки утворення пухирів на шкірі та слизових оболонках органів травлення та дихальної системи є яскравим підтвердженням руйнування мембран клітин та їх органел. Іприт (дихлордиетилсульфід) відноситься до клітинних отрут з вираженими алкілюючими властивостями. Останнє обумовлює його взаємодію з нуклеофільними групами білків та нуклеїнових кислот (аміно-, іміно- та сульфогрупи). Цей механізм обумовлює алкілування іпритом нуклеофільних груп в активному центрі гексокінази — ферменту вуглеводневого обміну, який каталізує фосфорилювання глюкози на першій стадії її окислення [17].

Отже, узагальнюючи вище наведене, токсичнi речовини вiдповiдно до характеру викликаних ними порушень дихання та виду гiпоксiй, якi розвиваються внаслiдок цього, можна умовно подiлити на такi три класи:

1. Отрути, якi викликають порушення зовнiшнього дихання. Вони подiляються на 2 пiдкласи:
1.1. Отрути, якi порушують механiзми, що забезпечують процеси легеневої вентиляцiї;
1.2. Отрути, якi порушують процеси обмiну кисню та вуглекислоти мiж альвеолами та кровоносним руслом.

2. Отрути, якi порушують процеси транспорту кисню та вуглекислого газу кров’ю. Вони подiляються на такi 4 пiдкласи:
2.1. Отрути кардiотоксичнi, якi спричиняють порушення кровобiгу і пов’язанi з ушкодженнями насосної функцiї серця;
2.2. Отрути, якi ушкоджують функцiю периферичних судин ("периферичне серце");
2.3. Отрути, якi викликають зменшення кiлькостi гемоглобiну в кровi або роблять його нездатним переносити та вiддавати кисень тканинам;
2.4. Отрути, якi ушкоджують структуру мембран капiлярiв i порушують процеси дифузiї газiв кровi мiж капiлярами та споживачами кисню.

3. Отрути, якi викликають розлади тканинного дихання. Вони поділяються на такi пiдкласи (див. табл. 1).

Нижче наводяться деякі дані літератури, які можуть проілюструвати матеріали, наведені в табл. 1.

Як відомо, гістотоксичну гіпоксію можуть викликати алкілуючі отрути. Під алкілуванням розуміють процес «виштовхування» молекулою отрути функціональних груп білка, в тому числі нуклеопротеїдів. Розрізняють хімічні агенти із загальною та вибірковою дією [18]. До речовин із загальною алкілуючою дією відносять сполуки, які містять один або декілька радикалів такої будови

1) похідні сірчаного іприту
R — S — CH₂ — CH₂ — Cl

2) похідні азотистого іприту

3) епоксиди

4) етиленіміни

5) ряд інших хлорованих вуглеводнів, які можуть з`єднуватися з сірковміщуючими та азотвміщуючими групами і перетворюватися у більш активні сполуки, наприклад, дихлоретан
Cl CH₂ CH₂Cl + RSH —> RCH₂CH₂Cl + HCl.

Вибіркова алкілуюча дія притаманна тіоловим отрутам, які вибірково алкілують тільки тіолові групи білків організму.

Сполуки трьохвалентного мишьяка та ряд металоорганічних сполук (дихлордиетилсульфід та трихлортриетиламін) з`єднуються з центрами багатими на електрони сполук, якими є нуклеїнові кислоти. Найбільш вірогідно вони з`єднуються з азотистими основами ДНК (аденін-тимін та гуанін-цитозин) [19—21]. Такі властивості мають хлорорганічні отрутохімікати, 2, 4-дихлороцетова кислота, 2, 4, 5-дихлорфеноцетова кислота, какодилова кислота, піклорам, поліхлоровані диоксини та дибензофурани, етилмеркурхлорид.

В результаті порушення обміну білків уповільнюється активність життєво важливих ферментів, знижуються окислювальні процеси в тканинах, падає вуглеводно-фосфорний, водно-мінеральний та інші види обміну, також виникає кисневе голодання.

Препарати, які містять важкі метали (залізний, мідний купорос, бордоська рідина, арсенат кальцію); препарати, які застосовуються в медичній практиці (меркузал, новурит, промеран, двохлориста ртуть, ціанід ртуті, осарсол, арсенат калію) — всі вони блокують сульфгідрильні групи ліпоєвої кислоти, глютатіону, декарбоксилази та інших ферментів, наслідком чого розвиваються порушення окислювальних процесів в тканинах та накопичення шкідливих метаболітів.

Згідно з даними М.А. Лошадкіна і Ю.М. Полуміскова [17], дихлордиетилсульфід пригнічує фермент вуглеводного обміну гексокіназу шляхом алкілування нуклеофільних груп в активному центрі гексокінази. Як відомо, гексокіназа каталізує фосфорилювання глюкози на першій стадії її окислення. Хлорвінілдихлорарсин пригнічує ліпоєву кислоту, яка входить до складу активного центру дигідроліпоїлтрансацетилази. Останній є компонентом піруватоксидазної системи, яка каталізує перетворення піровиноградної кислоти в ацетил-кофермент А.

Додавання афлатоксину В₁ до виділених мітохондрій печінки щурів на 20—44 % пригнічувало транспорт електронів. В субмітохондріальних частинках ця інгібіція досягала 63 %. Встановлено, що вказане пригнічення транспорту електронів знаходиться на ділянці ланцюжка між цитохромом b і c [22].

Цікаво, що іn vitro афлатоксини В₁, В₂, М₁, та G₁ підвищували активність ізоцитрат- та малатдегідрогенази, які локалізовані в мітохондріальному матриксу. Афлатоксин G₂ пригнічував активність всіх вивчених ферментів, які локалізовані в мітохондріальному матриксі. Афлатоксин G₂ пригнічував активність всіх вивчених ферментів в мітохондріях печінки щурів [23].

При гострій інтоксикації афлатоксинами у печінці щурів спостерігалось зниження активності цитохромоксидази та глутаматдегідрогенази, а не ізоцитрат-, малат- та сукцинатдегідрогеназ [24]. Вперше вдалось встановити пошкодження мембран афлатоксинами. Гідролази, які звільняються із уражених лізосом, викликають пошкодження структурних та функціональних властивостей інших мембранних утворень клітини та дезорганізацію метаболічних процесів. Останнє, на думку авторів, сприяє взаємодії афлатоксинів з генетичним апаратом клітини [25].

Показано [26], що афлатоксини та їх активні метаболіти впливають на всі компоненти клітини. В ядрах вони зв`язуються з ДНК, пригнічують реплікацію ДНК, активність ДНК-залежну РНК-полімеразу та процес транскрипції, в мітохондріях підвищують проникливість мембран, блокують синтез мітохондріальних ДНК та білку, порушуючи функціонування електронтранспортної системи та викликаючи енергетичний голод клітини. Все це призводить до метаболічного хаосу та загибелі клітини.

Каскад патологiчних реакцiй органiзму, спричинених гiпоксiєю, багатогранний, його динамiка дуже нагадує феномен "домiно". Отже динамiчнiсть цих процесiв вимагає при визначеннi стратегiї та тактики при лiкуваннi цих розладiв враховувати їх багатограннiсть в кожний момент розвитку цього патологiчного процесу. Зокрема, необхiдно враховувати, що гiпоксiя викликає порушення основних регуляторних систем органiзму, якi безпосередньо забезпечують механiзми адаптацiї та компенсацiї в умовах гiпоксiї, а саме центральної нервової та серцево-судинної системи. В умовах гiпоксiї виникає ряд бiохiмiчних змiн, зокрема зменшення кiлькостi макроергiчних сполук, що, в свою чергу, викликає порушення багатьох енергозалежних реакцiй: бiохiмiчного синтезу, механiчної та електричної роботи, активного транспорту, енергiї люмiнесценцiї. Патологiчне пiдвищення проникностi бiологiчних мембран сприяє попаданню токсичних речових в тканини та клiтини життєвоважливих органiв. В результатi відбувається зменшення реактивностi органiв i тканин, падає ефективнiсть антидотiв та iнших фармакологiчних засобiв. Глибина та тривалiсть гiпоксiї прямо пов’язана з важкiстю отруєння та його вiддаленими наслiдками (iнвалiдизацiя, летальнiсть). При цьому порушуються iснуючi в нормальних умовах процеси детоксикацiї отрут.

Дані, що наведені у табл. 2, ще раз підтверджують думку науковців-токсикологів [27–30] та інших, що в механізмі будь-якого отруєння обов`язковою складовою частиною патогенезу буде одна з форм гіпоксії.

Отже в табл. 2 поданий перелік найбільш поширених антидотів та фармакологічних засобів, а також отрут, проти яких вони застосовуються, механізм дії антидотів та характер їх антигіпоксичних ефектів. Ці відомості нами були відібрані та узагальнені в процесі аналізу джерел літератури, частина яких подана та проаналізована вище. Вказані узагальнення, як ми надіємося, допоможуть у новому ракурсі подивитися на проблему гіпоксій та загрозливих порушень дихання, викликаних отрутами, а також вибирати більш раціональний спосіб для фармакологічної профілактики та лікування гострих та хронічних отруєнь як у звичайних, так і екстремальних умовах.

Литература
1. (цит. А.Г. Дембо, 1937) [4].
2. Кассиль В.Л., Рябова Н.М. Искусственная вентиляция легких в реаниматологии. —М.: —Медицина. —1977, С. 10.
3. Вотчал Б.Е. Патофизиология дыхания и дыхательная недостаточность. —М.: —1973, С. 26.
4. Дембо А.Г. Недостаточность функции внешнего дыхания.—Л. —Медгиз. —1957. —302 с.
5. Cournald [5] (Цит. по Навратил М., Кадлец К., Даум С. Патофизиология дыхания.—Совместное издание на русском и чешском языках. —М.: Медицина. —1967, 372 с.
6. Зильбер А.П. Искусственная вентиляция легких при острой дыхательной недостаточности.—М.: —Медицина. —1978. —С. 4.
7. Сиротинин Н.Н. – В кн.: Гипоксия. —К.: —1949, С. 17—27.
8. Дорощук В.П. Патогенетическое лечение угрожающих нарушений дыхания. —Киев. —Здоров`я. —1979. —246 с.
9. Колчинська А.З. О классификации гипоксических состояний.—Патол. физиол. и эксперим. терапия. —1981. —N 4. —С. 3—10.
10. Голиков С.Н., Саноцкий Н.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.:—Медицина.—1986.—С. 64.
11. Лошадкин Н.А., Абнизов С.С.. Классификация токсических веществ, вызывающих различные типы гипоксий на начальных этапах интоксикации. Токсикологический вестник. —1995. —N 3.—С. 25—27.
12. Wei R.D., Lee S.S., Liu G.X. et al. —Chin.J. Physiol., 1968, vol. 20, p. 131—138.
13. Chou C., Marth E.H., Shackelford R.M. —Amer.J. Vet. Res., 1976, vol. 37, p. 1227—1231.
14. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. —М.: —Просвещение. —1987. —С. 770.
15. Там же, С. 472.
16. Вильнер А.М. Кормовые отравления. Л.:—Колос.—1974.—С. 226, 227.
17. Лошадкин Н.А., Полумисков Ю.М. Военная токсикология и вопросы медицинской защиты от химического оружия. М.:—Изд. АХЗ. —1985. —С. 97
18. Бадюгин И.С. Токсикология синтетических ядов. —Казань. —1974.
19. Лакявичус Р.К. Действие монофункциональных и бифункциональных алкилирующих агентов на ДНК и его биологические последствия. В кн.: Дубинин Н.П. (ред.). Успехи современой генетики, 1. Наука. —1967. —С. 165—178.
20. Loveless F. Genetikand allied effects of alkylating agents. London, 1966, М., 1970.
21. Ross W. Bilogical alkylating agents. London, 1962. М., 1964.
22. Donherty W.P., Campbell T.C. —Chem.-Biol. Interakt., 1973. —vol. 7, p. 63—77.
23. Obidoa O., Bababunmi E.A., Bassir O. —Biochem. Med., vol. 23, p. 127—132.
24. Покровський А.А., Вальдес-Мендоса В.С., Станева М.П. и др. Вопр. питания. —N 6. —С. 3—7.
25. Тутельян В.А., Кравченко Л.В. Микотоксини. М.:—Медицина. —1985. —С. 96, 97.
26. Там же, С. 99.
27. Михов Х. Отравления у детей. М. —Медицина. —1985. —224 с.
28. Могош Г. Острые отравления. Диагноз и лечение. Бухарест. Медицинское издательство.—1984. —570 с.
29. Ефимова Л.К., Бора В.М. Лекарственные отравления у детей. Київ. —Здоров`я. —1995. —282 с.
30. Лудевиг Р., Лос К. Острые отравления. —М. —Медицина. —1983. —560 с.