|
ЛІКАРСЬКА ТОКСИКОЛОГІЯ УДК 615. 065:615.779.9 О.П. Вікторов, д.м.н., Ф.Ф. Полєшко, к.м.н., О.Т. Рибак, к.м.н. ПОБІЧНА ДІЯ АНТИБІОТИКІВ МАКРОЛІДІВДержавний фармакологічний центр МОЗ України В останні роки знову привертають увагу відомі в клінічній медицині ще з Макроліди (М), особливо препарати нових генерацій, маючи більш досконалі фармацевтичні та фармакологічні характеристики, виявились тими ефективними ЛЗ, які діють на багатьох збудників, резистентних до добре відомих антимікробних агентів. Крім того, висока біодоступність, відносно низька токсичність і добра переносимість сприяє їх призначенню хворим у випадках підвищеної чутливості до пеніцилінів, цефалоспоринів і аміноглікозидів [2—4, 9]. Все це дозволило [8] ще в 1989 р. зробити такий прогноз: В теперішній час М за хімічною будовою можна розділити на три групи: На жаль, представники "старих генерацій" (еритроміцин, олеандоміцин) мають суттєві недоліки: через 2 тижні від початку призначення до них формується мікробна резистентність; вони нестійкі у кислому середовищі і для прийому усередину необхідне створення спеціальних лікарських форм. Ці ЛЗ пригнічують систему оксигеназ у печінці і є потенційно гепатотоксичними. Препарати з Більш "нові" макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин та ін.) за деякими властивостями суттєво відрізняються від "старих". Так вони мають більш високу антимікробну активність, більш широкий спектр дії. Їх фармакокінетичні параметри дозволяють застосовувати 1—2 рази на добу. Вони більш стабільні у кислому середовищі, мають вищу біодоступність, легше проникають в патологічно змінені тканини та рідше викликають ПД [2]. М є типовими інгібіторами синтезу білку у клітинах мікроорганізмів. Звязування їх з рибосомами мікробів призводить до зниження пептидилтрансферазної активності і пригнічення реакцій транслокації та транспептидації, внаслідок чого порушується нормальний процес синтезу білку. Останнє обумовлює їх активність по відношенню до більшості клінічних штамів "атипових" збудників і вибіркову токсичність для мікроорганізмів, оскільки в макроорганізмі 50S рибосомні субодиниці відсутні. М відносяться до бактеріостатичних препаратів, тому ефективні тільки проти мікроорганізмів, що швидко розмножуються. Внаслідок цього, застосування іх може бути ефективним тільки при лікуванні гострих, а не хронічних, в'яло протікаючих бактеріальних інфекцій. Але при невисокій щільності бактеріального обсіменіння нові М можуть проявляти бактерицидні властивості і бути ефективними навіть проти штамів, що не розмножуються [4, 9]. Спектр антимікробної активності М включає грампозитивні і грам-негативні мікроорганізми (стрептококи, пневмококи, мікоплазми, уреаплазми, хламідії, лістерії, дифтерійна паличка, збудник коклюша, гемофільна паличка та ін.). Макроліди нового покоління також ефективні проти мікобактерій, гелікобактера, токсоплазми та ін. [1, 3, 4, 9]. Разом з тим, однією з проблем, які впливають на ефективне та безпечне застосування М, є їх необґрунтоване призначення лікарем та самолікування населення. За даними російських дослідників [9], значна частина мешканців у великих містах завжди має в домашніх аптечках М, причому 14% з них — із застарілими термінами принадності. Ускладнення фармакотерапії при застосуванні М І генерації реєструються у 4,1% хворих, ІІ генерації — 2,6%, ІІІ генерації — 0,7% пацієнтів [11]. Побічні реакції. Порівняно з іншими групами антибіотиків ПД при використанні М виникають відносно рідко і, як правило, не відносяться до серйозних (табл. 1). Описані в першу чергу диспепсичні реакції у вигляді нудоти, важкості в епігастральній області, блювання, проносу, що пов'язані зі стимуляцією моторики ШКТ, опосередковану через рецептори мотиліну зустрічаються у представників "старих" генерацій М в 15—20% випадків [13]. Вплив еритроміцину на моторно-евакуаторну функцію ШКТ пояснюється його властивістю сприяти вивільненню із депо холецистокінину. Є окремі повідомлення [13] про алергічні реакції з підвищенням або без підвищення температури тіла у сполученні з еозінофілєю і шкірним висипом у 0,5—1% та гіперчутливості — до 1% випадків. Найбільш часто алергія на М проявляється у вигляді шкірних уражень — кропив'янки або макуло-папульозних екзантем. Описані поодинокі випадки розвитку анафілаксії при застосуванні М. За частотою розвитку алергічних реакцій ці ЛЗ можна разташувати таким чином: кларитроміцин (1—3%), еритроміцин (1%), азитроміцин (0,7—1,8%), рокситроміцин (0,8%), мідекаміцин (0,15%) [5]. Дані, які б свідчили про наявність перехресної алергії одночасно до декількох М, відсутні, тому можливе використання інших препаратів цієї групи при наявності в анамнезі на алергію до одного з препаратів М. Частіше за все алергічні реакції на ці ЛЗ мають місце у осіб зі схильністю до алергічних захворювань або у тих, що мають обтяжений алергологічний анамнез. У рідких випадках розвивається інтоксикація, пов'язана з порушенням метаболізма препаратів у печінці. Частіше за все інтоксикація спостерігається у осіб, які мають в анамнезі гепатит або токсичне ураження печінки. Досить часто метаболізм М порушується при спадкових або набутих ензимопатіях, порфіриях. У цих випадках можуть спостерігатися жовтяниця, підвищення активності печінкових ферментів або мозкові симптоми — нудота, блювання. Як правило, ці симптоми швидко зникають при зниженні дози або відміні препаратів. У зв'язку з тим, що головною причиною токсичних ускладнень терапії М є порушення метаболізму у печінці, їх треба з обережністю призначати хворим з печинковою недостатністю, при гепатитах або жовтяницях будь-якої етіології. При цьому необхідний контроль печінкових трансаміназ і білірубіну крові. При значних змінах цих показників необхідна відміна препаратів або зниження дози, порівнюючи зі звичайною у 1,5—2 рази. У хворих з порушеннями функції нирок М можуть бути використані у звичайних дозах навіть при нирковій недостатності, за виключенням рокситроміцину, дозу якого необхідно зменшити у 2 рази. Вагітність та годування груддю [9, 11, 13]. Є інформація про небажані впливи кларитроміцину на плід; дані про безпечність рокситроміцину та лідекаміцину відсутні. Тому ці препарати не слід застосовувати в жодному з триместрів вагітності. Еритроміцин, джозаміцин і спіраміцин не мають негативного впливу на плід, у зв'язку з чим можуть призначатись за показаннями вагітним жінкам. Азитроміцин є препаратом резерву при вагітності та застосовується при наявності абсолютних показань. Більшість макролідів проникає в грудне молоко (відсутні дані лише щодо азитроміцину), тому їх призначенню бажано запобігати. Відома лише безпечність еритроміцину при його застосуванні жінками-годувальницями. Дитячий вік [9, 11, 13]. Фармакокінетичні та інші клініко-фармакологічні властивості макролітів в дитячому віці вивчені недостатньо. Вважається, що вони безпечні при клінічному застосуванні у дітей. Відомо, що у недоношених дітей з обережністю використовують препарати, які метаболізуються цитохромом Похилий та старечий вік [9, 11, 13]. Не існує особливих обмежень для застосування макролідів особами похилого та старечого віку. Але необхідно врахувати можливі вікові особливості функції печінки, підвищений ризик порушень органів слуху при використанні еритроміцину. Взаємодія з іншими ЛЗ [9, 11—13]. Більшість антибіотиків М метаболізуються в печінці з участю цитохрому В теперішній час в Україні дозволено до медичного застосування більше 30 препаратів М, з них 5 вітчизняних, так званих "старих" М. Використовується 8 оригінальних антибіотиків М, серед них: еритроміцин — 7 препаратів (з них 4 вітчизняних), олеандоміцин — 1 (вітчизняний), азитроміцин — 8 (закордонного виробництва), рокситроміцин — 7 (закордонного виробництва) і по одному препарату джозаміцина, мідекаміцина і спіроміцина (всі закордонного виробництва). За даними відділу фармакологічного нагляду ДФЦ МОЗ України за період з 1996 по 2002 рр. в Україні було зареєстровано 30 випадків побічної дії при медичному застосуванні М (3 — на препарати вітчизняного і 27 закордонного виробництва) (табл. 3). У всіх випадках М призначали всередину хворим різного віку і різної статі (табл. 4). За системними ураженнями побічні реакції розподілялись таким чином: алергічні реакції спостерігались у 15 випадках, у тому числі алергічні реакції з боку шкіри (11), анафілактична реакція (2), набряк Квінке (1), інші прояви алергії (1). При цьому обтяжений алергологічний анамнез був виявлений у 4 з 30 випадків ускладнень. У При проведенні монофармакотерапії М ПД відмічались в 9 випадках, а при комплексній фармакотерапії: до Виникнення ПД у 23 випадках вимагало проведення фармакотерапевтичної корекції. Серед засобів мали місце: відміна антибіотика, супутніх ЛЗ і медична терапія ПД — 1 випадок, теж саме, але без відміни супутніх ЛЗ — 9 випадків, тільки відміна антибіотика — 13 випадків. У 7 випадках ніякої корекції ПД не проводили. З 30 випадків у 29 спостерігалось видужання хворих без будь-яких наслідків. Наведені дані є першим кроком в здійсненні фармакологічного нагляду за ефективним та безпечним застосуванням М в Україні. Вони свідчать, що існує достатньо проблем, які необхідно сумісно вирішувати лікарям та органам державної регулюючої системи, тому що як "нові", так і "старі" представники цієї групи антибіотиків позитивно працюють на якість життя хворих тільки у своєму раціональному фармакотерапевтичному коридорі. Література |