|
ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ УДК 615.9:612.014.46 М.А. Мохорт, д.м.н., О.Є. Левченко, Н.М. Серединська, к.м.н., Л.М. Киричок, к.м.н. ТОКСИКОДИНАМІКА ПОДРАЗНЮЮЧИХ РЕЧОВИНІнститут фармакології і токсикології АМН України, м. Київ, До подразнюючих речовин (ПР) відносяться сполуки, котрі в мінімальних концентраціях швидко викликають короткочасну та зворотну втрату дієздатності за рахунок специфічного подразнююче-больового впливу на очі, верхні дихальні шляхи та шкіру [6, 22, 58, 59]. Відомі такі назви зазначених речовин: іританти, виснажуючі агенти, поліцейські гази, агенти контролю правопорядку, сльозоточиві гази. Широке застосування ПР у якості бойових почалось з 1914 р. під час Першої світової війни, коли без особливого успіху було випробувано близько 30 іритантів [26, 50]. З тих пір ПР неодноразово використовувались як під час ведення бойових дій, так і для припинення масових цивільних безладь [26, 46, 50, 59]. Розроблені різноманітні способи та засоби застосування ПР для аерозольного розпилення чистого продукту чи розчину, генерації спрямованого струменя з використанням ручних розпилювачів, а також у вигляді диму при термічній сублімації [3, 11, 25]. Раціональний вибір ПР з метою регламентації оптимального застосування обумовлює необхідність грунтовного знання їх механізмів дії. Відповідно до визначень Конвенції про заборону створення, виробництва, зберігання та використання хімічної зброї, ПР, за рахунок своїх властивостей тимчасово порушувати дієздатність, відносять до токсичних речовин, котрі можуть бути використані у якості хімічної зброї. Визначення ж їх як бойових отруйних речовин залежить від мети, з якою вони застосовуються. Конвенцією не заборонено застосування ПР у якості агентів контролю правопорядку, а також з військовою метою, але не як спосіб ведення бойових дій, наприклад, для тренувань військовослужбовців, для захисту транспортних колон, об'єктів тилу від терористичних, диверсійних груп та інш. [21, 51]. За класифікацією токсичних хімікатів згідно Конвенції ПР відносять до групи "виснажуючих агентів", тобто таких, котрі мають низьку летальну токсичність і в дозах, що використовуються, не спричиняють загибелі, швидко (через секунди або декілька хвилин) викликають триваючі небагато довше періоду впливу (15—30 хвилин) й оборотні втрати дієздатності, як правило, без надання медичної допомоги [26, 51]. Серед великої кількості природних і синтетичних ПР в останні роки активно вивчаються найбільш сильнодіючі з них: ортохлорбензиліден малонодинітрил (CS), дибенз(b,f)-1,4оксазепин (СR), хлорацетофенон (CN), олеорезин капсикум (OC) — екстракт перцю та його синтетичний аналог — морфолід пеларгонової кислоти. Ці речовини включено до переліку токсичних агентів, котрі зберігаються в різних країнах і призначені для використання підрозділами силових відомств [1, 51]. Показником сили дії ПР є швидкість виникнення (латентний період), виразність симптомів подразнення очей і носоглотки та тривалість цих симптомів. Патологічні прояви зростають зі збільшенням концентрації і тривалості дії ПР, а латентний період зменшується із зростанням концентрації отрут. При цьому час, протягом якого людина здатна залишатися в атмосфері іритантів, скорочується. Встановлена також залежність від концентрації морфологічних ознак дії ПР на тканини [22, 26]. Поріг подразнюючої дії ПР надзвичайно низький. Особливо чутливою до їх впливу є людина: так, око людини в 40 разів більш чутливе, ніж око морських свинок і в 90 разів — ніж око кролика, особливо до CR [12]. Встановлена залежність подразнюючої дії іритантів від їх агрегатного стану. Так, ураження при використанні CS у виді порошку було більш важким, ніж від диму, генерованого піротехнічним способом. Найбільш сильну дію CS спричиняв у розчині. Очі людини більш чутливі до CS і CR, застосованих у вигляді аерозолю [12]. Ефективність дії ПР на очі і дихальний тракт залежить від розміру аерозольних часток. В атмосфері, насиченій частками дрібних розмірів (0,4 мкм), респіраторні ефекти у людей є більш вираженими, а час знаходження волонтерів в такій хмарі набагато менший, ніж при дії великих часток (4,2 мкм), що зв'язано зі здатністю дрібних часток проникати в нижні відділи дихального тракту [13]. Характер дії ПР на живий організм залежить від шляху їх надходження. При осіданні на поверхні слизових оболонок частки аерозолів ПР створюють множинні осередки з високою концентрацією отрути, що перевищує їх граничну. Загальним для ПР є те, що в результаті безпосереднього вибіркового збудження ноцицепторів шкіри і слизових оболонок очей, верхніх дихальних шляхів і при виникненні запальної реакції у тканинах формується аферентна імпульсація. Проходячи по чуттєвим нервовим волокнам, вона активує системи спинного і головного мозку, викликаючи ряд місцевих явищ (болючі відчуття на місці аплікації) і рефлекторні (моторні і секреторні) реакції у віддалених системах організму (рефлекси з боку органів дихання і кровообігу) [8]. При вивченні механізмів дії подразнюючих речовин велика увага приділяється їх алгогенним якостям. Диференціація специфічного больового подразнення здійснюється за участю больового аналізатора, сприймаючим апаратом якого є больові рецептори, котрі при перевищенні інтенсивності впливу алгогену певного порогу реагують на хімічні і термічні подразнення [4]. Вважали, що нервові закінчення у рогівці і кон'юнктиві ока є особливо чутливими до лакриматорів, а слизові оболонки верхніх дихальних шляхів — до стернитів [26]. У ПР виявлена висока специфічність до больових рецепторів. Ноцицептивні аференти були виявлені серед тонких мієлінізованих А-дельта волокон (швидкість проведення нервового імпульсу — близько 15 м/с) і серед немієлінізованих С-волокон (1 м/с). Вони асоціюються з різними уявленнями про біль: за гострий, колючий, чітко локалізований біль відповідальні А-дельта волокна, а за тупий, пекучий, дифузний — С-волокна. Саме пекучий біль характерний при впливі ПР. Це погоджується з даними про селективний вплив ПР на помірно високопорогові С-механорецепторні нейрони. На подібні мішені і способи дії ПР вказує перехресне зниження чутливості в дослідах [13, 27, 29]. У той же час, відповідна реакція на дію ПР, що виникає в низькопорогових механорецепторах, пов'язаних з А-дельта волокнами, та в теплових терморецепторах викликається побічно у випадку місцевого набряку у тканинах й еритеми. Не активуються холодові терморецептори, а також механорецептори з помірно високим порогом збудливості, зв'язані з А-дельта волокнами [27]. Найбільша виразність больового ефекту при впливі на очі, верхні дихальні шляхи і безволосі ділянки шкіри обличчя, шиї пояснюється тим, що вони рясно насичені тонкими, немієлінізованими, повільно провідними нервовими закінченнями, що мають больову і тактильну чутливість [4, 8]. ПР добре фіксуються вологим, слабкозахищеним епітелієм кон'юнктиви, рогівки, слизової оболонки дихальних шляхів, дифундують шляхом простої дифузії в клітинні елементи, легко проникають у багаті ліпоїдами чутливі нервові закінчення і концентруються там. Ліпоїдофільністю всіх цих речовин частково пояснюється, на думку деяких авторів [44], селективність дії ПР на рецептори. Цікаві відомості про вплив ліпофільності ПР різної будови на ступінь їхнього зв'язування з білками: встановлено, зокрема, що ступінь зв'язування з білками, наприклад бензодіазепинів, збільшується зі зростанням ліпофільності і, крім того, імовірно, обумовлена орієнтацією молекули до центрів зв'язування альбумінів [38, 44]. У деяких роботах показана залежність швидкості появи подразнюючої дії від хімічної структури ПР. Підтверджується припущення про те, що специфічна дія ПР базується на їх здатності зв'язуватися з ділянками епітеліальних клітинних мембран, причому конкурувати за ці ділянки можуть різні речовини. Визначення залежності між хімічною структурою іритантів і їх здатністю викликати больову реакцію дало можливість змоделювати рецептор больових відчуттів [56], який повинен включати наступні ділянки зв'язування ПР: водень гідроксильної групи, водень аміногрупи, кисень карбонільної групи і дві неполярних ділянки, до котрих молекула речовини приєднується зв'язками Ван-дер-Ваальса. Відомо, що деякі ПР (CN, CS і CR) відносяться до алкілуючих агентів, які легко взаємодіють з нуклеофільними, наприклад SН-групами тканинних білків, зокрема білків епітелію рогівки і дихальних шляхів [38, 44]. Вважається, що дія CS, очевидно, обумовлена цілою молекулою. Тіолові з'єднання беруть участь у різноманітних біохімічних і фізіологічних процесах. Зокрема, визначена їхня участь в ультраструктурній організації клітин, механізмах проникності і специфічної функції клітинних мембран. У зв'язку з цим висунуте припущення, що ПР типу CS і CR, зв'язуючись із сульфгідрильними групами ферментів мембран нервових закінчень, збільшують надходження іонів Na+ і Са2+ усередину клітини. При вивченні механізму сенсорного впливу речовин CS і CR на моделі мембрани Chaos Carolinense спостерігалося зменшення її вхідного опору, що пояснюється відкриттям калієвих каналів [30]. Це дало можливість припустити, що порушення сенсорних елементів у ссавців може відбуватися з включенням яких-небудь прямих способів дії даних іритантів, що впливають безпосередньо на підвищення проникності клітинної мембрани для іонів K+[31]. Це припущення частково підтверджується тим фактом, що CS і CR, впливаючи на сірковмісні ферменти білкових компонентів тканин, не викликають в них грубих патоморфологічних змін та деструкції клітин [27]. У той же час відомо, що CN шляхом реакцій із сірковмісними ферментами порушує метаболічні процеси і приводить до ушкодження клітинних структур, чим пояснюються органічні ушкодження рогівки, епітеліального покриву слизових оболонок, провокує невротоксичні зміни в нервах, дисфункцію в нервових закінченнях, які контактували з частинками іританту, і викликає запалення прилеглих м'яких тканин [48]. Вважається малоймовірним безпосередня дія ПР на нейрональну мембрану ссавців без включення додаткових механізмів дії [31]. Серед факторів, що викликають біль, особливе місце займають хімічні агенти, які виділяються під впливом іритантів. Наприклад, вважалося, що хімічні опіки слизових оболонок та шкіри речовиною CN викликаються утворенням хлористої кислоти [25]. В даний час встановлено, що крім безпосередньої взаємодії з мембранами сенсорних рецепторів (прямий вплив), ПР реалізують свою специфічну дію на периферичні нервові структури за допомогою вивільнення при ушкодженні клітин ендогенних алгогенних субстанцій (непрямий вплив) [5]. Виділяють три класи алгогенних агентів [32], які безпосередньо збуджують ноцицептори (гістамін, серотонін, брадикінін, ацетилхолін і ін.), полегшують збудження ноцицепторів (простагландини); спричиняють екстравазацію (субстанція Р). Наприклад, явища слідової активності в нейронах задніх рогів спинного мозку після припинення стимуляції периферичних ноцицепторів дало можливість припустити, що вони вивільняють збудливий трансміттер. Допускають, що таким може бути нейропептид — субстанція Р. При ноцицептивних порушеннях виявлено роль субстанції Р як нейротрансміттера в безмієлінових аферентних волокнах типу С і, можливо, мієлінізованих (типу А-дельта). Визначено кореляцію між концентрацією діючого іританту, його больовим ефектом і вивільненням субстанції Р [16]. Тонкі імуногістохімічні дослідження дозволили знайти присутність цього пептиду в первинних сенсорних нейронах як у центральних, так і в дистальних відділах вільних нервових закінчень шкіри. Порушення чуттєвих аферентних волокон викликає вивільнення субстанції Р із пресинаптичних закінчень у спинному мозку, що веде до активації спинальних нейронів. У свою чергу, нашкірна аплікація субстанції Р провокує порушення цілісності нейронів задніх рогів спинного мозку, як це відбувається при больовій стимуляції шкіри. Показано, що субстанція Р є передавачем болю і виділяється з первинних аферентних терминалей у відповідь на дію хімічних речовин. Однак первинна подразнююча дія змінюється другою, більш тривалою фазою — локальною десенситизацією до повторного больового хімічного подразнення, що визначається виснаженням запасів субстанції Р в дорсальних відділах спинного мозку, у дорсальних корінцях, у блукаючому нерві, гангліях, ядрах трійчастого нерву, рогівці, слизових оболонках, шкірі й ін. [39]. Показано, що ПР здатні генерувати брадикінінову активність. Отримані дані свідчать, що брадикінін є найбільш специфічним ендогенним з'єднанням, яке проводить біль [44, 47]. Відомо, що при больовій стимуляції підсилюється активність нейронів медіального таламуса. Ці ж нейрони активуються брадикініном. На цій підставі вважають, що нервові волокна, які проводять біль, вибірково активуються вищевказаними з'єднаннями. Показано, що речовина CS стимулює вивільнення брадикініна з брадикінінгогена й активує його. Цим можуть пояснюватись деякі місцеві і резорбтивні ефекти іритантів, зокрема, алгогенна дія, кардіопульмональні порушення (тахікардія, зміни артеріального тиску, дихання) [25]. Підтвердженням сказаного є те, що людська плазма при інкубації з CS генерує брадикініноподібну активність, а вплив CS і CN на тварин, у яких був попередньо елімінований брадикініноген (внутрішньовенним введенням розчиненого агару) не приводив до появи вищевказаних ефектів [25]. Активація кінінової системи, тобто вивільнення ендогенних стимуляторів периферичних ноцицепторів, відбувається при деструкції клітин. При цьому індукція утворення і секреція ендогенних медіаторів болю відбувається не тільки при ушкодженні клітинних структур, що є не характерним, наприклад, для CR, але і при блокаді сульфгідрильних груп мембран [4]. Відомо, що дія багатьох іритантів супроводжується ознаками запальної реакції на місці їхньої аплікації [26]. До виникнення болю запального характеру причетні вазоактивні аміни (серотонін, гістамін), простагландини і згаданий вище брадикінін. Деякими дослідниками показано, що всі С-волокна, які активує CR, відповідали і на введення в шкіру серотоніну і брадикініну, і тільки окремі А-волокна зв'язані, очевидно, з повільно адаптуючими рецепторами, активізувалися зазначеними з'єднаннями. Так, гістамін при внутрішньоартеріальному введенні тваринам в дозі 30—100 мкг вибірково підсилює активність больових нейронів задніх рогів спинного мозку й інших видів нейронів. Так само діяв і брадикінін у дозах 30—70 мкг, а серотонін (30—100 мкг) головним чином підсилював розряди больових нейронів [28]. ПР здатні стимулювати біосинтез простагландинів серії Е, що може викликати такі побічні ефекти, як головний біль, порушення з боку шлунково-кишкового тракту та ін. Простагландини серії Е збільшують вплив гістаміну і брадикініну на больові нейрони задніх рогів спинного мозку [20]. Встановлено, що в прояві специфічної дії CR значна роль належить його здатності підвищувати функціональну активність a-адренорецепторів, гістаміно- і серотонінорецепторів аферентних закінчень. Блокада зазначених рецепторів приводить до зниження подразнюючої дії CR. При цьому функціональний стан М-холінорецепторів і b-адренорецепторів істотного значення не мають. У механізмі дії велике значення приділяється рефлекторним реакціям, опосередкованим впливом ПР, що виявляються як на місці аплікації іритантів, так і у віддалених ефекторних системах організму. Вплив іритантів на рогівку, поряд із сильним больовим відчуттям, протягом деякого часу викликає захисні рефлекси — м'язову реакцію блефароспазму і реакцію з боку залоз — сльозотеча, що, будучи своєрідним подовженням і посиленням нормальних фізіологічних рефлексів миготіння і сльозотечі, перешкоджають глибокому пошкодженню очей [23, 25, 37, 60]. Чутливі рефлекси миготіння і сльозотечі поширюються по наступним шляхам: із закінчень чутливих нервових волокон кон'юнктиви і рогівки, шкіри обличчя нервовий імпульс передається по трійчастому нерву через гасерів вузол до центру лицьового нерва, а від останнього по його рухових волокнах — до м'язів мімічних і повік. У рефлекторних процесах беруть участь вищі вегетативні центри, ретикулярна формація, гіпоталамус, таламус і явища так званого аферентного синтезу в корі головного мозку. Поширюючись по парасимпатичним і симпатичним волокнам, нервові імпульси викликають секреторні, судинні й інші реакції. Зазначені симптоми, у залежності від типу та концентрації ПР, зникають через 5—10 хв, однак протягом 1—6 год зберігається гіперемія, ін'єкціювання судин кон'юнктиви, набряк повік, а високі концентрації CS і CR викликають у людей тимчасове зниження гостроти зору, незначне підвищення внутрішньоочного тиску [26]. У дослідах на тваринах показано повну відсутність гістологічних змін рогівки очей навіть при тривалій інстиляції CR [12]. CN постійно викликає залежні від концентрації структурні зміни рогівки: від помутніння до виразок, які розвиваються через кілька годин і навіть діб. Відзначається розвиток у експериментальних тварин іритів, кератитів при тривалій дії великими частками CS [53]. При ураженні іритантами виникають ринорея, салівація, чхання, кашель, апное [25, 37, 44]. Дуже інтенсивні відчуття болю в дихальному тракті і за грудиною, як вважають, пов'язані з подразненням еферентних нервів [9]. Моторні, секреторні, а також кардіоциркуляторні і респіраторні ефекти ПР пояснюються стимулюванням больових чутливих закінчень трійчастого, блукаючого, верхнього гортанного, нюхового й інших нервів порожнини носа, глотки, дихальних шляхів, легень [8, 33]. Секреторні симптоми обумовлені також прямою дією ПР на залозисті структури. Суттєве місце при отруєнні іритантами відводиться ураженням легень. Аференти іритантних рецепторів легень розташовуються переважно в епітелії і субепітеліальному шарі повітроносних шляхів. Особливо їх багато в області коренів легень. Пороги порушення іритантних рецепторів вищі, вони мають властивості хемо- і механорецепторів. Активації іритантних рецепторів сприяє зниження розтяжності легеневої тканини, а також дія деяких біологічно активних речовин, що утворюються в стінках повітроносних шляхів, особливо гістаміну. Відомо, що гістамін і серотонін стимулюють активність хеморецепторів легень, що проявляється збільшенням загального легеневого опору і зниженням динамічної розтяжності легень. Дані ефекти є рефлекторними й усуваються охолодженням блукаючого нерва. Описується прямий зв'язок між порушенням активності рецепторів легень і бронхоспазмом [2, 24]. Подразнення слизової оболонки носу також викликає аферентну імпульсацію трійчастого нерва. Схематично цей рефлекторний процес відбувається таким чином: речовина —> рецептор (аферентні закінчення трійчастого нерва) —> аферентний нерв-процесор (ядро трійчастого нерва, бульбарні центри — дихальний, судиноруховий) —> ефекторний нерв (блукаючий, діафрагмальний, черевний, дихальні нерви, що керують експіраторною і інспіраторною мускулатурою) —> ефекторна система, яка іннервується зазначеними нервами (зменшення частоти дихання, серцевих скорочень, звуження судин) і т.п. [8]. Чутливі шляхи трійчастого нерва вступають, з одного боку, у тісний взаємозв'язок з руховими шляхами блукаючого нерва, з іншого боку, зв'язані з краніальними, бульбарними і шийними відділами симпатичної нервової системи. Поблизу капілярів малого кола кровообігу в інтерстиціальній тканині альвеол знаходяться J-рецептори, які реагують на біологічно активні речовини та хімічні речовини, що надходять із повітрям. Сигнали від J-рецепторів проводяться тонкими аферентними переважно групи С-волокнами блукаючого нерва. Вважають, що вони викликають постійне спонтанне збудження дихального центру. Подразнення глибоких відділів дихальних шляхів призводить до порушень блукаючого нерва, викликаючи рефлекси, протилежні тим, котрі виникають при подразненні закінчень трійчастого нерва та, таким чином, пригніченню дихання. Активація цих рецепторів приводить до виникнення частого і поверхневого дихання, а також до рефлекторної бронхоконстрикції. Під впливом антагоністичних рефлексів дихання стає дезорганізованим, нагадує ядуху, можливі його зупинки, спазм голосової щілини. Респіраторна реакція пояснюється також пригніченням бульбарного дихального центра, котрий під впливом периферичного подразнення втрачає свою збудливість у відношенні до вуглекислоти, що накопичується [2, 10]. Отримані дані свідчать, що гостра дія аерозолів ПР приводить до стимулювання легеневих рецепторів, викликаючи звуження бронхів, неприємні болючі відчуття при диханні, підвищення секреції й зниження обсягу легеневої вентиляції [8, 22]. При інгаляційній затравці з використанням піротехнічної генерації CS первинна реакція тварин (кішок) полягає в апное і зниженні частоти дихання. Відновлення вихідної частоти дихання мало місце через 30 хв після припинення дії іританту [15]. При внутрішньовенному введенні розчину CS кішкам фіксувався короткочасний період гіпопное, а після ваготомії респіраторний ефект зменшувався [14]. Показано здібність CS, ОС знижувати хвилинний об'єм дихання, що при менших концентраціях було пов'язано з уповільненням дихання, а при великих — зростанням частоти дихання при зменшенні дихального об'єму. Ці ефекти трактуються як рефлекси з рецепторів гортані і великих бронхів. Приведено докази прямого стимулювання легеневих рецепторів при надходженні CS у систему кровообігу. Зниження при цьому загального опору легень обумовлено підвищеною активністю симпатичної системи і виділенням адреналіну, однак центральної дії у CS не виявлено [14, 22]. Вплив великих доз аерозолів CR на щурів не викликало макроскопічних змін у легенях. Електронні мікрофотографії дозволили знайти лише незначні ушкодження. У тварин, що загинули від впливу CR, також морфологічно не виявлено специфічних уражень яких-небудь органів, за винятком ушкодження судинної стінки легень із крововиливами, а причиною загибелі вважали токсичну дію на нервову систему [13]. Інгаляція CR не викликала функціональних і морфологічних змін легеневого сурфактанту, на відміну від CN [37]. CS, у порівнянні з CN, має великий запас міцності та у концентраціях, нижче смертельних, не викликає помітних ушкоджень легень. Вивчення ультраструктури легень після впливу великих доз CS на лабораторних тварин показало ознаки гострого альвеоліту, набряку, геморагій, що стало причиною загибелі тварин в експерименті [43]. Відзначено переповнення легеневих судин і ушкодження пневмоцитів. На відміну від CR, інгаляційна затравка тварин CS у великих концентраціях приводила до виникнення істотних патологічних змін. Так, у загиблих тварин при патоморфологічних дослідженнях спостерігали залежні від дози легеневі зміни, починаючи від збільшення їх ваги, крововиливів, бронхореї, ателектазів, емфіземи, гіперемії тканини до гіперплазії трахеобронхіального дерева, гнійних бронхітів, бронхіолітів, пневмоній і набряку легень. До числа ранніх змін при інгаляції ПР, на думку деяких авторів [22, 53], варто віднести зниження активності і частоти мерехтіння війчастого епітелію. Заслуговують на увагу дані про те, що великі дози ПР при тривалому впливі в обмеженому просторі викликають набряк легень у людей, описано випадки їх загибелі. Причиною загибелі може бути також і розвиток асфіксії [25, 53]. Відзначено, що при різних шляхах надходження CS і CR серцево-судинна реакція у тварин характеризується, як правило, підвищенням систолічного і діастолічного артеріального тиску, який нормалізується протягом півгодини, а також зміною серцевого ритму [12, 25, 40]. Виявлено судинозвужувальний ефект CR. У дослідах з аплікацією на шкіру волонтерів розведених розчинів CS і CR підйом артеріального тиску реєструвався протягом усього періоду існування симптомів подразнення шкіри. Причому збільшення тиску при обробці CR було більшим, ніж з CS. У той же час відзначається лабільність артеріального тиску під впливом CS і його зниження під впливом CR [14, 15, 54]. Недостатні і суперечливі дані щодо частоти серцевих скорочень (ЧСС), особливо при дії CS. Так, поряд з реєстрацією збільшення ЧСС при інтоксикації CS і CR [14, 15, 40], описується і брадикардія чи відсутність коливань ЧСС і тиску [8, 15, 25]. Уповільнення серцевих скорочень, судинозвужувальні ефекти і підвищення тиску зв'язується з впливом ПР на бульбарні центри. Показано, що пресорні ефекти CS і CR, збільшення числа ударів серця зв'язані зі стимулюванням симпатичної системи, а саме a-адренорецепторів. При цьому прямої дії ПР на ізольоване серце і смужку аорти не встановлено. Проведено досліди на кішках, у яких пресорний ефект CS запобігався введенням a-адреноблокатора фентоламіну і гангліоблокатора гексометонію. На тахікардію і зміну дихання, викликаних ПР, гангліоблокатори не впливали [15]. У серії експериментів із внутрішньовенною ін'єкцією, CS, перерізання у тварин синусового нерва викликало ослаблення пресорної реакції, а вагуса — посилення. Незначна пресорна реакція зберігалася після двостороннього (білатерального) перерізання синусових нервів і ваготомії [14]. Аналіз артеріальної крові при дії ПР показав підвищення рівня катехоламінів, що супроводжує порушення серцево-судинної системи [49]. Припущено, що ефекти, зокрема CR, щодо норадреналіну можливо здійснюються шляхом блокування поглинання катехоламінів [40]. Підвищення тиску в дослідах з нашкірною аплікацією добровольцям розчинів CS і CR не зв'язують із прямою дією ПР, тому що, по-перше, стрибок кров'яного тиску відбувався різко, а, по-друге, через шкіру не може поглинутися достатня кількість речовини, щоб викликати фармакологічну дію. На підставі цього робиться висновок, що величина і тривалість зростання систолічного і діастолічного тиску залежать від ступеня суб'єктивних неприємних відчуттів і є результатом інтенсивних і значних болючих відчуттів у поєднанні із занепокоєнням та страхом. Цим же станом дискомфорту, почуттям страху і навіть істерії дослідники пояснюють підвищення тиску, а також брадикардію у людей при застосуванні аерозолів CR [25]. Встановлено, що інтенсивне ураження ПР, особливо раптове, супроводжується впливом на психічну діяльність з явищами сильного збудження, істерії чи тимчасової прострації. Є відомості про те, що деякі солі CR володіють слабко вираженою психотропною дією [13, 25]. Знайдено також мікроскопічні ушкодження мозку у тварин, що загинули від аерозольного впливу високих концентрацій CS [53]. Відзначено і такі рефлекторні реакції на дію ПР, як нудота, блювання, головний біль [25, 26]. Вегетативні, поведінкові й емоційні компоненти больової реакції формуються на основі та в залежності від сили і тривалості перцептуального компоненту. У результаті стресової реакції на ПР саме і відбувається підвищення рівня катехоламінів у крові. Проведені морфологічні дослідження наднирників щурів, яким внутрішньоочеревинно вводили CS, виявили гіпертрофічні зміни в клітинах кортикального і мозкового шарів наднирників. Вважають, що ці явища можуть бути обумовлені гіперсекрецією катехоламінів у мозковій тканині і глюкокортикоїдів — у корковій тканині наднирників [17]. Є відомості щодо дії ПР на ендокринний баланс [49]. Під впливом різних доз CS у щурів виявлені гістологічні зміни у фолікулах щитовидної залози: від незначних до повної дегенерації, чим пояснюється пригнічення секреції цієї залози [18]. Подразнюючі властивості ПР пов'язують також з їх можливою загальнорезорбтивною дією, яка проявляється після надходження ПР зі слизових оболонок дихальних шляхів (при вдиханні великих кількостей), шлунково-кишкового тракту (після ковтання) і при резорбції зі шкіри [12, 36]. Ліпофільні властивості ПР сприяють їх проникненню через шкіру. Однак, завдяки бар'єрній функції шкіри, проникність її для ПР невелика, особливо на ділянках зі стовщеним підшкірно-жировим і роговим шаром. Показана можливість швидкого надходження CS і його метаболітів у кров з легень при інгаляції аерозолів і зі шлунку при введенні суспензії CS внутрішньошлунково. Всмоктуванню з легень сприяє здрібнювання аерозольних часток, воно збільшується в нижніх дихальних шляхах у порівнянні з верхніми. Імовірність токсичного впливу на тканинне дихання при ураженні CS пояснюють можливістю гідролітичного звільнення з його молекули ціангрупи [25, 26]. Виявлено також, що CS і його метаболіти змінюють структуру цитохрому Р [50]. Бактеріостатичні та цитотоксичні ефекти ПР опосередковані зв'язуванням із ДНК [52]. До числа ранніх ушкоджень в організмі відносять зміну швидкості мітозу клітин легень. Описані прояви денатуруючої активності на тканинні протеїни, можливість гальмування фагоцитозу, безпосередньої пригнічувальної дії ПР на імунну систему [34, 49]. Відомості про віддалені наслідки застосування різних ПР неоднозначні. За даними одних дослідників, ПР призводять до зростання кількості мутаційних змін в хромосомах (в дослідах із CS) і як алкілуючі агенти можуть бути потенційними мутагенами і канцерогенами [35, 41, 42, 44, 55]. Разом з тим, експериментального підтвердження тератогенності і ембріотоксичності CS і CR, мутагенної активності CR не отримано. Є інформація про наявність ембріотоксичної активності CN, але мутагенної і канцерогенної дії відсутні [19, 52]. ПР, за винятком CR, можуть проявляти сенсибілізуючі, алергізуючі ефекти, що обумовлені антигенними властивостями, зокрема, продуктів взаємодії ПР із білками [7, 12, 25, 58]. Кумулятивна активність ПР, зокрема CR, не властива [13]. Таким чином, отруйні речовини подразнюючої дії широко використовуються підрозділами силових відомств багатьох країнах як спеціальні засоби та з метою самооборони і є предметом регламентації у міжнародних угодах та в національному законодавстві країн. В нашій роботі зроблена спроба систематизувати фрагментарні дані літератури про механізм власне подразнюючої дії та больового ефекту іритантів. Зокрема, охарактеризована їх дія на основні класи алгогенних агентів та здатність безпосередньо збуджувати ноцицептори, полегшувати збудження ноцицепторів, спричиняти екстравазацію (субстанція Р). Для більш поглибленого вивчення токсикодинамічних властивостей іритантів, визначення умов використання їх в різноманітних агрегатних (розчини, дими, аерозолі, порошки) станах, оптимізації способів доставки доцільна розробка єдиних методичних підходів до медико-токсикологічного дослідження ПР з метою створення оригінальних рецептур, забезпечення високої ефективності та безпеки нових засобів. Література |