КАРДІОТОКСИЧНІСТЬ ДОКСОРУБІЦИНУ ТА ШЛЯХИ ЇЇ КОРЕКЦІЇ ТІОТРИАЗОЛІНОМ

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ

Кардіоміопатія — один з найменш вивчених в сучасній кардіології станів, що пов'язано з труднощами діагностики, складностями підбору адекватної терапії, відсутності однозначних критеріїв оцінки важкості перебігу хвороб [1, 2]. Вищезазначене пояснює необхідність подальшого пошуку нових ефективних шляхів корекції порушеного гомеостазу при дилятаційній кардіоміопатії (ДКМП) і удосконалення профілактики даної патології. Одним з шляхів визначення та вивчення методів профілактики і лікування функціональних і біохімічних порушень міокарду при цій патології є розробка експериментальної моделі ДКМП.

В літературі наведено декілька принципових підходів до реалізації цього завдання. Максимально наближеною до реальної ДКМП вважають вірусну модель, однак вона небезпечна в зв'язку з необхідністю працювати з патогенними для людей вірусами.

Модель антрациклінового ушкодження серця, зокрема адріаміцинова ДКМП, одна з найбільш досліджених [3]. Цю модель ми використовували в наших дослідженнях по розробці нових методів фармакотерапії ДКМП.

Одним із найбільш ефективних протипухлинних препаратів, який широко застосовують в сучасній онкогематологічній практиці для лікування гемобластозів, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних новоутворень різних локалізацій (рак щитовидної залози, сечового міхура, молочних залоз), вважають доксорубіцин (ДОХ) — антибіотик антрациклінового ряду, виділений із культури променевого гриба Streptomyces peucetius Var. Caesius.

Специфічний механізм протипухлинної дії обумовлений, в першу чергу, здатністю інгібувати топоізомеразу II і порушувати синтез нуклеїнових кислот шляхом взаємодії з молекулою ДНК, в результаті чого змінюється її молекулярна структура, процеси реплікації і транскрипції, пошкоджується проникність клітинних мембран [4].

Поряд з високою протипухлинною активністю, ДОХ притаманний ряд значних побічних ефектів та ускладнень (пригнічення гемопоезу, ушкодження травного тракту та легенів), але найбільшою небезпекою є ушкодження серця [5].

Кардіотоксична дія ДОХ є головним лімітуючим фактором проведення адекватної цитостатичної терапії і буває настільки серйозною, що вимагає припинення лікування ще до досягнення оптимального протипухлинного ефекту.

Механізм пошкодження серця антибіотиками антрациклінового ряду пов'язують з оксидантним стресом, порушенням метаболізму іонів і структури ДНК, ушкодженням мітохондрій, активацією симпато-адреналової системи, експресією кардіальних генів, апоптозом, дією цитокінів, дисфункцією саркоплазматичного ретикулума і епітелію судин; доксорубіцин може пошкоджувати мембрани клітин безпосередньо. Більшість дослідників в якості домінуючого патогенетичного механізму ушкодження серця розглядають активацію доксорубіцином перекисного окислення ліпідів. Виникаючі в серцевому м'язі дистрофічні зміни лежать в основі енергетично — динамічної недостатності серця [6].

Існує декілька способів зменшення токсичного впливу цитостатиків на міокард. Перший — застосування менш токсичних аналогів класичних цитостатиків: 4-епідоксорубіцина, митоксантрона. Другий — застосування класичних цитостатиків, інкапсульованих в ліпосомах, або в комплексі з гепарином. Третій — застосування кардіопротекторних препаратів рослинного і синтетичного походження, що мають антиоксидантні та комплексоутворюючі властивості.

Є також повідомлення про застосування серцевих глікозидів, діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину II, бета-адреноблокаторів, антагоністів кальцію і препаратів метаболічної дії — мелатоніну та ін. [7]. На сьогоднішній день єдиним клінічно апробованим кардіопротектором, що має антиоксидантні і хелатні властивості, визнаний дексразоксан (кардіоксан, зінекард) [8].

В Україні синтезований і вивчений експериментально і в умовах клініки високоефективний препарат тіотриазолін (ТТЗ).

Метою наших досліджень було вивчення кардіопротекторної активності вітчизняного препарату тіотриазоліну в умовах моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії на кролях.

Матеріали і методи дослідження

Експерименти проведені на 24 кролях породи шиншила, масою 2,6—4,5 кг, які утримувались в стандартних умовах віварію [9].

Кролів поділяли на три групи: 1 — інтактні тварини, 2 — кролі з доксорубіциновою кардіоміопатією, 3 — кролі, яким одночасно з доксорубіцином вводили тіотриазолін.

В експерименті застосовували доксорубіцин виробництва ВАТ 'Київмедпрепарат' та тіотриазолін виробництва АТ 'Галичфарм'.

Моделювання кардіоміопатії на кролях (n=7) здійснювали шляхом внутрішньовенного введення (у вушну вену) доксорубіцину в дозі 3 мг/кг маси 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Кумулятивна доза ДОХ становила 12 мг/кг маси.

Тіотриазолін вводили внутрішньом'язево одночасно з ДОХ, щоденно у дозі 125 мг/кг маси протягом 4 тижнів.

У всіх кролів проведено комплексне дослідження функціонального стану системи кровообігу з використанням методу катетеризації лівого шлуночка серця (ЛШС) для визначення максимального тиску (Р_max) та загальновідомого метода термоделюції для визначення хвилинного об'єму крові (ХОК). Ці показники, а також системний артеріальний тиск (САТ) у стегновій артерії та частоту серцевих скорочень (ЧСС) реєстрували на приладі Hewlett Packard (США).

Серцевий індекс (СІ), систолічний індекс (СиІ), загальний периферичний опір (ЗПО), робочий індекс лівого шлуночка (РІЛШ), робочий ударний індекс лівого шлуночка (РУІЛШ), дебіт серця (Д) визначали розрахунковим методом.

Результати та їх обговорення

Дослідження показали, що в умовах даної патології зміни всіх показників кардіо- і гемодинаміки носять депресивний характер. Найбільше страждає скоротлива активність міокарда, про що свідчить вірогідне падіння тиску у ЛШ на 20,5%, а також робочого індексу та робочого ударного індексу на 29% і 26,5%, відповідно (таблиця).

Менші порушення виявлені з боку центральної гемодинаміки. Так, серцевий і систолічний індекси зменшуються всього на 9,8% та 5%, відповідно. Тенденція пониження ХОК на 10,6% та ЗПО на 11,6% призводить до падіння САТ на 16,4% (р<0,005). ЧСС при цьому практично не змінюється.

Аналіз отриманих результатів показав, що при доксорубіциновій кардіоміопатії значно знижується скоротлива активність міокарду. В меншій мірі такі зміни стосуються центральної гемодинаміки.

Тіотриазолін при курсовому введенні запобігає порушенням більшості показників, які зазнали змін в умовах доксорубіцинової інтоксикації. Це стосується, в першу чергу, P_max, САТ, РІЛШ, РУІЛШ.

Фармакологічний ефект тіотриазоліну зумовлений протиішемічними, мембраностабілізуючими, антиоксидантними та імуномоделюючими властивостями. Препарат посилює компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, знижує пригнічення процесів окислення у циклі Кребса із збереженням внутрішьоклітинного фонду АТФ, активує антиоксидантну систему і гальмує процеси окислення ліпідів в ішемізованих ділянках міокарда, стабілізує і зменшує, відповідно, зони некрозу та ішемії міокарду, попереджає розвиток порушень кардіоспецифічних ізоферментів — лактатдегідрогенази і креатинфосфокінази, знижує чутливість міокарду до катехоламінів, перешкоджає прогресивному пригніченню скоротливої функції серця та розвитку порушень ритму серцевих скорочень [10].

Препарат проявляє антиангінальну дію, яка співставима з лікарськими засобами групи органічних нітратів, антагоністів кальцію, бета-адреноблокаторів, зменшуючи потребу міокарду в кисні.

Доведена доцільність включення тіотриазоліну в комплексне лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю, обумовленою артеріальною гіпертензією. Препарат збільшує скоротливу активність міокарду, покращує регіональний кровообіг на тлі зростання ефективності роботи лівого шлуночка [11].

Можливо, що механізм кардіопротекторної дії препарату пов'язаний як з антиоксидантними властивостями, так із наявністю в тіотриазоліні SH-групи. Це може відновлювати активність ферментів, окислювально-відновні процеси та енергозабезпечення міокарду.

Для підвищення ефективності дії тіотриазоліну в умовах доксорубіцинової кардіоміопатії раціональним може бути його сумісне застосування з препаратами кардіотонічного типу дії.

Література
1. Амосова Е.Н, Козак В.Е., Лазарев П.О. и др. Применение кордарона у больных дилятационной кардиомиопатией с выраженной застойной сердечной недостаточностью //Укр. кардіол. журн. —1995. —№6. —С. 15—19.
2. Галенко-Ярошевський Н.А., Чекман І.С., Горчакова Н.А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии. —М.: Медицина 2001. —240 с.
3. Капелько В.И., Попович М.И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий —Кишинев: Штиинца, 1990.
4. Johnson S.A., Richardson D.S. Anthracylines in haematology: pharmackinetics and clinical studies // Blood Rev. —1998. —V. 12. —P. 52—71.
5. Grenier J.J. Lipshultz S.E. Epidemiology of antracyckine cardiotoxicity in children and adults // Semin oncol. —1998. —V. 25. —P. 72—85.
6. Коваленко В.Н., Калинкина И.В., Ватутин Н.Т. Повреждения сердца цитостатиками. —Донецк: изд-во 'Укр НТЭК', 2002. —350 с.
7. Чекман И.С., Горчакова Н.А. Препараты метаболического действия в кардиологии // Лікув. діагност. —2003. —№4. —С. 52—56.
8. Hasinoff B.B. Chemistry of dexratoxane and analoges // Semin. Oncol. —1998. —V. 25., suppl. 10. —P. 3—9.
9. Доклинические исследования лекарственных средств (методические рекомендации). Под ред. А.В. Стефанова. —Киев, 2002. —568 с.
10. Бибик В.В., Болгов Д.М. Тіотриазолін: Фармакологія і фармакотерапія // Укр. мед. альм. —2000. —Т. 3, №4. —С. 226—229.
11. Кошля В., Дмитрієва С., Зеленська Л. та ін. Роль тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих із хронічною серцевою недостатністю, обумовленою артеріальними гіпертензіями // Ліки України. —2003. —№7—8. —С. 30—32.

| Зміст |