|
КЛІНІЧНА ТОКСИКОЛОГІЯ УДК 616.132-007.64-007.251-079.4 КСЕНОБІОТИКИ ЯК МОЖЛИВА ПРИЧИНА РОЗВИТКУ МЕДІАНЕКРОЗУ АОРТИІнститут клінічної патології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького, За останні роки як в Україні, так і за кордоном спостерігається тенденція до зростання кількості розшаровуючих аневризм аорти (РАА). Часта замаскованість характерної клінічної картини аневризм, важкі ускладнення, неможливість успішного лікування поза спеціалізованим хірургічним стаціонаром призводять до високої летальності при РАА — від 35 до 55% [2, 3 12, 14]. Особливе занепокоєння викликає те, що на даний час спостерігається висока смертність від РАА найбільш працездатної частини населення — чоловіків до 40—60 років. Значну частку серед РАА займає медіанекроз аорти (МНА). МНА — це захворювання аорти, в основі якого лежить ураження еластичного каркасу медії, що призводить до розриву та розшарування аорти [3]. Етіологія та основні етапи морфогенезу цього захворювання залишаються практично невивченими. Деякі автори вважають, що аневризми у молодих виникають внаслідок токсичних впливів. Так, J. Duflou, F. Mark [11] описують Наша гіпотеза [3] про роль ксенобіотиків в ураженнях судинної стінки вказує на можливу участь чужорідних елементів, зокрема важких металів, у виникненні РАА при МНА. Ксенобіотики — хімічні речовини і різні сполуки, які є чужорідними для організму і в невеликих дозах мають токсичну дію. Остання може бути безпосередньою (альтеративною) чи опосередкованою. В літературі є дані, які підтверджують роль окремих елементів і, зокрема, свинцю в розвитку уражень серцево-судинної системи [1, 4, 6, 8, 15]. Виявлено зв'язок між хронічним кумулятивним впливом свинцю та розвитком аневризм і розшарувань аорти [2]. Метою нашої роботи було вивчити і визначити роль ксенобіотиків як можливого етіологічного чинника у розвитку РАА при МНА Матеріали і методи дослідження Нами за три роки (1999—2001 рр.) зібрано 28 (48,2%) випадків МНА серед 58 спостережень РАА. Серед всіх померлих з РАА переважали чоловіки — 46 (79%) осіб, жінок було 12 (21%). Вік померлих коливався від 22 до 77 років, 10 (17,3%) чоловіків померли у віці до 50 років. При МНА також переважали чоловіки — 23 (82%) випадки, жінок було п'ятеро (18%). Вік померлих коливався від 22 до 77 років, 9 (32%) чоловіків померли у віці до 50 років. Для виявлення ксенобіотиків як можливої причини виникнення МНА та можливих механізмів їх токсичного впливу дослідження проводили в двох напрямах. Перший — вивчення професійного складу хворих із РАА, а також по можливості їх професійного маршруту (28 випадків). Другий — визначення вмісту ксенобіотиків в тканинах померлих (кістках та волоссі) за допомогою рентген-флуоресцентної спектрометрії (РФС) (15 випадків). Під час розтину проводили забір кісткової тканини (III—V ребра) та волосся. Після видалення м'яких тканин та надкістя кістковий матеріал розміром 1,5х1,5х1,5 см зважували, потім поміщали в термостат і висушували протягом 48 год при температурі 200°С, після чого проводили повторне зважування. Потім кістковий матеріал подрібнювали до утворення однорідної маси. Волосся забирали із різних ділянок волосистої частини голови — потиличної, лобної, тім'яної, загальна його вага становила до 60 г. Пучки волосся промивали в бідистильованій воді і висушували при температурі 70°С протягом 12 год в термостаті. Після цього волосся фрагментували ножицями для отримання однорідної маси. Визначення вмісту важких металів та основних елементів у досліджуваних зразках проводили методом РФС (енергодисперсійний рентгено-флуоресцентний спектрометр "ElvaX" виробництва ТОВ "Елватех", Україна) в науково-дослідній лабораторії "Viria" (м. Київ). Кінцевий результат визначали в мкг на 100 мг вологого (вихідного) матеріалу. Спектри рентгенівської флуоресценції збуджували гальмовим випромінюванням рентгенівської трубки типу Основними перевагами РФС в порівнянні з іншими методами є — можливість визначення усіх досліджуваних елементів в пробі одночасно, відсутність складної хімічної підготовки зразків та короткий час проведення аналізу (у наших дослідженнях 600 с). Все це робить РФС досить перспективним методом для дослідження біологічних об'єктів, в тому числі для визначення вмісту елементів у тканинах та біорідинах організму [5, 9]. При вивченні професійного складу і професійного маршруту хворих із МНА в кожному випадку ми, контактуючи із родичами померлого, як найповніше старалися зібрати його професійний маршрут протягом життя, а не лише отримати дані про останнє місце роботи. У деяких випадках повний професійний катамнез зібрати не вдавалося. Опис професійного анамнезу починався із послідовного переліку (за роками життя) професій і характеру роботи, яка виконувалася протягом всієї трудової діяльності аж до пенсії. Після короткого, побудованого в хронологічному порядку, переліку основних місць роботи та характеру професій, проводився опис умов праці зі слів родичів, із найповнішим відображенням тих періодів, які були найпідозрілішими по відношенню до токсичного впливу. Враховувалися і інші види робіт, які виконувались хворим поза основним місцем праці та після виходу на пенсію. Велику увагу приділяли визначенню терміну часу від закінчення трудової діяльності до виникнення РАА, а також часу появи перших симптомів хвороби і їх зв'язок із професійною діяльністю. Результати та їх обговорення Серед 58 померлих із РАА було 29 робітників, в 29 випадках професію вияснити не вдалося (табл. 1). Доцільно зазначити, що серед померлих із РАА службовців взагалі не було. Цей факт сам по собі ставить під сумнів існуючі на сьогоднішній день традиційні фактори ризику при серцево-судинній патології. Натомість серед померлих (особливо молодих) у половині випадків (29) були виявлені професії, пов'язані із хронічним впливом різних токсичних речовин. Важко було проаналізувати роль ксенобіотиків у розвитку атеросклеротичних аневризм, оскільки в цій групі переважали випадки (28) невстановленої професії. В основному це були пенсіонери та інваліди. Найбільше осіб (27), які за характером професійної діяльності мали контакт із різними токсичними речовинами, виявлено при МНА: зварювальників — 7, слюсарів — 4, будівельників — 3, електриків — 2, техніків — 2, трактористів — 1, ткаль — 1, художників — 1, верстатниць — 1, кушнірів — 1. Поза вищевказаним основним видом праці зварювальними роботами займалося 8 осіб. Отже, роль ксенобіотиків у виникнення РАА при МНА є очевидною. Приводимо спостереження Хворий Г., 42 роки (аутопсія № 56/01), поступив у інфарктне відділення Львівського обласного кардіоцентру (ЛОКЦ) із клінічною картиною гострого ІМ. Захворів за 2 тижні до поступлення, коли під час фізичного навантаження вперше з'явився ангінозний приступ. На Заключний клінічний діагноз: ІХС: гострий інфаркт міокарду передньо-бокової стінки лівого шлуночка, рецидивуючий перебіг. Міокардитичний і атеросклеротичний кардіосклероз. СН ІІ ст. Кардіогенний шок ІІІ ст. Асистолія. Професійний анамнез: зі слів родичів померлого після закінчення ПТУ з Анамнез життя: курив більше 20 років більше пачки сигарет на день, періодично випивав. Хронічних захворювань не мав, за медичною допомогою до цього часу ніколи не звертався. Генетичний анамнез не обтяжений — з родини померлого ніхто подібними захворюваннями не хворів. Дані патологоанатомічного розтину: в порожнині перикарду виявлено згортки крові та рідку кров об'ємом 1000 мл. Висхідна частина аорти аневризматично розширена, периметр — 12,0 см із z-подібним розривом стінки довжиною 6,0 см на відстані 5,5 см від аортальних клапанів та розшаруванням стінки висхідної частини аорти. Інтима на всьому протязі — жовта, блискуча, без фіброзних бляшок. При патогістологічному дослідженні аорти виявлені ознаки кістозного медіанекрозу. Патологоанатомічний діагноз: Медіанекроз аорти. Надклапанний розрив стінки аорти. Розшаровуюча аневризма висхідного відділу аорти. Розрив епікарду з крововиливом в порожнину перикарду. Тампонада серця. Дані рентген-флуоресцентної спектрометрії: перевищення рівня в пробах волосся і кісток барію в 2 рази, кадмію в 6 разів, цирконію в 70 разів порівняно з контролем. На прикладі цього випадку видно, що захворювання розвинулось через 7 років після скорочення з основного місця праці. Хоча в той же час хворий займався зварювальними роботами як до, так після звільнення. Загалом серед досліджуваної групи РАА виникали через певний час після припинення трудової діяльності, що складав від 2 до 8 років. Третина з них продовжувала працювати і після досягнення пенсійного віку. Загалом професійний стаж померлих складав від 15 до 40 років. Те, що захворювання виникало не відразу, а через деякий проміжок часу, може свідчити про кумулятивну дію токсичних елементів. Нами вперше використано комплексний підхід до кожного випадку РАА, що включав одночасне вивчення волосся і кісток у однієї і тієї ж особи, клінічне та патогістологічне дослідження. Проведення паралельного дослідження волосся і кісткової тканини дозволяє уникнути багатьох хибних результатів, виключити вплив інших екзогенних факторів довкілля (хлорована вода, вихлопні машинні гази тощо). Попередньо ми вважали, що для групи представників однієї професії повинні виявлятися характерні відмінні риси від інших професій. В процесі дослідження виявилося, що для всієї групи із МНА незалежно від професійної приналежності характерний ряд загальних ознак (табл. 2, 3). В першу чергу це стосувалося розподілу токсичних елементів (табл. 2). У всіх померлих виявлено підвищення (р<0,05) порівняно із контрольною групою вмісту кадмію у пробі волосся від 3,8 до 18,7 разів, у кістковій тканині від 2,2 до 10,4; стронцію від 1,2 до 2,3 та від 2,6 до 26,5, відповідно; барію від 61,2 до 120,8 та від 6,3 до 24,8 разів відповідно. Підвищення вмісту цирконію виявлене в третині випадків від 1,1 до 200 та від 2,6 до 25,6 разів відповідно. У переважаючій більшості випадків (12 осіб, 80%) спостерігалося низьке співвідношення (р<0,09) між кадмієм та його основними елементами-антагоністами: міддю, цинком, кальцієм та марганцем. Такі показники можуть свідчити про хронічну інтоксикацію кадмієм. Цей елемент може витісняти цинк із артерій еластичного типу, порушуючи таким чином структуру еластичного каркасу судинної стінки та прискорюючи розвиток склеротичних процесів в ній та може сприяти розвитку артеріальної гіпертензії [15, 16]. Зменшити токсичну дію кадмію можуть обмінні елементи: селен, цинк, мідь через посилене виведення кадмію в комплексі з ними [4, 8, 16] Цікаво, що рівень всіх обмінних елементів у переважаючій більшості спостережень був зниженим від 1,5 до 20 разів (табл. 3). Ряд авторів пов'язує виникнення аневризм із дефіцитом міді [12, 15, 16]. Зниження рівня останньої від 1,5 до 27 разів було відмічене практично у всіх померлих при МНА. Можливо, дефіцит міді пов'язаний із її нейтралізуючою дією щодо токсичного впливу кумульованого кадмію. У всіх випадках визначалося зниження рівня сірки (р<0,1) від 1,5 до 6,8 разів як у пробах волосся, так і в кістковій тканині. Сірка є одним із головних елементів, які приймають участь в нейтралізації ксенобіотиків [4, 7, 8, 16]. На фоні такого сіркодефіциту у всій досліджуваній групі були сприятливі умови для всмоктування і кумуляції токсичних елементів (кадмію, стронцію). Виходячи з даних літератури [1, 4, 6, 8] про значний кумулятивний вплив свинцю на серцево-судинну систему, ми очікували високих показників останнього у досліджуваній групі. Але підвищення вмісту свинцю від 1,05 до 1,6 було виявлено лише у п'яти осіб (33%) виключно у пробі волосся. Такий результат не є достовірним, в даному випадку неможливо повністю виключити вплив інших забруднюючих екзогенних факторів довкілля. Тим більше, що у 2 осіб контрольної групи теж було виявлено підвищення рівня свинцю до 1,3 рази у волоссі. Отже, наше передбачення щодо свинцю не підтвердилося. Питання зв'язку між роботою померлих при МНА, як в конкретному випадку, так і загалом, та виниклим захворюванням є спірним. Якщо цей зв'язок існує, тоді МНА із РАА є професійним захворюванням. Відомо, що захворювання вважається професійним на основі двох умов: 1) дані професійного маршруту на основі витягу із трудової книжки; 2) санітарно-гігієнічна характеристика умов праці, яка підтверджує дані про контакт хворого з несприятливими професійними факторами в умовах виробництва [1, 8]. Ці дві умови в даному випадку і в досліджуваній групі є практично визначеними. В той же час, діагноз професійного захворювання повинен відповідати переліку офіційно прийнятих в Україні нозологічних форм професійної патології, або при його відсутності в переліку повинен бути чітко обгрунтований зв'язок захворювання і професійних факторів. МНА не відноситься до професійної патології (відповідно до прийнятого в Україні офіційного переліку). Ми не можемо чітко обґрунтувати зв'язок МНА і професійних шкідливостей та довести їх причинно-наслідковий зв'язок. Якщо МНА є професійною патологією, то має бути визначена відповідність між конкретною професією і розвитком патології аорти. У всіх представників однієї професії є практично одинакові стандартизовані санітарно-гігієнічні характеристики умов праці. Але при цьому не у всіх цих осіб при практично однакових умовах праці, трудовому стажі, віково-статевих ознаках виникає МНА. Тобто корелятивний зв'язок між визначеною професією і розвитком МНА прослідковується лише у окремих представників цієї професійної групи. Факт існування зв'язку між впливом професійних ксенобіотиків та розвитком МНА у окремих осіб-представників певної професійної групи є незаперечним. Хоча всіх померлих об'єднує вплив токсичних речовин, практично у кожного з них вони мають свої особливі характеристики. З професійних груп померлих від МНА виділяється група зварювальників (15 випадків). Механізм впливу ксенобіотиків на стінку аорти залишається не вивченим, встановити причинно-наслідковий зв'язок між впливом професійних шкідливостей і розвитком МНА не у всіх випадках можливий. На нашу думку, доцільно виділити групи підвищеного ризику серед професій, що за нашими даними мають найбільшу частку померлих від МНА. В першу чергу це стосується зварювальників. Дані РФС свідчать про дві особливості досліджуваної групи. Перша полягає в тому, що в організмі померлих сприятливий фон для кумуляції токсичних елементів за рахунок низького рівня основних елементів-нейтралізаторів токсичних елементів (сірка, цинк, мідь, селен). Друга — високий рівень окремих токсичних елементів, особливо кадмію, що блокував виведення токсичних елементів основними елементами. Обидві ці особливості проводили до хронічної затримки токсичних речовин та хронічного їх кумулятивного впливу на організм, судинну стінку зокрема, за умови зниженого їх виведення з організму. Тому в процесі праці у представників досліджуваної групи не було ознак отруєння чи іншого порушення стану здоров'я. Але хронічна затримка малих доз токсичних речовин, що, можливо, і не перевищували допустимі санітарно-гігієнічні норми робочого місця, приводила до постійної кумуляції та хронічного токсичного впливу на судинну стінку та організм людини в цілому. Така концепція в значній мірі пояснює отримані нами результати. В той же час залишається незрозумілим механізм розвитку такої ситуації в організмі і власне механізм впливу ксенобіотиків на судинну стінку та формування РАА. Деякі автори вважають, що розвитку РАА сприяють генетичні порушення, тобто у окремих осіб є певна генетична схильність до появи захворювань серцево-судинної системи, зокрема РАА. Але ці генетичні порушення проявляються захворюванням лише у випадку дії екзогенного фактору, наприклад ксенобіотиків [13]. Якщо ж такий фактор відсутній захворювання не виникає. Звичайно, концепція про генетичну детермінованість МНА має право на існування. Таким чином, проведені нами дослідження підтверджують гіпотезу Д.Д. Зербіно про роль ксенобіотиків у розвитку судинної патології, зокрема РАА при МНА. В той же час отримані результати не дозволяють стверджувати, що ксенобіотики та їх токсичний вплив є головною причиною розвитку МНА, хоча факт зв'язку між дією токсичних елементів та розвитком МНА є очевидним. Література |