ПРОБЛЕМИ КОНТРОЛЮ ЗА БЕЗПЕКОЮ ЛІКІВ НА ПОСТРЕЄСТРАЦІЙНОМУ ЕТАПІ ЇХ ВПРОВАДЖЕННЯ В МЕДИЧНУ ПРАКТИКУ

ВІкторов О.П., д.м.н., Центр побічної дії ліків фармкомітету МОЗ України,
Даниленко В.С., д.м.н., Голова Фармкомітету МОЗ України Фармакологічний комітет МОЗ України

За роки незалежності в Україні суттєво розширився фармацевтичний ринок: якщо в останні роки існування СРСР Державний реєстр лікарських засобів налічував дещо більше 3000 найменувань (з лікарською сировиною включно), то зараз тільки в Україні зареєстровано біля 6000 препаратів як вітчизняного, так і закордонного виробництва.

Сучасний лікар, медичні працівники постійно зустрічаються все з новими і новими ліками, досвід роботи з якими, на жаль, іноді обмежений, а в деяких випадках — відсутній. Причин тут декілька: кількісний номенклатурний «вибух» ліків в умовах формування ринку, інформаційні вади, труднощі організаційного, правового, регламентного та кадрового забезпечення на сучасному етапі, тощо. Крім того, слід підкреслити, що тенденція до зростання номенклатури ліків, без сумніву, залишиться ще в найближчому майбутньому. Все це потребує розбудови та вдосконалення системи всебічного контролю за ефективністю, безпекою та прийнятністю фармакотерапії при застосуванні вже зареєстрованих лікарських засобів (відповідно до вимог ВООЗ, регламентів Ради Європи, чинного законодавства України) як одного з магістральних напрямків здійснення державної політики в галузі ліків та, взагалі, охорони здоров’я населення України.

З цього повідомлення ми розпочинаємо серію публікацій, які за змістом будуть присвячені різним аспектам проблеми забезпечення та контролю за безпекою ліків (відповідно до вимог ВООЗ) в умовах їх масового виробництва та широкого застосування в медичній практиці.

Прийом будь-якого лікарського засобу пов’язаний з певним ризиком. Причини ж неминучого ризику, як вважають Д. Лоуренс, П. Бенітт (1991), при проведенні фармакотерапії полягають в слідуючому: 1. Недостатня селективність дії лікарського засобу.
2. Деякі ефекти ліків, які бажані в одному відділі (системі) організму, можуть спричинити небажаний ефект в інших відділах (системах).
3. В реалізації багатьох фізіологічних функцій приймають участь близькі фізіологічні механізми.
4. Тривалий вплив на клітинні механізми може привести до постійних змін структури та функції клітин (в тому числі до канцерогенезу).
5. Обмеженість знань про патологічні процеси.
6. Хворі генетично гетерогенні в дуже високому ступені, тому в них може виникнути непередбачена імунна відповідь на введення лікарської речовини.
7. Підбір необхідної дози неминуче неточний (цукровий діабет, депресія).
8. У випадках некомпетентного та випадкового призначення ліків.

Разом з тим, ступінь ризику залежить від властивостей препарату, лікаря, який виписує його, хворого та його оточення. Часто ризик настільки незначний, що його не слід сприймати, але іноді він суттєвий. Тому лікареві завжди необхідно вирішувати питання користі/ризику того лікарського засобу, який він вважає доцільним призначити. Ризик не слід розглядати без урахування побічних ефектів лікарських засобів, точнісінько так, як і їх позитивна дія не повинна не враховувати фактори ризику.

Вважаємо за доцільне ознайомити фахівців з тими загальноприйнятими визначеннями деяких термінів, про які йде мова в цьому повідомленні.

Побічна реакція — це будь-яка небажана медикаментозна реакція, що виникає при застосуванні звичайних доз препарату, який призначають з метою профілактики, діагностики та лікування захворювань. Виділяють серйозні, несерйозні побічні реакції, а також такі, що очікуються і не очікуються.

Серйозні побічні реакції — це такі що:
— складають загрозу життю;
— призводять до смерті;
— призводять до втрати працездатності;
— потребують додаткової госпіталіізації;
— викликають аномаліії розвитку плоду;
— відбуваються внаслідок передозування ліків.

Різниця між серйозними та тяжкими побічними явищами полягає в тому, що серйозні — передбачають значну шкоду для здоров’я хворого внаслідок розвитку станів, які зазначені вище; тяжкі — ступінь прояву побічних явищ.

Несерйозна побічна реакція визначається як будь-яка з побічних реакцій, що не відповідає критеріям, що мають відношення до «Серйозних побічних реакцій».

Побічна реакція, яка очікується, описана в брошюрі для лікаря-дослідника (при клінічних випробуваннях) або в загальновідомих довідниках, керівництвах, підручниках, монографіях, а також листках-вкладишах (інструкціях по застосуванню лікарських засобів).

Побічна реакція (за характером, тяжкістю перебігу або частотою виникнення), яка не очікується, не описана в брошюрі для лікаря-дослідника (при клінічних випробуваннях) або в загальновідомих довідниках, керівництвах, підручниках, монографіях.

Побічна дія лікарських засобів — будь-яка реакція на ліки (шкідлива та небажана для організму), яка виникає при їх застосуванні з метою лікування, профілактики та діагностики захворювань.

Побічний ефект — реакція не пов’язана з терапевтичною метою, нешкідлива або така, що приносить шкоду, дія лікарського засобу в терапевтичних дозах, що проявляється поряд з основною специфічною дією.

Відомо, що якими б жорсткими не були критерії, яким має відповідати лікарський засіб для того, щоб бути допущеним на ринок, обсяг інформації про його переваги і ризик при застосуванні, який є на момент надходження в продаж, так чи інакаше буде недостатнім.

Остаточно препарат може затвердити себе тільки на практиці, в умовах якої буде накопичений достатній досвід, необхідний для певного уявлення про його властивості, пов’язані із застосуванням, та про шляхи його найбільш безпечного та ефективого застосування. Цілком істотно, що заключний процес оцінки може припіднести неприємні сюрпризи. Ті обставини, що рідкі, але серйозні побічні ефекти можуть з’являтись вже після затвердження лікарського засобу, постійно підтверджують необхідність оцінки його безпеки, а також ефективності та адекватності застосування на різних рівнях системи охорони здоров’я після надходження у продаж.

Після встановлення зв’язку між фармакологічним і побічним ефектом виникає необхідність дати кількісну оцінку ризику, тобто вірогідності того, що виявлений побічний ефект буде проявлятись внаслідок даного лікування (М. Дюкс, 1995). В зв’язку з цим в останні 15 років інтенсивно розвивається фармакоепідеміологія, яка допомагає зрозуміти схеми та ступінь застосування ліків, а також реальний вклад такого застосування в охорону здоров’я. Одним з її напрямків є вивчення проблеми побічної дії лікарських засобів. В фармакоепідеміології для оцінки вірогідності того, що даний фармакологічний ефект пов`язаний з побічним ефектом, який спостерігається, використовується два критерії — ризик відносний і ризик неминучий (атрибутивний). Відносний ризик — це відношення проявлень побічної дії в експериментальній групі до його проявлень в контрольній. Відносний ризик, якщо він дорівнює «1», означає, що зв’язок між фармакологічною дією та відповідними захворюванням відсутній. Якщо відносний ризик більше ніж «1», то це означає, що серед осіб-учасників дослідження з експериментальної групи вірогідність розвитку захворювання вище, ніж в контрольній групі. Тому чим вище відносний ризик, тим міцніше вказаний вище зв`язок. Відносний ризик менше за «1» означає, що в учасників експериментальної групи вірогідність розвитку захворювання нижче, ніж в учасників контрольної групи. В останньому випадку ліки можуть виявляти фактично захисний ефект.

Атрибутивний ризик (іноді його називають ще надмірним ризиком) — це абсолютна різниця, яка отримується при віднятті рівня розповсюдженності побічних ефектів в експериментальній і контрольній групах. Атрибутивний ризик дає уявлення про вплив ятрогенних захворювань на населення в цілому. Взагалі доброякісні, але такі, що часто мають місце ускладнення можуть виявляти значно більший ефект на загальну захворюванність і/або смертність, ніж більш серйозні ускладнення, які виникають рідко (табл. 1).

Кожний окремий лікар більш за все хоче знати відносний ризик, який пов’язаний із застосуванням конкретного лікарського засобу, в той час як органи охорони здоров’я віддадуть перевагу атрибутивному ризику, щоб відпрацювати відповідну «політику». Як відносний, так і атрибутивний ризик можна розрахувати на підставі вивчення контингенту, який дозволяє визначити частоту конкретних побічних ефектів. В дослідженнях контролю випадків розраховується різниця: співвідношення випадків побічних реакцій у тих хворих, які отримували конкретні ліки, і тих, хто не отримував останні (тобто, серед пацієнтів, у яких відмічена побічна реакція на ліки взагалі). В звичайних умовах дослідження контролю випадків не дає оцінки атрибутивного ризику (табл. 2).

Вимоги до розмірів груп і можливість виконання досліджень, істотно, мають свою специфіку. При розробці та проведенні епідеміологічних досліджень необхідні розміри експериментальної та контрольної групи пацієнтів варіюють в залежності від бажаної величини відносного ризику та частоти конкретного ускладнення в контрольній групі.

Методи, якими загальноприйнятно користуються в світі для збору інформації про побічну дію, як на перед-, так і на постмаркетинговому етапі, такі (Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенітт, 1991):
— офіціальні клінічні випробування, які дозволяють виявляти тільки часто виникаючі побічні реакції тому, що проводяться на обмеженому контингенті хворих (до 300); частота побічних реакцій складає 1:200;
— епідеміологічні дослідження, які проводяться після дозволу лікарського засобу до широкого застосування (включають 5000-10000 та більше хворих), виявляють побічні ефекти, які не очікуються;
— система реєстрації окремих повідомлень про побічні ефекти;
— загальнонаціональні статистичні дослідження; контрольовані клінічні дослідження (при вивчені нових лікарських засобів).

Система постмаркетингового контролю за побічною дією ліків пройшла певну еволюцію за останні десятиріччя.

На першому етапі активно використовували спонтанну систему звітів про побічні реакції ліків — збирання та аналіз звітів про випадки, в яких очікується побічна реакція викликала лікарським засобом. В спонтанній системі звітів про підозрювану побічну дію лікарями використовуються спеціально розроблені карти або звітні форми. Ці дані концентруються та аналізуються в національних або регіональних центрах. Спонтанні системи звітів мають як суттєві переваги, так і деякі обмеження (наприклад, неможливість отримати найбільш повні кількісні дані, так як охоплює лише до 5 % всіх побічних ефектів).

Другий підхід (інтенсивний моніторинг ліків на базі клінік) — збір інформації незалежно від ступеню використання лікарського засобу про його побічні ефекти, що дозволяє зробити адекватну кількісну оцінку ризику при застосуванні препарату. При цьому підході спеціально підготовлений медичний персонал проводить спостереження за пацієнтами, які госпіталізовані у відповідно підібрані палати, аналізує історії хвороби і проводить формалізоване опитування пацієнтів і лікарів. Була доведена ефективність проектів при кількісному вивченні гострих, відносно часто зустрічаємих побічних реакцій. Однак до суттєвих недоліків цього методу відноситься неможливість адекватного вивчення ліків, які застосовуються переважно в амбулаторній практиці.

Метод дослідження і нагляду за контролем випадків дозволяє розраховувати відносну різницю. Як виключення може бути можлива оцінка і відносного, і абсолютного ризику. Найчастіше використовують для вивчення ускладнень, які зустрічаються рідко, або тих, що мають великий латентний період.

Дослідження та нагляд за контингентами дає можливість розраховувати відносний та антрибутивний ризик; установлює зв’язки між лікарським засобом (та всіма його аналогами), який (які) є предметом дослідження, і даними по застосуванню ліків. Метод є ефективним інструментом для визначення ступеню ризику для населення при застосуванні лікарського засобу та розробці політики по утриманню його в розумних межах. Подібний підхід до поточного збору даних для сучасного виявлення ризику та перевірки гіпотез був використаний при розробці моніторинга призначень. Ідея полягає в тому, що встановлюється кореляційний зв’язок між численними рекомендаціями схем призначення конкретного лікарського засобу (отримується через систему медичного страхування) та проявленням побічних ефектів.

Обробка медичної інформації та комп’ютерні бази даних в наш час існують в декількох варіантах технологій:
— комп`ютеризований збір та аналіз як медичної інформації, так і прописів призначень ліків у всіх хворих, які отримують фармакотерапію у відповідній галузі охорони здоров`я;
— відновлення зв’язків між даними при виписці із стаціонару та призначеннями у всіх хворих, які отримують фармакотерапію у відповідній галузі охорони здоров`я;
— встановлення зв’язків між медичною інформацією та платіжними вимогами аптек.

В наш час не викликає сумніву, що багатьом побічним ефектам можна запобігти при більш вдумливому відношенні лікаря до призначення препаратів. Запорукою цього є необхідність, щоб лікар не тільки дуже чітко уявляв собі особливості організму кожного хворого, але й з максимальною вичерпаністю розумів специфічні особливості лікарських засобів. Але про це та інші аспекти контролю за безпекою ліків буде викладено в нашому наступному повідомленні.

Література
1. Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение/ Под ред. М.Н.Г. Дюкса. Всемирная Организация Здравохранения. Европейское Региональное бюро ВОЗ. Копенгаген. Кыргызстан, Бишкек, 1995. —219 с.
2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. Пер. С англ. —М.: Медицина, 1991. —Т1. —656 с.
3. Побочные действия лекарственных средств/ Под ред. М.Н.Г. Дюкса. —М.: Медицина, 1983. —590 с.
4. Руководство по надлежащему назначению лекарственных средств ВОЗ. Программа действия по Основным Лекарственным Средствам. —ВОЗ, Женева, 1997. —111 с.