РАЗРАБОТКА ДОЗОВОГО РЕЖИМА ПРИМЕНЕНИЯ АЦЕТИЛЦИСТЕИНА ПРИ ОСТРОЙ ИНТОКСИКАЦИИ АКРИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ И ЕЁ ПРОИЗВОДНЫМИ

Луганский государственный медицинский университет, Украина

В последние десятилетия во всем мире отмечается значительный рост химического производства, в том числе и в Украине. В связи с этим одной из актуальных проблем отечественной токсикологии является изыскание и разработка высокоэффективных средств лекарственной профилактики и лечения интоксикаций химическими соединениями, среди которых особое место в плане опасности возникновения и развития острых смертельных отравлений принадлежит акриловой кислоте (АК) и её производным — акрилонитрилу (АН) и акриламиду (АА) [1—4].

Результаты проведенных нами скрининговых исследований препаратов различных фармакологических групп и оригинальных химических соединений показали, что наиболее эффективным средством детоксикации организма при острых отравлениях акриловой кислотой и акрилатами является ацетилцистеин (АЦ).

Целью работы было разработать оптимальный режим дозирования ацетилцистеина в условиях острой интоксикации АК и её производными.

Материалы и методы исследования

Опыты выполнены на белых нелинейных крысах обоего пола массой 160—220 г, по 6 животных в группе, содержавшихся на стандартном рационе в условиях вивария университета, согласно методическим рекомендациям [6, 7]. Экспериментальной моделью служил патологический процесс, развивающийся у животных в условиях однократного внутрибрюшинного введения АК, АН, АА в виде 2% водных растворов в дозах, соответствующих среднесмертельным (LD₅₀ составляли 262,6 мг/кг, 138,5 мг/кг, 131,5 мг/кг, соответственно).

Ацетилцистеин (производство ОАО "Луганский химико-фармацевтический завод") вводили внутрибрюшинно однократно в виде 5% водного раствора в различных дозах (100, 300 и 500 мг/кг) за 60 мин до введения АК, АН и АА, одновременно с изучаемыми токсикантами и через 60 мин после поступления акрилатов в организм животных. Критериями эффективности АЦ служили средняя продолжительность жизни крыс (в часах) и их выживаемость (в %). Животным контрольной группы вводили изучаемые токсические агенты в дозах, соответствующих LD₅₀.

Определение коэффициентов функции двухфакторного эксперимента [5] осуществляли при помощи специально разработанной нами программы для ЭВМ Intel Pentium 200 MMX в среде Turbo Pascal V.7.0. Анализ полученной функции и расчет оптимальных доз АЦ проводили с использованием программы Math Engine V.2.001, которая включает функции математического анализа, графики и линейной алгебры [8]. При этом с целью оптимизации математических расчетов среднюю продолжительность жизни животных переводили в % (за 100% брали время гибели последнего животного в соответствующей опытной группе).

Экстраполяцию оптимальных доз АЦ, полученных в эксперименте при отравлении АК, АН, АА, на человека проводили методом [9] с использованием констант биологической активности. В основу этого методического приема положена концепция, основанная на том, что концентрация различных веществ в крови млекопитающих зависит от интенсивности взаимно противоположных процессов — поступления и элиминации. При этом видовые различия в дозах лекарственных препаратов зависят от видовой интенсивности течения этих процессов. С учетом ряда биометрических параметров, определяющих выносливость млекопитающих к химическим веществам и некоторых фармакокинетических показателей, авторами [9] предложена формула, позволяющая вычислить ЕD₅₀ или LD₅₀ для человека:

D₁ = R₁ • D₂ / R₂ ,

где: D₁ — искомая доза для человека;
R₁=0,57 — коэффициент видовой выносливости для человека;
D₂ — доза для животного;
R₂=3,62 — коэффициент видовой выносливости для крысы;

Результаты и их обсуждение

Результаты проведенных экспериментов представлены в табл. 1.

На первом этапе исследования производили с использованием специальной таблицы [5] расчет коэффициентов искомого полинома зависимости времени введения АЦ и его доз, который математически в общем виде выражается следующим образом:

E(d₁, d₂)=a₀+a₁d₁+a₂d₂+a₁₁d₁₂+a₂₂d₂₂+a₁₂d₁d₂, где

d₁ — время введения АЦ, d₂ — дозы АЦ, а₁, а₂, а₁₁, а₁₂, а₂₂ — коэффициенты.

В результате соответствующей компьютерной обработки фактического материала, полученного в серии фармакометрических исследований, сконструирована информативная математическая модель (Pинформативности > 95%) [5], адекватно описывающая в кодированном виде влияние времени введения препарата и его дозы на выживаемость крыс в условиях острой интоксикации изучаемыми ядами. После устранения статистически незначимых членов получены модели в виде уравнений регрессии, которые описывают зависимость времени введения и доз АЦ, математически описываемые различными функциями (табл. 2).

Математический анализ полученных уравнений регрессии показал, что дозовый режим применения АЦ при интоксикации АК и её производными отличается при исследовании функции выживаемости животных, от такового в случае анализа зависимости средней продолжительности жизни от времени введения АЦ и его дозы.

В связи с этим для более корректного суждения об антидотно-лечебной эффективности АЦ в условиях острых отравлений изучаемыми ядами целесообразно было провести комплексный анализ полученных математических зависимостей, который позволил бы учитывать одновременно выживаемость и среднюю продолжительность жизни животных. С этой целью вышеописанные уравнения регрессии нами были попарно просуммированы (табл. 3).

Для вычисления оптимальных (т.е. минимальных при максимальной эффективности) доз АЦ, нами был проведен математический анализ полученных суммарных уравнений регрессии для каждого из исследуемых токсических агентов. Для этого были найдены частные производные E'_i(d₁, d₂)_d1 и E'_i(d₁, d₂)_d2, после чего решена система уравнений:

а также рассчитан определитель матрицы

где

Дальнейшие математические преобразования вышеуказанных функций позволили нам вычислить оптимальные дозы и время введения АЦ при интоксикации АК и её производными. Результаты проведенных расчетов представлены в табл. 4.

На следующем этапе определяли оптимальные дозы потенциального антидотно-лечебного средства для человека по константам биологической активности (табл. 5).

Время введения АЦ при острой интоксикации акрилатами для человека будет таким же, как и у крыс, поскольку, учитывая вышеизложенную концепцию [9], различия в режиме дозирования для млекопитающих обусловлены только дозой лекарственного препарата.

Таким образом, проведенные фармакометрические исследования по разработке оптимального дозового режима применения АЦ на экспериментальной модели острой интоксикации крыс АК и её производными позволили с помощью двухфакторного эксперимента установить, что наиболее высокую детоксицирующую эффективность исследуемое потенциальное антидотно-лечебное средство реализует при его введении в дозах 101,2 мг/кг для АК, 228,0 мг/кг для АН и 459,2 мг/кг для АА соответственно за 66,6; 31,2 и через 6 мин от момента поступления яда в организм. Введение АЦ в указанном режиме дозирования обеспечивает максимальную выживаемость животных и увеличение средней продолжительности их жизни.

Литература
1. Акриламид. Гигиенические критерии состояния окружающей среды / Под ред. А.Г. Трушевской —М: Медицина, 1989. —№49. —109 с.
2. Акрилонитрил. Гигиенические критерии состояния окружающей среды / Под ред. А.Г. Трушевской —М: Медицина, 1987. —№28. —114 с.
3. Тихомиров Ю.П. Влияние выбросов производств акрилатов на окружающую среду и профилактика их неблагоприятного воздействия // Вестник Академии медицинских наук СССР. —1991. —№2. —С. 21—25.
4. Шефтель В.О. Токсические свойства акриламида (обзор) // Гигиена и санитария. —1990. —№8. —С. 48—50.
5. Рафаэлес Э.Э., Николаев Н.И. Некоторые методы планирования математического анализа биологических экспериментов. —К.: Наукова думка, 1971. —157 с.
6. Доклинические исследования лекарственных средств: Методические рекомендации / Под ред. член-кор. АМН Украины А.В. Стефанова. —К., 2002. —567 с.
7. Методические рекомендации по выведению животных из эксперимента. —К., 1986. —12 с.
8. Курош А.Г. Курс высшей алгебры. —М.: Наука, 1971. —432 с.
9. Рыболовлев Ю.Р., Рыболовлев Р.С. Дозирование веществ для млекопитающих по константе биологической активности // Журнал АМН СССР. —1979. —Т. 247, №6. —С. 1513—1516.

| Зміст |