ЛІКУВАННЯ ІНТОКСИКАЦІЙ

УДК 615.099.02.11+615.099.02.2.

АНТИГІПОКСИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ УНІТІОЛУ

В.К. Карп, к.хім.н., В.В. Храпак, д.м.н.

Інститут фармакології та токсикології АМН України

Унітіол широко відомий як антидот при гострих та хронічних отруєннях сполуками миш'яку, ртуті та інших металів [1, 2].

Унітіол СН2SН-СНSН-СН2-SО3Nа•Н2О належить до меркаптопохідних аліфатичного ряду. Завдяки своїй хімічній будові він виявляє здатність взаємодіяти з токсичними металами з утворенням стабільних малотоксичних комплексних сполук, які виводяться з організму з сечею. Важливим є те, що кількість біометалів при цьому не зменшується. Унітіол як меркаптосполука має і ряд інших важливих властивостей — здатність позитивно впливати на антиокислювальну систему (АОС) захисту організму — захищати тіолові групи білків, впливати на швидкість реакції перекисного окислювання завдяки блокуванню каталізаторів вільно-радикальних процесів (іонів металів змінної валентності), посилювати ефект глютатіону.

Унітіол малотоксичний препарат, лікувальна доза становить 1 мл 5 %-го розчину на 10 кг маси тіла хворого; він не кумулюється в організмі, швидко метаболізується. Метаболітами унітіолу є продукти його окислення — циклічні та нециклічні дисульфіди.

Завдяки перерахованим вище властивостям унітіол застосовується для лікування інтоксикацій, спричинених отрутами, лікарськими препаратами, а також з метою зменшення побічних ефектів багатьох лікарських засобів.

Вивчено вплив унітіолу на перебіг алкогольної інтоксикаці [3, 4]. Досліджувалась можливість запобігання загибелі отруєних смертельними дозами алкоголю щурів, а також зменшення порушень такого важливого показника стану організму як фізична працездатність. Відомо, що етиловий алкоголь перетворюється на ацетальдегід за участю алкогольдегідрогінази (АДГ), яка містить чотири атоми цинку. При введенні унітіолу фермент частково інактивується, знижується утворення ацетальдегіду, який швидше перетворюється на малотоксичну оцтову кислоту. Свідченням цього є результати, одержані в умовах дії етанолу на тлі блокади АДГ діетилдітіокарбонатом натрію. Пригнічення АДГ посилює токсичну дію етанолу, в той час, як введення на цьому тлі унітіолу практично запобігає зазначеному ефекту. Додаткова кількість сульфгідрильних груп унітіолу полегшує окислення ацетальдегіду, утворення якого збільшується при блокаді АДГ.

Вивчалась [5] можливість розробки методу лікування хворих на хронічний алкоголізм традиційними засобами — дієтотерапія, психотерапія, метранідазол 0,25 г тричі на день, вітаміни В1, В6, 5 мл 5 % розчину унітіолу 1 раз на день в/м та есенціале в 250 мл 5 % глюкози крапельно або 2 капсули есенціале 3 рази на день під час їжі. Курс лікування 20 днів. Серед хворих, що приймали унітіол та есенціале, поліпшення стану спостерігалося на 5-8 день лікування (печінка зменшувалась до нормальних розмірів, майже зникали біль, диспептичні явища, нормалізувалися біохімічні показники). У контрольній групі подібне поліпшення відбувалося лише на 10-13 день.

У патогенезі порушень пам'яті токсичної природи суттєву роль відіграє активація вільнорадикального окислення у ЦНС. Вивчено дію інсектицидів дихлофосу та дельтаметрину на мнестичні процеси і активність ферментів антиокислювальної системи, що регулює рівень супероксидного радикалу (пероксиду водню) — супероксиддисмутази (СОД) та каталази [6]. У дослідах на тваринах відзначено зниження на 25 % активності СОД у мозку при введенні дельтаметрину та на 21 % при дії дихлофосу через 3 год після введення. Зниження активності СОД призводить до збільшення вмісту у мозку супероксидних радикалів з накопиченням стабільних вільних радикалів, які запускають процес пероксидації мембранних ліпідів, що є одним з механізмів порушення функціонування мозку, в тому числі погіршення здатності навчатися і поновлювати слід у пам'яті. При такій інтоксикації доцільно застосувати антиоксиданти — унітіол 20 мг/кг та aльфа-токоферол 200 мг/кг. Препарати вводили внутрішньоочеревинно за 40 хв до ін'єкції отрут. Унітіол та aльфа-токоферол як окремо, так і при поєднаному застосуванні мають виражений антимнестичний ефект.

Інсектициди SCD (натрій амоній диметил 2-(пропано-1,3-дитіосульфату моногідрат) і картап у дослідах на кролях при респіраторній дії в летальних концентраціях викликають нейромускулярну блокаду і спазм дихальної мускулатури. Унітіол (62,5 мг/кг), введений за 20 хв до отруєння вказаними інсектицидами, знімає явища інтоксикації [7].

На моделі мутагенезу на лінійних мишах у різні терміни введення акрилатів вивчалась антимутагенна активність aльфа-токоферолу, унітіолу, пентавіту. При цьому реєструвався рівень хромосомних і геномних мутацій у клітинах кісткового мозку. У всіх серіях дослідів ці препарати знижували мутагенну дію акрилатів. На підставі цього автори дослідження рекомендували застосовувати унітіол, aльфа-токоферол і пентавіт для профілактики шкідливого впливу акрилатів на виробництві, а також як лікарський засіб при отруєннях [8].

В експерименті [9, 10] було показано, що під впливом ембіхіну концентрація нуклеїнових кислот у всіх органах вірогідно знижується; у печінці зменшується вміст відновленого глутатіону. В цих умовах унітіол нормалізував рівень нуклеїнових кислот та підвищував вміст відновленого глутатіону у печінці тварин.

Вивчався вплив унітіолу на токсичну дію протипухлинних препаратів — адреаміцину, дактиломіцину, 5-фторурацилу, блеоміцину, вінкристину [11, 12]. Один унітіол, а також у поєднанні з тимідіном при лікуванні гемобластозу значно знижують токсичність різних доз адреаміцину, зменшують кількість загиблих тварин і збільшують тривалість життя. При комбінованій дії унітіолу та тимідіну антитоксичний ефект обоїх сполук сумується. Лікувальна дія різних доз адреаміцину не змінюється. Унітіол зменшує також гостру токсичну дію, знижує втрату маси тіла тварин і зменшує гемотоксичність дактиноміцину, яку оцінювали за кількістю лейкоцитів у периферичній крові. Автори рекомендують застосовувати унітіол для зниження токсичності адреаміцину і дактиноміцину в онкологічних хворих. Унітіол не зменшував токсичної дії 5-фторурацилу, блеоміцину та вінкристину.

Унітіол здатен підтримувати рівень ендогенних тіолів у клітинах [13, 14].

Дослідниками Німеччини унітіол запропоновано для лікування отруєнь речовинами алкілуючого типу дії (іприт) [15,16] .

Унітіол має радіопротекторну дію. Це можна пояснити відновленням балансу SH-груп дегідрогенази та інших ферментів, порушення яких відзначено при дії іонізуючої радіації.

Антидотні властивості унітіолу проявляються щодо радіоактивних металів — полонію-210, свинцю-212, вісмуту-212, що стало підставою для застосування унітіолу в радіоімунотерапії [17].

В експерименті на мишах показано [18, 19], що унітіол понижує токсичну дію амінотіолових радіопротекторів (зокрема цистаміну) і підвищує їх ефект хімічного захисту від іонізуючої радіації. Застосування унітіолу дозволяє збільшити радіопротекторну дозу цистаміну і цим посилити захист організму при опроміненні.

З метою зменшення побічних ефектів кетаміну, що використовується для наркозу в хірургічній практиці, за 10-15 хв до початку наркозу внутрішньовенно вводять унітіол у дозі 2,5 мг/кг [20].

Доцільність вживання унітіолу для зменшення побічної дії парацетамолу доведена в роботі [21]. Відомо, що парацетамол (0,25 г на 100 г маси тіла щура перорально) викликає тяжке ураження печінки, спостерігається гальмування секреції жовчі, зниження вмісту жовчних кислот, білірубіну та холестерину в ній, збільшення рівня продуктів ПОЛ та кількості -S-S-груп в гомогенатах печінки, зниження кількості SH груп у печінці та крові. Спричинені парацетамолом ураження печінки у тварин виникають у разі, коли 70 % запасів відновленого глутатіону виявляються зв'язаними метаболітами парацетамолу. Застосування унітіолу забезпечує захист печінки від цього ушкодження. Це можна пояснити його властивістю вступати у взаємини з високотоксичними метаболітами парацетамолу і цим попереджувати зв'язування їх з сульфгідрильними групами білків, ферментів та глутатіону [21].

Механізм антитоксичної дії унітіолу пояснюється наявністю у його молекулі сульфгідрильних груп, які зв'язуються з тіоловими отрутами, перетворюючи їх у малотоксичні, малодисоційовані водорозчинні сполуки, які легко виводяться нирками [22]. Багаточисельними клінічними та експериментальними спостереженнями переконливо показана висока ефективність унітіолу при ряді інших патологічних станах. Це наштовхує на думку, що в основі лікувальної ефективності цього антидоту можуть бути і інші механізми фармакологічної дії. Для підтвердження цього нами досліджувалась його антигіпоксична дія. Експерименти проведені на білих мишах-самцях в умовах гострої прогресуючої гіперкапнії-гіпоксії при питомому об'ємі повітря 7 см3/г маси тіла тварини. За 30 хв до розміщення тварин у гермооб'єми їх зважували, реєстрували температуру тіла та внутрішньоочеревинно вводили унітіол (50 мг/кг). Про антигіпоксичну дію судили по тривалості часу до появи судом та летального наслідку. Отримані результати наведені у табл. 1.

Як видно з табл. 1, унітіол суттєво збільшує тривалість часу до появи судом та загибелі тварин (<0,001) в умовах гострої прогресуючої гіперкапнії-гіпоксії (на 37 % та на 33 % порівняно з контролем відповідно).

Експериментальні дані піддані кореляційно-регресивному аналізу. Нижче наведена матриця з коефіцієнтами кореляції між парами показників (табл. 2). Серед наведених пар показників тільки між двома (тривалість часу перебування у гермокамері до появи судом — тривалість життя в умовах гіпоксії) виявлена статистично вірогідна (p<0,001) високого ступеню (r=0,9990) кореляція.

Вказаний зв'язок задовільно описувався математичною моделлю — рівнянням регресії лінійного типу Y=а+bX, або Y=0,532782+1,01365Х.

З наведеного випливає практичне значення вказаної закономірності — можливість за даними тривалості часу до появи судом прогнозувати тривалість життя тварин в умовах гіперкапніі-гіпоксії, не доводячи їх до летального наслідку.

В наших експериментах було встановлено, що у всіх 10 тварин відбувається падіння температури тіла на 0,1—2,4°С. Кореляційно-регресивний аналіз цих показників виявив пряму середньої тісноти залежність тривалості життя тварин від величини падіння температури тіла після введення унітіолу (r=0,58133; p<0,1). Вказаний зв'язок описувався математичною моделлю — рівнянням регресії лінійного типу Y=а+bX, або Y=40,0159+4,78566X.

Отже, в механізмах антидотної та терапевтичної дії унітіолу відіграє певну роль його вплив на метаболічні процеси, опосередкованим свідченням чого є падіння температури тіла та антигіпоксичні ефекти. При цьому ми не виключаємо здатність сульфгідрильних груп, у свою чергу, моделювати метаболізм та процеси терморегуляції.

Лiтература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. —Харьков: Торсинг, 1997. —Т. 2. —С. 212-213.
2. Голота Л.Г. Лікувальні та антидотні властивості унітіолу // Фармацевт. ж. —1980. —№1. —С. 18-22.
3. Бравер-Чернобульская Б.С., Лакиза Т.Ю., Новикова Н.В. Лечебное действие унитиола при алкогольной интоксикации // 5-й съезд фармакологов Укр. ССР, Тез. докл. —Запорожье, 1985. —С. 22-23.
4. Тринус Ф.П., Бравер-Чернобульская Б.С., Чубенко А.В., Луйк А.И. и др. Молекулярные механизмы действия дитиолов // Вестн. АМН СССР. —1984. —№11. —С. 75-84.
5. Журавлева Л.В. Влияние эссенциале в сочетании с унитиолом на функциональное состояние печени при хроническом алкоголизме // Акт. проблемы гепатологии. —Харьков, 1989. —С. 38-41.
6. Громов Л.А., Середа П.И., Сыроватская Л.П. и др. Свободнорадикальные механизмы нарушения памяти токсичного генеза и экспериментальная терапия этого состояния // Патологич. физиол. и эксперимент. терапия. —1993. —№4. —С. 24-26.
7. Cao B., Chen Z., Chi Z. Antidotal effects of sulfhydryl compounds on acute poisoning by sodium ammonium dimethyl 2-(propano-1,3-dithiosulfato) monohydrate (SCD) nereistoxin and cartap // Zhanogyno Jaoli Xuebao. —1990. —V. 11, №2. —P. 180-184.
8. Свидерская Л.Н., Котловский Ю.В. Фармакологическая коррекция мутагенного эффекта акрилатов // Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство". —М., 1996. —С. 285.
9. Бойцова Л.В. Вплив ембіхіну та тіолових препаратів на вміст нуклеїнових кислот в органах з різною мітотичною активністю // Ліки. —1997. —№4. —С. 97-100.
10. Бойцова Л.В. Корекція вмісту відновленого глутатіону в печінці щурів тіоловими препаратами при введенні ембіхіну // Ліки. —1994. —№4. —С. 64-67.
11. Богуш Т.А., Доненко Ф.В., Сапрыкина Н.С. Влияние унитиола и тимидина на токсическое и лечебное действие адреномицина // Вопросы онкологии. —1986. —№5. —С. 58-63.
12. Доненко Ф.В. Действие унитиола на токсический эффект некоторых противоопухолевых препаратов // Вопросы онкологии. —1985. —№7. —С. 101-104.
13. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Некоторые актуальные направления поиска мембраноактивных соединений и лекарственных препаратов на их основе // Вестн. АМН СССР. —1984. —№11. —С. 89-94.
14. Бурлакова Е.Б., Иваненко Г.Ф., Конрадов А.А. и др. Исследование связи между количеством SH-групп и уровнем антиокислительной активности липидов органов у индивидуальных животных разных видов // Радиобиология. —1982. —Т. CCII, вып. 3. —С. 301-306.
15. Пат. 3111770. ФРГ. Применение димеркаптопропансульфокислоты и димеркаптоянтарной кислоты для получения фармацевтических средств / Heyl E., Parr W. —Опубл. 7.10.83 // РЖ хим 13 0 248 П (1984 г).
16. Пат. 3125290. ФРГ. (+)- и (-)-2,3-Димекаптопропан-1-сульфокислоты, способ их получения и лекарственные средства на их основе / Parr W., Heyl E.- Опубл. 25.08.83 //РЖ хим 21 0 30 П (1984).
17. Jones S.B., Tiffany L.I., Garmastani K. et al. Evalution of dithion chelation agents as potential adjuvants for anti-IL-2-reseptor lead or bismuth alpha immunotherapy // Nucl. Med. Biol. —1996. —V. 23, №2. —P. 105-113.
18. Грачев С.А., Свердлов А.Г., Никоноров Н.Г. и др. Снижение токсического действия аминотиоловых радиопротекторов и повышение эффекта химической защиты от ионизирующей радиации с помощью унитиола // Радиационная биология и радиология. —1994. —Т. 34, №3. —С. 424-429.
19. Чакчир Б.А., Грачев С.А., Кропачев Е.В. и др. Снижение токсического действия аминотиоловых радиопротекторов с помощью унитиола // Всерос.научн. конф.: Актуал. пробл. создания новых лекарств. Тез. докл. —СПб. —1996. —С. 70-71.
20. Пат 1572631 СССР / Женило В.М., Белявский А.Д., Овсянников В.Г. и др. // Изобр. 1990. —№24. —С. 41.
21. Скакун И.П., Шманько В.В. Эффективность унитиола, токоферола ацетата и селенита натрия при остром поражении печени парацетамолом // Фармакол. и токсикол. К.: Здоровье, 1985. —Вып. 20. —С. 86-92.
22. Ефимова Л.К., Бора В.М. Лекарственные отравления у детей. —К.: Здоровье. —1995. —382 с.


| Зміст |