|
МЕХАНІЗМИ ІНТОКСИКАЦІЙ УДК 591.8+615.373:001.5 В.А. Стежка, к.м.н., Н.Н. Дмитруха, к.б.н., М.Н. Диденко, к.б.н., Т.А. Билько, Е.Г. Лампека СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ СВИНЦА И КАДМИЯ НА СЕЛЕЗЕНКУ И СПЛЕНОЦИТЫ КРЫСИнститут медицины труда АМН Украины, г. Киев В предыдущих своих работах [1—7] мы акцентировали внимание на нескольких важных аспектах токсикологии тяжелых металлов. В первую очередь, это касалось методологии проведения исследований и необходимости использования системного подхода с привлечением показателей, характеризующих функциональное состояние различных звеньев иммунной системы, кооперативно обеспечивающих физиологическое состояние иммунологической реактивности организма, оценки структурно-функционального состояния органов иммунной системы и иммунокомпетентных клеток [3, 4, 7]. Не менее важной являлась необходимость учета в этих исследованиях особенностей токсикокинетики и материальной кумуляции катионов тяжелых металлов в организме, их способности к конкурентным взаимодействиям в реализации биологического действия, антагонизму по отношению к катионам кальция, возможности и опасности трансформации органов-мишеней в критические органы [1, 4, 5]. Одним из самостоятельных подходов в данном направлении является сопоставление результатов экспериментальных исследований иммунотоксичности тяжелых металлов в зависимости от выраженности биоэкспозиции организма животных с результатами их прямых токсических эффектов на иммунокомпетентные клетки в модельных опытах in vitro. При этом важно, чтобы при моделировании процесса взаимодействия катионов тяжелых металлов с иммунокомпетентными клетками в системе in vitro также соблюдался системный и функциональный подход в методическом обеспечении исследований и были выдержаны реальные концентрационные закономерности их накопления в биосредах организма (кровь) и органах иммунной системы, установленные по результатам биомониторинга в опытах in vivo [2, 6]. Применительно к исследованию роли селезенки в реализации токсического влияния тяжелых металлов на белых крыс следует отметить, кроме ее исключительной важности в организме как одного из периферических органов иммунной системы, не менее существенную роль и в механизме их депонирования. В частности, нами было показано значительное накопление в селезенке катионов свинца и кадмия при моделировании соответствующих интоксикаций у крыс (орган-мишень) [3—5, 7]. Целью работы явилось сравнительное исследование морфофункционального состояния селезенки и функциональной активности спленоцитов в динамике моделирования изолированных свинцовой и кадмиевой интоксикаций в опытах in vivo и в смешанной культуре спленоцитов in vitro. Материалы и методы исследования Исследования проведены на белых нелинейных крысах массой 180—250 г, содержавшихся в обычных условиях вивария по 10 особей в клетке со свободным доступом к воде и пище. Животные потребляли обычную водопроводную воду, стандартный пищевой рацион, дышали городским воздухом, поступающим из приточно-вытяжной вентиляции. Виварий расположен на расстоянии 50 метров от крупной городской автомагистрали в глубине двора. В каждой опытной и контрольной группе использовано по 10—30 животных. Соответствующие интоксикации в опытах in vivo моделировали ежедневным (5 дней в неделю) внутрибрюшинным введением изотонических водных растворов ацетата свинца и сульфата кадмия в дозе 1/100 LD50 на протяжении 5 недель (25 введений). Крыс декапитировали под легким эфирным наркозом после 5, 10 и 25 введений токсикантов. Определяли относительную массу селезенки (на 100 г массы животного) и проводили ее гистологическое исследование. Для этого ткань селезенки фиксировали в 10% нейтральном формалине, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации (70°—100°), заливали в парафин и изготавливали на микротоме срезы толщиной 5—7 мкм. При обзорном микроскопическом исследовании срезы окрашивали гематоксилином и эозином, азур ІІ-эозином для дифференцирования клеточных элементов соединительной ткани. Гистологическую картину селезенки дополняли данными морфометрии — проводили подсчет лимфатических узелков и светлых центров размножения в них [8]. В краткосрочных (30 мин) модельных опытах in vitro исследовали прямое токсическое влияние указанных солей свинца и кадмия на ядросодержащие клетки селезенки, используя спленоциты, выделенные от интактных крыс. В качестве контроля использовали клетки селезенки интактных крыс, выделенные и инкубированные в аналогичных условиях с соответствующим по объему 0,9% хлоридом натрия. Ткань селезенки гомогенизировали до получения однородной клеточной суспензии. Взвесь клеток фильтровали через капроновое сито и отмывали средой 199 2—3 раза центрифугированием при 3000 мин-1. Клеточную суспензию разводили средой культивирования до концентрации 5•10-6 клеток в 1 мл. Исследование функциональной активности лимфоцитов селезенки проводили в реакции бластной трансформации (РБТЛ) с Т- и В-клеточными митогенами: фитогемагглютинином (PHA), конканавалином A (ConA), бактериальным липополисахаридом (LPS) с подсчетом процента бластообразующих клеток [9]. Выбор концентраций катионов тяжелых металлов проводили исходя из результатов биомониторинга их содержания в ткани селезенки в динамике моделирования соответствующих интоксикаций в опытах in vivo. Результаты исследований обработаны статистически с вычислением t-критерия Стьюдента. Результаты и их обсуждение Результаты биомониторинга показали, что накопление катионов свинца и кадмия в крови и тканях внутренних органов у интактных животных и в динамике воспроизведения у них свинцовой и кадмиевой интоксикации характеризуется определенными особенностями (табл. 1). У интактных (контрольных) животных в условиях естественного поступления в организм тяжелых металлов из окружающей среды (воздух, вода, пища) относительная концентрация катионов свинца в биосубстратах была выше, нежели кадмия: в крови — в 3,9—5,0 раз, в печени — в 1,6—2,3 раза, в селезенке — в 2,1 раза, в мозге — в 3,1—3,9 раза, в костной ткани — в 1,5—2,0 раза. Однако по градиенту концентраций между кровью и тканями внутренних органов (КМК) интенсивность накопления в них катионов кадмия была более высокой, чем катионов свинца. Следовательно, в этих исследованиях подтверждена ранее установленная нами более высокая способность к материальной кумуляции катионов кадмия в ткани печени, селезенки, мозга, костной ткани белых крыс, чем катионов свинца в условиях их естественного поступления в организм [5]. При воспроизведении соответствующих изолированных интоксикаций наблюдались существенные различия в интенсивности накопления катионов свинца и кадмия в отдельных биосубстратах. Так, в динамике эксперимента концентрация катионов свинца в крови увеличивалась более стремительно (6,1; 8,6; 17,5 раз) по сравнению с катионами кадмия (1,9; 2,8; 3,4 раза). Различия в концентрациях в отдельные сроки эксперимента составили 11,9—25,8 раз. Аналогичная закономерность наблюдалась и в ткани селезенки крыс: увеличение относительного содержания в ней свинца — в 6,5; 7,5; 6,4 раза, кадмия — в 1,4; 3,7; 7,0 раз. Однако концентрационные различия в интенсивности накопления катионов свинца и кадмия в селезенке в динамике эксперимента снижались от более интенсивного накопления свинца в ранние сроки (до 10 введений, 9,5; 4,3 раза) до менее значимых различий в конце эксперимента (25 введений, 1,9 раза). Это было связано с тем, что, как мы уже отмечали ранее [7], ткань селезенки достаточно быстро — уже после 10 введений ацетата свинца "заполнялась" свинцом, тогда как интенсивность накопления в ней катионов кадмия прогрессивно увеличивалась. Подтверждали это величины относительного содержания и КМК катионов данных металлов в ткани селезенки (табл. 1). Ткань печени крыс также быстро (после 10 введений) "заполнялась" свинцом — увеличение его относительной концентрации в динамике эксперимента составило 4,5; 5,7; 5,3 раза. При кадмиевой интоксикации накопление катионов кадмия в печени также прогрессивно увеличивалось — в 21,7; 37,0; 71,8 раза. Концентрационные различия между относительным содержанием катионов свинца и кадмия в ткани печени в динамике воспроизведения соответствующих интоксикаций составили от 2,1 до 8,7 раза в сторону преобладания последних. В ткани мозга крыс наблюдалось несколько более интенсивное накопление катионов свинца к концу эксперимента (1,1; 1,2; 1,5 раза) при свинцовой интоксикации, чем катионов кадмия (1,2; 1,2; 1,0 раза) при кадмиевой и сохранялось концентрационное их преобладание от 3,1 до 4,5 раза как у интактных животных, так и в динамике эксперимента. В костной ткани также, как и в ткани мозга крыс, наблюдалось более существенное накопление катионов свинца (1,5; 2,8; 4,2 раза) по сравнению с катионами кадмия (1,2; 1,4; 0,9 раза), а также концентрационное их преобладание в 1,5—7,0 раз. Следовательно, в условиях естественного поступления соединений свинца и кадмия в организм крыс наблюдались более высокие относительные концентрации катионов свинца в крови и тканях внутренних органов, что, вероятно, связано с более интенсивным загрязнением окружающей среды соединениями данного металла. Однако при этом выявлялась более высокая выраженность материальной кумуляции катионов кадмия (по КМК) в тканях внутренних органов по сравнению с катионами свинца. В условиях воспроизведения изолированных свинцовой и кадмиевой интоксикации у крыс по величинам КМК и концентрационным различиям между относительным содержанием катионов свинца и кадмия в тканях селезенки, мозга, костной ткани наблюдалось более быстрое и существенное количественное накопление катионов свинца. В то же время, в ткани печени быстрее и в больших количествах накапливались катионы кадмия. В селезенке оба катиона накапливались как в условиях естественного поступления в организм (интактные крысы), так и при моделировании соответствующих интоксикаций, на что указывали как относительные их концентрации, так и КМК. Выявлены определенные динамические различия в процессе накопления каждого из них в этом органе, которые сводились к быстрому его "заполнению" катионами свинца и более медленному накоплению катионов кадмия, а также концентрационные различия и преобладание относительного содержания в селезенке катионов свинца по сравнению с катионами кадмия при моделировании соответствующих интоксикаций. У контрольных животных ткань селезенки имела обычное строение, состояла из белой и красной пульпы. Белая пульпа была представлена лимфоидными фолликулами, в которых находились, в основном, малые лимфоциты, имеющие тимусное и костно-мозговое происхождение. Т-лимфоциты располагались в околоартериальной (в центре фолликула), а В-лимфоциты — в перифолликулярной зонах белой пульпы. Лимфоциты и плазматические клетки в селезенке находились на различных этапах развития. 20—40% лимфоцитов селезенки крыс представлены Т-клетками и 40—60% — В-клетками. Морфологически лимфоидные клетки селезенки дифференцируются на малые, средние и большие лимфоциты, лимфобласты, иммунобласты и плазмобласты [10]. После 5-кратного введения соли свинца у крыс наблюдалось уменьшение относительной массы селезенки, увеличение на 27,2% количества лимфатических узелков, а в них — светлых центров размножения (табл. 2). В более мелких узелках часто определялась только Т-зависимая зона. Центральная артерия узелка полнокровна, стенка ее утолщена. В красной пульпе селезенки синусы полнокровны, между ними в большом количестве представлены эритроциты, плазматические клетки. В этот срок опыта выявлено снижение способности лимфоцитов селезенки к спонтанному бластообразованию и угнетение их бластного ответа на митоген ФГa, который характеризует функциональное состояние субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов. В то же время, на митогены Кон a и ЛПС наблюдалось усиление образования бластов, что свидетельствовало об активации, соответственно, Т-лимфоцитов-супрессоров и В-лимфоцитов селезенки (табл. 3). После 10 введений соли свинца относительная масса селезенки и количество в ней лимфатических узелков не отличалось от контрольных величин. Т- и В-зависимые зоны белой пульпы хорошо различались. Клетки в них были представлены малыми и средними лимфоцитами. Количество узелков со светлыми центрами размножения сохранялось повышенным. Синусы красной пульпы селезенки резко полнокровны, видны множественные мелкие кровоизлияния. Встречались диффузно рассеянные мелкие лимфоциты, а также плазматические клетки. Спонтанная пролиферативная активность лимфоцитов селезенки была снижена, однако в меньшей мере, чем в предыдущий срок опыта. Сохранялась сниженная функциональная активность субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов и нормализовалась активность Т-лимфоцитов-супрессоров. Повышенная функциональная активность В-лимфоцитов угнеталась (табл. 2, 3). После 25 введений соли свинца относительная масса селезенки резко возрастала (на 85,4%), лимфатические фолликулы в белой пульпе увеличивались в размере, однако их количество не отличалось от контроля. В лимфатических фолликулах наблюдалось увеличение Т- и В-зависимых зон. Количество узелков со светлыми центрами размножения по сравнению с предыдущими сроками опыта резко уменьшалось до уровня у контрольных крыс. Наблюдалось образование островков из мелких темных лимфоцитов, рассеянных по всей массе паренхимы селезенки. Красная пульпа полнокровна. Синусы расширены, наполнены кровью, встречаются кровоизлияния. Отмечались множественные мелкие скопления плазматических клеток. Спонтанная пролиферативная способность лимфоцитов селезенки и их ответ на ФГA не отличались от контроля, тогда как бластообразование под влиянием митогенов КонA и ЛПС усиливалось (табл. 2, 3). Таким образом, в динамике моделируемой свинцовой интоксикации у крыс выявлены морфофункциональные нарушения в селезенке, которые характеризовались фазным изменением ее массы, полнокровием красной и белой пульпы, кратковременным (после 5-кратного введения ацетата свинца) увеличением количества лимфатических узелков в белой пульпе и лимфатических узелков со светлыми центрами размножения в них, выраженной плазмоклеточной реакцией красной пульпы. В своей совокупности они свидетельствовали о реализации с участием селезенки иммунного ответа организма крыс на воздействие соли свинца. Наличие развивающегося иммунного процесса в организме крыс с участием селезенки при моделировании свинцовой интоксикации подтверждено также фазными изменениями функциональной активности ее лимфоцитов в ответ на Т- и В-клеточные митогены. В ранний срок эксперимента (после 5-кратного введения ацетата свинца) наблюдалась стимуляция В-клеточного звена иммунной системы (увеличение в 4,5 раза РБТЛ на ЛПС) и связанное с этим нарастание контррегулирующей активности Т-лимфоцитов-супрессоров (увеличение в 4,3 раза РБТЛ на КонA). Последнее сопровождалось также угнетением функциональной активности Т-лимфоцитов-хелперов (снижение в 4,5 раза РБТЛ на ФГA) и снижением способности популяции лимфоцитов селезенки к спонтанному бластообразованию. Регулирующее влияние Т-лимфоцитов-супрессоров в селезенке сохранялось и после 10-кратного введения крысам ацетата свинца, о чем свидетельствовало угнетение функциональной активности В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов-хелперов, а также снижение способности лимфоцитов к спонтанному бластообразованию. К концу эксперимента, по всей видимости, происходило истощение контррегулирующих супрессорных влияний в иммунной системе крыс, поскольку повторно наблюдалось усиление функциональной активности В-лимфоцитов, нивелировалось угнетение Т-лимфоцитов-хелперов и снижение способности лимфоцитов к спонтанному бластообразованию. Если принять во внимание наличие плазмоклеточной очаговой инфильтрации красной пульпы селезенки в этот срок опыта, то не исключено, что имеет место начальная фаза формирования аутоиммунного процесса в организме крыс вследствие воздействия ацетата свинца. При кадмиевой интоксикации только после 10-кратного введения крысам сернокислого кадмия наблюдалось достоверное увеличение массы селезенки. Во все сроки эксперимента не отмечалось достоверных различий в количестве лимфатических узелков в белой пульпе и узелков со светлыми центрами размножения (табл. 2). Лимфатические узелки были представлены разными размерами с хорошо различимыми Т- и В-зависимыми зонами. Клетки в них представлены лимфоцитами различной величины. Центральная артерия узелков полнокровна, ее стенка утолщена. В красной пульпе отмечалось резко выраженное полнокровие синусов, между ними в большом количестве определись плазматические клетки, тканевые базофилы, лейкоциты. После 5-кратного введения соли кадмия обнаружено снижение спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов и функциональной активности Т-лимфоцитов-супрессоров (ответ на митоген КонA), тогда как функциональная активность Т-лимфоцитов-супрессоров и В-лимфоцитов селезенки не изменялась (табл. 3). После 10 введений крысам соли кадмия функциональная активность спленоцитов фактически не отличалась от контрольных значений, за исключением незначительного повышения их пролиферации в ответ на ФГA (на 23,5%, P<0,1) и снижения на ЛПС (на 8,2%, P<0,2). В конце эксперимента, после 25-кратного введения крысам соли кадмия спонтанная пролиферация лимфоцитов селезенки достоверно повышалась, тогда как ответная реакция на дополнительные митогенные стимулы ФГA и ЛПС угнеталась. Эффект сернокислого кадмия на лимфоциты селезенки в конце эксперимента соответствовал таковому, установленному нами в ранее проведенных исследованиях на лимфоцитах периферической крови крыс [6], и обусловлен он прямым токсическим влиянием катионов кадмия на лимфоциты, нарушением специализированной функции (ответ на митогенный стимул) их цитоплазматической мембраны. Таким образом, в динамике моделируемой кадмиевой интоксикации у крыс не выявлены существенные морфофункциональные нарушения в селезенке, которые характеризовали бы развитие иммунного ответа организма на сернокислый кадмий. Полнокровие красной и белой пульпы в большей мере свидетельствует о токсическом действии соли кадмия. Это подтверждалось и результатами исследования функциональной активности лимфоцитов селезенки, которые указывали на наличие прямого токсического влияния на них катионов кадмия. Для выявления особенностей реализации прямого токсического действия катионов свинца и кадмия на лимфоциты селезенки параллельно с экспериментом in vivo проведены исследования in vitro на спленоцитах контрольных белых крыс. Соответствующие концентрации ацетата свинца и сернокислого кадмия, используемые в опытах in vitro, добавлялись в смешанную культуру лимфоцитов, выделенных из селезенки, которая содержала фоновые количества катионов данных металлов. Поэтому изучение эффектов применяемых концентраций солей свинца и кадмия на спленоциты в краткосрочных опытах in vitro проводилось на фоне уже предшествующей естественной их экспозиции данными металлами в организме крыс в условиях вивария. Использовались концентрации (по катиону) солей свинца и кадмия, которые были на уровне фоновых (для свинца — 0,63•10-7 М; для кадмия — 0,9•10-7 М) в селезенке контрольных животных (1•10-7 М), превышали их Инкубация лимфоцитов селезенки крыс с уксуснокислым свинцом в концентрации, превышающей фоновую в данном органе у контрольных крыс почти в 100 раз (1•10-5 М), приводила к увеличению их пролиферативной активности в ответ на митоген LPS, что свидетельствовало о повышении функциональной активности В-лимфоцитов (табл. 4). При воздействии на лимфоциты селезенки близкой к фоновой концентрации катионов свинца (1•10-7 М) выявлено снижение спонтанной пролиферативной cпособности спленоцитов и угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов-хелперов и В-лимфоцитов. Концентрация 1•10-9 М ацетата свинца, которая была меньше фоновой в 100 раз, не оказывала влияния на способность лимфоцитов к спонтанной пролиферации и не изменяла их бластный ответ на применяемые митогены, тогда как инкубация с ацетатом свинца в концентрации меньше фоновой в 10000 раз (1•10-11 М) угнетала функциональную активность Т-лимфоцитов-супрессоров. Следовательно, в исследованиях in vitro выявлены аналогичные таковым в опытах in vivo эффекты ацетата свинца на лимфоциты селезенки крыс. В первую очередь это касается пула В-лимфоцитов, функциональная активность которых нарастала в обоих вариантах моделирования интоксикации (in vivo и in vitro) при высоком относительном содержании катионов свинца в ткани селезенки (5 и 25 введений ацетата свинца животным, в 6,4—6,5 раз выше фонового) или концентрации в среде инкубации (в 100 раз выше фоновой). Угнетение функциональной активности В-лимфоцитов в опытах in vitro наблюдалось при двукратном увеличении концентрации катионов свинца в среде инкубации, тогда как в опытах in vivo при увеличении их относительного содержания в ткани селезенки в 7,5 раза по сравнению с фоновым. Существенные концентрационные различия в проявлении одного и того же биологического эффекта катионов свинца на В-лимфоциты селезенки крыс объясняются, вероятно, их более высокой чувствительностью к токсическому воздействию в условиях in vitro в связи с отсутствием гуморальных регулирующих влияний. Снижение спонтанной пролиферации лимфоцитов селезенки и функциональной активности Т-лимфоцитов-хелперов наблюдалось в одни и те же сроки эксперимента на крысах (после 5- и 10-кратного введения ацетата свинца) и при одинаковой концентрации катионов свинца в среде инкубации (вдвое превышающей фоновую). Концентрационные различия в проявлении этого эффекта в опытах in vivo и in vitro также, вероятно, свидетельствуют о большей чувствительности лимфоцитов селезенки к токсическому воздействию катионов свинца в условия их изоляции из организма крыс. Установленное в опытах in vitro угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов-супрессоров селезенки крыс при инкубации с очень низкой концентрацией катионов свинца против фоновой (ниже в 10000 раз), которого не наблюдалось в опытах in vivo, также может свидетельствовать об их более высокой чувствительности к данному воздействию вне организма. Инкубация лимфоцитов селезенки с катионами кадмия в концентрации, близкой к фоновому значению в ее ткани у контрольных крыс (1•10-7 М), а также в концентрациях 1•10-9 М и 1•10-11 М, которые были ниже фоновой, соответственно, в 100 и 10000 раз, не оказала влияния на их способность к спонтанному бластообразованию и ответу на специфические митогенные стимулы (табл. 4). Увеличение концентрации катионов кадмия в среде инкубации в 10 и 100 раз выше фоновой вызывало угнетение спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов селезенки и бластного ответа на митогенный стимул популяции Т-лимфоцитов, включая субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов и супрессоров. В то же время, применяемая вариация концентрации катионов кадмия в среде инкубации не оказывала влияния на функциональное состояние В-лимфоцитов селезенки. Следовательно, в опытах in vitro в большей части нашли свое подтверждение результаты исследований влияния катионов кадмия на функциональное состояние лимфоцитов селезенки, которые были получены в экспериментах in vivo. Направленность изменения их функциональной активности однозначно свидетельствовало о токсическом влиянии катионов кадмия на спленоциты. Угнетение способности лимфоцитов селезенки к спонтанному бластообразованию, функциональной активности Т-лимфоцитов-хелперов и супрессоров в опытах in vitro регистрировалось при фактически тех же концентрациях катионов кадмия в инкубационной среде, которые были зарегистрированы в ткани селезенки в опытах in vivo. Единственным существенным различием в этих экспериментах явилось отсутствие ответной реакции В-лимфоцитов селезенки на катионы кадмия в опытах in vitro в большом диапазоне концентраций, которые использовались. По всей вероятности, В-лимфоциты селезенки опосредованно, через гуморально-клеточные влияния, функционально более чувствительны к действию катионов кадмия в экспериментах in vivo, чем в опытах in vitro. На основании наших исследований можно заключить, что особенности накопления катионов свинца и кадмия в селезенке крыс в динамике моделирования свинцовой и кадмиевой интоксикации приводят к качественно различным нарушениям морфофункциональной структуры данного органа и функциональной активности спленоцитов. Катионы свинца, быстро накапливаясь в селезенке в больших относительных количествах при воспроизведении свинцовой интоксикации, вызывают формирование иммунного ответа организма на данное воздействие, который проявляется характерными морфофункциональными сдвигами в органе и изменениями функциональной активности лимфоцитов. Катионы кадмия медленнее и в меньших относительных количествах накапливаются в ткани селезенки (по сравнению с катионами свинца), особенно на начальных стадиях воспроизведения кадмиевой интоксикации, оказывают прямое токсическое влияние на ткань данного органа, что подтверждалось исследованием его морфологической структуры и функционального состояния лимфоцитов. Наличие аналогичных качественных различий в особенностях действия катионов свинца и кадмия на лимфоциты селезенки подтверждено при моделировании соответствующих интоксикаций в опытах in vitro на смешанной культуре спленоцитов. Следует подчеркнуть, что, невзирая на выявленные качественные различия в механизме действия катионов свинца и кадмия на ткань селезенки, оно, согласно данным литературы [11, 12] и ранее проведенным нами исследованиям [1—7], классифицируется как проявление иммунотоксического влияния тяжелых металлов. Последнее позволяет отнести селезенку не только к органам-мишеням, но и к критическим органам по развитию иммунотоксического действия катионов свинца и кадмия. Литература |