УДК 613:632.95-035.63/.64:502

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕ МЕТАЛАКСИЛА-М В ПРОДУКТАХ ПИТАНИЯ И ОБЪЕКТАХ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

В.Г. Бардов, д.м.н., проф., С.Т. Омельчук, к.м.н., Л.К. Седокур, к.м.н.,
Л.М. Сасинович, д.м.н., С.А. Омельчук, к.м.н., Д.Б. Гиренко, А.В. Кириченко

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев

Металаксил-М — один из двух оптических изомеров металаксила и входит в его состав в количестве 50 %. Металаксил является действующим веществом (д.в.) препаратов Апрон, 35 % с.п. (смачивающийся порошок), Ридомил, 25 % с.п. и Ридомил МЦ, 73 % с.п., зарегистрированных в Украине в качестве фунгицидов широкого спектра действия.

На основе Металаксила-М фирмой «Новартис Кроп Протекшн АГ» (Швейцария) созданы высокоэффективные фунгициды Апрон ХL, 35 % т.к.с. (текучий концентрат суспензии), Максим АП035 FS, 3,5 % т.к.с. и Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п., зарегистрированные в различных странах мира. В Украине перечисленные препараты проходили государственные испытания. Апрон ХL, 35 % т.к.с. используется для предпосевной обработки семян огурцов, подсолнечника и сахарной свеклы с нормами расхода, соответственно, 2,5; 3,0 и 2,0 кг/т семян, Максим АП035 FS, 3,5 % т.к.с. — для обработки семян кукурузы с нормой расхода 1,0 кг/т. Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п. применяется для борьбы с комплексом болезней картофеля, томатов, огурцов, винограда при норме расхода 2,5 кг/га и трехкратным опрыскиванием вегетирующих растений.

Для решения вопроса о регистрации препаратов на основе Металаксила-М в Украине необходимо установить допустимую суточную дозу (ДСД) этого вещества для человека, что и явилось целью настоящей работы.

Химическое название Металаксила-М: (R)-2[2,6-диметил-фенил)-метокси-ацетил-амино]пропионовой кислоты метиловый эфир. Эмпирическая формула: C15H21NO4. Структурная формула:

Молекулярная масса — 279,3.

Технический продукт (чистота 95 %) представляет собой жидкость коричневого цвета со слабым запахом. Растворимость в воде 26 г/л, хорошо растворяется в органических растворителях. Коэффициент распределения октанол/вода — 1,71. Вещество стабильно в нейтральной и кислой среде.

Фирмой «Новартис Кроп Протекшн АГ» в полном объеме представлены результаты изучения токсикологических свойств металаксила [1]. По металаксилу-М представлены результаты изучения острой и субхронической токсичности, мутагенной и тератогенной активности. При этом специалисты фирмы считают возможным токсическое действие металаксила-М в хроническом эксперименте, канцерогенную активность и влияние на репродуктивную функцию оценивать по металаксилу, как веществу, близкому по токсическим характеристикам в остром и субхроническом эксперименте. Для выяснения правомерности этого суждения нами проведен сравнительный анализ показателей токсичности металаксила и металаксила-М (табл. 1).

Как следует из представленных данных, различий по всем изученным параметрам между металаксилом и металаксилом-М практически нет. Оба вещества по параметрам токсичности при различных путях поступления в организм относятся к III классу опасности (умеренно опасные) [2, 3], не оказывают аллергенного действия, не проявляют мутагенной и тератогенной активности. В субхроническом эксперименте оба вещества оказывают на организм животных (крыс и собак) идентичное по силе и характеру токсическое действие. Учитывая изложенное, считаем возможным использование результатов изучения общетоксического действия металаксила в хроническом (2 года) эксперименте, канцерогенной активности и влияния на репродуктивную функцию при оценке потенциальной опасности металаксила-М.

Металаксил не оказывает избирательного токсического действия на репродуктивную функцию животных. Канцерогенная активность его в опытах на мышах и крысах не установлена. По ряду показателей, характеризующих общетоксическое действие в хроническом (2 года) эксперименте, установлены NOEL металаксила для крыс на уровне 2,5 мг/кг массы тела, для мышей — 37,7 мг/кг, для собак — 8,0 мг/кг.

Исходя из минимальной NOEL, обоснована величина ДСД металаксила-М для человека — 0,03 мг/кг массы тела.

Поскольку металаксил-М малотоксичен для лабораторных животных, в том числе и при ингаляционном воздействии, и не производится в Украине, для него в качестве нормативов были обоснованы ориентировочные безвредные уровни воздействия (ОБУВ) в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе. Для этого использовали соответствующие методические указания [4-8]. Расчет проведен по ряду уравнений, учитывающих информацию о токсических и физико-химических свойствах металаксила-М.

Обоснован ОБУВ в воздухе рабочей зоны на уровне 0,5 мг/м³, в атмосферном воздухе — 0,01 мг/м³.

В основу разработки ПДК металаксила-М в воде в соответствии с методическими подходами [4, 9, 10], кроме токсикологического критерия вредности, положены результаты изучения влияния вещества на органолептические свойства воды и санитарный режим водоемов. При этом использовали показатели, входящие в систему ведущих оценочных показателей [10]. Влияние металаксила-М на органолептические свойства воды изучали в диапазоне концентраций от 0,0008 до 1,12 мг/дм³. Растворы препарата готовили на водопроводной дехлорированной воде, при этом каждая из последующих концентраций была в два раза меньше предыдущей.

Органолептические свойства воды (запах, цветность, прозрачность) исследовали бригадным методом. Интенсивность запаха воды оценивали по пятибальной шкале при температуре 20 и 60°С. Концентрация препарата, сообщающая воде запах интенсивностью в два балла при 20°С (практический порог), составляет 0,122 мг/дм³. Концентрация металаксила-М, сообщающая воде запах интенсивностью в один балл (порог восприятия), равна 0,04 мг/дм³. При этом установлена зависимость между содержанием препарата в воде и интенсивностью ее запаха. При повышении температуры воды до 60°С отмечалось незначительное снижение практического порога и порога восприятия соответственно до 0,086 и 0,027 мг/дм³. Таким образом, в качестве пороговой по влиянию на запах является концентрация 0,027—0,03 мг/дм³ (порог восприятия при 60°С). После хлорирования проб воды, что обеспечивало наличие в воде остаточного активного хлора на уровне 0,3—0,5 мг/дм³, запах усиливался только при 60°С. Большинством одораторов он характеризовался как неприятный, органический.

Выявлено, что содержание в воде металаксила-М в концентрациях от 0,0008 до 1,12 мг/дм³ не изменяет ее прозрачность и окраску, не влияет на процессы пенообразования как при 20, так и при 60°С. Концентрация 1,12 мг/дм³ является пороговой по этим показателям. Следовательно, по органолептическому признаку вредности пороговой является концентрация 0,03 мг/дм³ (запах при нагревании до 60°С).

Влияние металаксила-М на санитарный режим модельных водоемов изучали в диапазоне концентраций от 0,001 до 0,1 мг/дм³. Металаксил-М в концентрациях 0,01 и 0,1 мг/дм³ оказывал стимулирующее действие на биохимическое потребление кислорода (БПК). Пороговая концентрация препарата по влиянию на БПК составляет 0,001 мг/дм³. Металаксил-М в концентрациях 0,01 и 0,1 мг/дм³ способствовал увеличению количества микроорганизмов в воде в течение всего опыта. Пороговая концентрация по этому показателю — 0,001 мг/дм³. В испытанных концентрациях препарат не влияет на содержание в воде растворенного кислорода и не изменяет её рН. Пороговая концентрация по этим показателям 0,1 мг/дм³. В модельных водоемах, содержащих 0,01 и 0,1 мг/дм³ препарата, на 3—17 % угнетаются процессы минерализации азота аммиака, на 8—40 % увеличивается образование нитритов и на 3—30 % — нитратов. Пороговая концентрация по влиянию на показатели нитрификации — 0,001 мг/дм³.

Таким образом, пороговой по общесанитарному показателю вредности является концентрация металаксила-М в воде 0,001 мг/дм³ (лимитирующий показатель — влияние на БПК и процессы минерализации азотсодержащих веществ).

Исходя из принципов комплексного гигиенического нормирования пестицидов [4], определяли максимально недействующую концентрацию металаксила-М в воде по санитарно-токсикологическому признаку:

МНК = ДСД x A x M / 100 % x N ,

где МНК — максимально недействующая концентрация в воде, мг/дм³;
ДСД — допустимая суточная доза для человека, мг/кг;
А — доля препарата, которая может поступить в организм с водой,%;
М — масса тела человека, кг;
N — норма водопотребления в сутки, мг/дм³.

Величина МНК, рассчитанная таким образом, составляет 0,12 мг/дм³.

Сравнив лимитирующие концентрации по основным признакам вредности: органолептическому 0,03 мг/дм³, общесанитарному 0,001 мг/дм³ и санитарно-токсикологическому 0,12 мг/дм3, в качестве ПДК металаксила-М в воде определили концентрацию 0,001 мг/дм³ (лимитирующий признак вредности — общесанитарный: влияние на БПК и процессы минерализации азотсодержащих веществ).

Исследование поведения металаксила-М в почве показало, что основной путь разложения препарата — микробиологический. Процессы фотолиза и гидролиза существенного значения не имеют; t₅₀ препарата в почве — 14 дней. Препарат не мигрирует по профилю почвы. Учитывая изложенное, считаем возможным осуществлять контроль за содержанием металаксила-М в почве с использованием ориентировочно допустимой концентрации (ОДК). Обоснование ОДК проводили в соответствии с методическими рекомендациями [12] на основании наименьшей величины МДУ с использованием уравнения: ОДК = 1,15 + 0,76 lg МДУ. Получена величина 0,09 мг/кг. Однако, поскольку для металаксила, сходного по токсиколого-гигиеническим характеристикам с металаксилом-М, обоснован норматив в почве на уровне 0,05 мг/кг, в качестве ОДК для металаксила-М принята та же величина 0,05 мг/кг.

МДУ (максимально допустимые уровни) металаксила-М в семенах и масле подсолнечника, в сахарной свекле устанавливали на основании результатов изучения остаточных количеств препарата в продукции, выращенной из семян, которые обработаны препаратом Апрон XL, 35 % т.к.с. с нормой расхода 2—3 кг/т (табл.2) [13].

Из представленных в табл. 2 данных следует, что к моменту сбора урожая металаксил-М не обнаруживали ни в семенах подсолнечника, ни в полученном из них масле. Не обнаруживали препарат также в сахарной свекле к моменту ее уборки. Обращает на себя внимание, что металаксил-М не был найден в пробах, отобранных задолго до сбора урожая. Сравнительный анализ остаточных количеств металаксила-М и металаксила в аналогичных условиях обработки и отбора проб показал, что в продуктах урожая их содержание было на одном уровне. Учитывая это, а также схожесть токсиколого-гигиенических характеристик этих веществ, МДУ металаксила-М установлены на уровне таковых для металаксила — 0,05 мг/кг в сахарной свекле и 0,1 мг/кг — в семенах подсолнечника (на уровне предела определения метода). В подсолнечном масле установлен МДУ — 0,5 мг/кг (на уровне предела определения метода) [14].

При обосновании МДУ металаксила-М в кукурузе и кукурузном масле базировались на результатах определения остаточных количеств в урожае, выращенном из семян, обработанных препаратом Максим АП035 FS, 3,5 % т.к.с. с нормой расхода 1 кг/т. Образцы для исследования отобраны в тех же регионах страны, что и в предыдущих исследованиях.

Остаточные количества металаксила-М не обнаружены ни на стадии молочно-восковой спелости, ни в зерне урожая, ни в полученном из него масле. Это позволило обосновать МДУ металаксила-М на том же уровне, что и металаксила: в зерне кукурузы — «не допускается» при пределе определения метода 0,1 мг/кг, в масле — «не допускается» при пределе определения метода 0,5 мг/кг [15].

В основу разработки МДУ изучаемого вещества в огурцах, картофеле, винограде, томатах, виноградном и томатном соках положены результаты изучения динамики остаточных количеств металаксила-М в названных культурах после третьей обработки их препаратом Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п. с нормой расхода 2,5 кг/га (табл. 3, 4).

Из данных, представленных в табл. 3, следует, что уже на 14 сут и в последующие до сбора урожая сроки металаксил-М в томатах практически не обнаруживали. В свежеотжатом соке препарат также не был выявлен. Это позволило обосновать МДУ металаксила-М в томатах и томатном соке на уровне «не допускается» по фактическому содержанию препарата при пределе обнаружения метода определения 0,04 мг/кг [16]. Срок ожидания до сбора урожая 14 сут.

В пробах картофеля, отобранных на обработанных участках в тех же регионах, что и томаты, металаксил-М обнаруживали в незначительных количествах — 0,05—0,07 мг/кг. В клубнях и ботве картофеля спустя 14 дней после обработки, как и во все последующие сроки исследования до сбора урожая, металаксил-М не был обнаружен. Обоснован МДУ в картофеле — «не допускается» при пределе определения метода 0,04 мг/кг [16]. Срок ожидания 20 суток.

В огурцах, отобранных с участков, подвергшихся обработке при тех же условиях, что и картофель, уже на 10-е сут металаксил-М обнаруживали на уровне предела определения метода. Обоснован МДУ — «не допускается» по фактическому содержанию при пределе обнаружения 0,04 мг/кг [16]. Срок ожидания 10 сут.

Динамика остаточных количеств металаксила-М в винограде с участков, обработанных Ридомилом ГОЛД МЦ, 68 % с.п., отображена в табл. 4.

Из представленных данных следует, что уже на 22-е сут после последней обработки и последующие сроки исследования остаточные количества металаксила-М в винограде не обнаруживались. В соке из этого урожая винограда препарат также не был выявлен. С учетом изложенного, обоснованы МДУ металаксила-М в винограде и виноградном соке на уровне «не допускается» по фактическому содержанию при пределе обнаружения метода 0,04 мг/кг [16]. Срок ожидания 25 сут.

В табл. 5 представлены гигиенические нормативы металаксила-М в различных средах.

Следует отметить, что органолептические свойства продуктов (запах, цвет, вкус и др.), выращенных с использованием препаратов, которые содержат в качестве д.в. металаксил-М, во всех случаях исследований не были изменены.

С позиций комплексного гигиенического нормирования пестицидов [3] суточное количество вещества, которое может поступить в организм человека с продуктами питания, водой и атмосферным воздухом без вреда для здоровья, не должно превышать величину допустимой суточной дозы (ДСД). Проведенные нами расчеты с учетом величин гигиенических нормативов, среднесуточного потребления продуктов питания, воды и воздухообмена показали, что суммарное поступление в организм металаксила-М с упомянутыми средами при применении препаратов на его основе — Апрона XL, 35 % т.к.с., Максима АП035 FS, 3,5 % т.к.с. и Ридомила ГОЛД МЦ, 68 % с.п. составляет всего 16,6 % ДСД. Это позволяет заключить, что использование перечисленных препаратов в сельском хозяйстве Украины по их целевому назначению при соблюдении гигиенических нормативов и регламентов не сопровождается опасностью вредного влияния металаксила-М на население.

ЛИТЕРАТУРА
1. Досье ф. «Новартис», Швейцария.
2. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М., 1976.
3. Гігієнічна класифікація пестицидів за ступенем небезпечності. Держ-СанНПіГН, Київ, 1998.
4. Методические указания по гигиенической оценке новых пестицидов. Киев, 1988.
5. Методические указания по применению расчетного метода обоснова-ния ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны. М., 1977.
6. Методические указания по расчетному нормированию пестицидов. Киев, 1981.
7. Методические рекомендации по установлению расчетных нормативов в воде хозяйственно-питьевого назначения, воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе населенных мест. Киев, 1987.
8. Методические указания по установлению ориентировочных безопас-ных уровней воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в воздухе населенных мест. Киев, 1982.
9. Методические указания по применению расчетных и экспресс-экспериментальных методов при гигиеническом нормировании химических соединений в воде водных объектов. М., 1979.
10. Методические указания по разработке и научному обоснованию предельно допустимых концентраций вредных веществ в воде водоемов. М., 1976.
11. Красовский Т.Н., Егорова Н.А. Ведущие оценочные показатели в системе контроля качества воды. // Гигиена и санитария. —1990. N 11. —С. 27—29.
12. Временные методические указания по применению расчетного метода обоснования ориентировочно допустимых концентраций (ОДК) пестицидов в почве. М., 1981.
13. Унифицированные правила отбора проб сельскохозяйственной продукции, продуктов питания и объектов окружающей среды для определения микроколичеств пестицидов. М., 1979.
14. Методические указания по определению металаксила-М в семенах и масле подсолнечника и корнеплодах сахарной свеклы. Киев, 1998.
15. Методические указания по определению металаксила в зеленой массе, зерне кукурузы и масле. Киев, 1997.
16. Методические указания по определению Ридомила в картофеле, сахарной свекле, огурцах, томатах, луке, винограде, виноградном соке, табаке, воде, почве и биоматериале методами ГЖХ и ТСХ. М., 1989.