ПРОМЫШЛЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ УДК 616,43:613,63-057,36:623,428,83
К ВОПРОСУ О ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ ГИДРАЗИНА А.А. Белов НИИ проблем военной медицины Вооруженных Сил Украины При обычной температуре и давлении безводный гидразин представляет собой едкую, дымящуюся, высокополярную слабощелочную жидкость, обладающую заметной способностью поглощать из воздуха углекислоту и кислород. Химическая формула: N2H4, относительная молекулярная масса 32,05. Замерзает при температуре 1,5°C, кипит при температуре 113°С (давление 760 мм рт. ст.). Удельный вес вещества колеблется в зависимости от его агрегатного состояния и температуры окружающей среды. При температуре минус 5°C плотность твердого гидразина составляет 1,146, жидкого при температуре 15°C — 1,0114. По мере дальнейшего возрастания температуры удельный вес соединения уменьшается. Гидразин хорошо растворяется в воде, спиртах, аммиаке, аминах, многих органических растворителях. Он не растворим в углеводородах и их галогенопроизводных. Водные растворы обладают основными свойствами. Гидразин — мощный восстановитель. Благодаря этому он термодинамически неустойчив и легко разлагается под влиянием катализаторов, при нагревании до высоких температур, действии излучений. На воздухе горит синим пламенем. При этом выделяется значительное количество энергии [3]. В практическом плане больший интерес представляют такие производные гидразина как монометилгидразин, симметричный и особенно несимметричный диметилгидразин. Все названные вещества являются жидкостями с удельным весом от 0,78 у несимметричного диметилгидразина (1,1-диметилгидразина, 1,1 ДМГ) до 0,83 у монометилгидразина (ММГ). Наименьшую температуру кипения имеет 1,1 ДМГ (63°C), наибольшую — ММГ (87°C). Температура замерзания симметричного диметилгидразина (1,2 ДМГ) — минус 9°C, ММГ — минус 52°C, 1,1 ДМГ — минус 57°C. По химическим свойствам эти соединения близки к гидразину [3]. Так 1,1 ДМГ вступает в окислительно-восстановительные реакции, реакции комплексообразования и реакции с органическими соединениями, содержащими карбоксильную группу. Легко окисляется кислородом воздуха и другими окислителями (калий марганцовокислый, калий йодит, окись ртути, перекись водорода, азотная и азотистая кислоты, хлор, гипохлорид). При этом в зависимости от условий (температура, продолжительность окисления, наличие каталитически активных металлов) образуются диметиламин (ДМА), тетраметилтетразен (ТМТ), нитрозодиметиламин (НДМА), метилендиметилгидразин (МДМГ), формальдегид и другие продукты окисления [7]. Получение и применение Представители этого класса образуются естественным путем в почве в процессе цикла нитрификации — динитрификации бактериями Rhizobium и Azotobacter. Они обнаружены в съедобных грибах: Agaricus bizporuz содержит N'-ацетил-4-(гидроксиметил)-фенилгидразин и Gyromitra esculenta-метил-N-формилгидразин в концентрациях до 0,05%. Гидразин находят в табаке и табачном дыме, причем в одной сигарете обнаружено до 30 нг этого вещества [46]. В промышленности большинство методов получения гидразина основано на кетазиновом процессе — одной из разновидностей реакции Рашига, при которой аммиак окисляется хлором или хлорамином в присутствии алифатических кетонов, обычно ацетона. [6]. 1,1 ДМГ получают каталитическим гидрированием нитрозодиметиламина, получаемого из диметиламина, и взаимодействием хлорамина, получаемого из хлора и аммиака, с диметиламином в присутствии щелочи [7]. Из огромного числа производных гидразина изучены только 100, из которых 40 вредны для здоровья людей, а 20 являются канцерогенами для животных [46]. Сам гидразин и несколько тысяч его производных, гидразиды, гидразоны и родственные им соединения нашли широкое применение в различных отраслях промышленности, сельском хозяйстве, медицине. Они используются в нефтяной промышленности в качестве антиоксидантов. В аэрокосмической промышленности гидразин, 1,1 ДМГ и их смеси применяются как горючие компоненты в ракетном топливе [16], в металлургии, в химии — при производстве красителей и пластмасс [29]. В сельском хозяйстве производные гидразина используются в качестве регуляторов роста растений и гербицидов. Около 30 наименований пестицидов производных гидразина ежегодно патентуется в мире. Продолжается использование водного гидразина в качестве ингибитора коррозии в системах горячего отопления. В последние годы ряд представителей этого класса находит применение в медицине [46] в качестве противотуберкулезных препаратов, ингибиторов моноаминооксидазы, антибластоматозных и гипотензивных средств. Пути поступления в окружающую среду Данные об уровнях гидразина в окружающей среде отсутствуют. Это объясняется тем, что скорость деградации этого вещества настолько высока, что измеримые уровни обычно не достигаются [6]. Работающие могут подвергаться воздействию производных гидразина на предприятиях по их синтезу, а также при производстве их солей и дериватов. Так 1,1 ДМГ может встречаться в воздушной среде при его производстве и применении. Загрязнение воздушной среды производственных помещений возможно при нарушении герметичности аппаратуры и оборудования, насосов, отсутствие автоматизации некоторых операций, при проведении ремонтно-профилактических работ. 1,1 ДМГ легко сорбируется поверхностями строительных конструкций и вследствие десорбции может явиться причиной вторичного высокого загрязнения воздушной среды. На испытательных станциях жидкостных ракетных двигателей 1,1 ДМГ (пары и аэрозоль) может обнаруживаться в воздухе производственных помещений, складов горючего, корпусах нейтрализации ракет и очистки сточных вод, при нарушении герметичности магистралей и оборудования, при операциях стыковки и расстыковки, во время пуско-наладочных и ремонтных работ. Причиной загрязнения окружающей среды являются выбросы 1,1 ДМГ при пуске и остановке двигателей, сбросе дренажных газов и сточных вод без очистки, а также при сливно-наливных операциях с ракетных комплексов и на складах горючего, при аварийных ситуациях и проливах. В отличии от гидразина, 1,1 ДМГ стабилен в объектах окружающей среды и поэтому возможен его переход из почвы в растения и далее по пищевой цепочке [7]. Хемобиокинетика Метаболизм гидразина в организме животных и человека до конца не изучен, поэтому в рекомендациях ВОЗ касающихся гигиенических критериев состояния окружающей среды, данная проблема определена как приоритетная [6]. В организм гидразин и его производные могут проникать различными путями и их относительная токсичность не зависит от способов поступления. Они одинаково хорошо всасываются при подкожном, энтеральном, ингаляционном путях введения, а также при накожной аппликации [3, 7]. Однако наиболее опасным является ингаляционное воздействие. Производные гидразина быстро поступают в кровь. Так, гидразин, нанесенный на кожу собак, обнаруживался в плазме уже через 30 секунд. Максимальная его концентрация после нанесения на кожу достигалась через 1–3 часа [41]. Время полувыведения вещества из сыворотки у кроликов составляло 2,3 ч. Период полувыведения гидразина из крови крыс составил 44 мин в первые 3 ч, после чего наступала медленная фаза с периодом полувыведения 27 часов [42]. Гидразин и его производные равномерно распределяются по органам и тканям. Наибольшее их содержание определяется в почках, печени и селезенке. Выведение веществ из этих органов также протекает быстро. Например, спустя 24 ч после инъекции гидразина в дозе 30 мг/кг мышам (внутрибрюшинно, гидразинсульфат) или 60 мг/кг крысам (подкожно, свободное основание) лишь менее 15% вещества, присутствовавшего в различных тканях через 2 ч, оставалось в этих тканях [36]. Аналогично гидразину 1,1 ДМГ также быстро удаляется из организма. В первые сутки с мочой выводится 60–80% дозы, за вторые 1–10%, полное выделение происходит на 4–5 сутки. Выведение из организма гидразина и его производных, а также их метаболитов происходит через почки и легкие [7]. Значительная часть (до 48%) гидразина, введенного подкожно, внутрибрюшинно или внутривенно выводится из организма в виде продуктов, образующихся в результате ацетилирования и реакций с участием карбонильной группы (ацетилгидразин, диацетилгидразин, гидразон пировиноградной кислоты, гидразон оксоглутаровой кислоты, 1,4,5,6 тетрагидро-6-оксо-3-пиридазинкарбоновая кислота) [36]. Следующим метаболитом является азот. Исследованиями in vitro показано, что оксигемоглобин эритроцитов и оксигеназы микросом печени способны катализировать окисление гидразина до азота [36]. Предполагается, что одним из возможных промежуточных веществ данного процесса является диазен [36]. Некоторые авторы [36, 37] считают, что in vivo гидразин быстро окисляется до азота ингредиентами гема, включающими оксигемоглобин и цитохром P-450, и до свободного радикала гидразина, участвующего в образовании диазена, который спонтанно разлагается с образованием азота. Наиболее интенсивное образование и выделение азота происходит в первые 2 ч после отравления гидразином. У мышей и крыс около 20–30% гидразина выводится с выдыхаемым воздухом в виде азота [36]. Судьба в организме примерно 25% гидразина остается непрослеженной. Похожие процессы происходят и при интоксикациях, вызванных 1,1 ДМГ. Из метаболитов, выделяемых с мочой, 40–60% составляет ацетилированные производные 1,1 ДМГ, 3–10% — глюкозогидразон, 20–25% тетраметилтетразен, углекислота, метан и другие соединения [7]. Процесс биотрансформации гидразина и его производных осуществляется в основном в печени. Большинство метаболических превращений производных гидразина катализируется монооксигеназами, локализованными в мембранах эндоплазматического ретикулума [6, 7]. Гидразин и его производные вмешиваются в реакции с одноэлектронным переносом и как следствие нарушают процессы микросомального метаболизма и ПОЛ. Так, получасовая инкубация микросом печени с гидразином и монометилгидразином приводила к угнетению N-диметилирования амидопирина, снижению содержания активных форм цитохрома P-450, b5 . В этих условиях снижалась генерация суперокиси кислорода в НАДФ·Н зависимой электронно-транспортной цепи. Через 24 ч после внутрибрюшинного введения гидразина в максимально переносимой дозе (45 мг/кг) выявлено выраженное угнетения метаболизма амидопирина в микросомах печени крыс. При этом отмечалось снижение содержания цитохрома b5 и активности НАД·Н цитохром b5 редуктазы. Монометилгидразин в максимально переносимой дозе (12 мг/кг) не вызывал существенных изменений показателей МОГС. Через 24 ч после введения гидразина в дозе 45 мг/кг в гомогенах печени крыс выявлены активация аскорбат и НАДФ·Н зависимых реакций ПОЛ, накопление продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекисей). Гидразин и монометилгидразин угнетают реакцию аутоокисления адреналина [12]. На этапе метаболических превращений в микросомах печени производные гидразина подвергаются окислению, восстановлению, гидролизу, что приводит к появлению функциональных группировок, повышающих полярность и являющихся центрами для последующей стадии — конъюгации, т.е. соединения с глюкуроновой и серной кислотой, глутадионом и др. Наиболее распространенным типом конъюгации для производных гидразина, по-видимому, является глутадионовая. Об этом свидетельствует то, что для обезвреживания реакционно-способных интермедиатов биотрансформации 1,1 ДМГ особое значение имеют глутадионзависимые ферментные системы [11]. Кроме того 40–60% метаболитов, выделяемых с мочой, составляют ацетилированные производные гидразиновых соединений, а ацетилирование часто является четвертым этапом глутадионовой конъюгации [7]. Таким образом, вследствие биотрансформации молекулы производных гидразина становятся более полярными, уменьшается их растворимость в липидной фазе, что способствует быстрому выведению их из организма. Токсичность для млекопитающих Гидразин и его производные чрезвычайно токсичны для животных и человека. При острых отравлениях на первый план выступают симптомы поражения ЦНС (судорожный эффект) и в меньшей степени — печени. При хронических отравлениях преобладают признаки поражения печени, при этом страдают центральная нервная, сердечно-сосудистая, выделительная, кроветворная системы. Производные гидразина опасны при любом пути поступления в организм, обладают способностью вызывать отдаленные и специфические эффекты, в частности индуцировать у животных опухоли различных органов и тканей [15]. Токсичность отдельных соединений этого ряда является различной, в значительной степени она зависит от вида животного, в то же время внутри одного вида токсичность практически не зависит от пути введения, что по мнению [19] отражает быструю всасываемость гидразина и его производных из мест аппликации. Доказательством высокой токсичности гидразинпроизводных могут служить величины их пороговых концентраций, определявшихся применительно к 1,1 ДМГ и ММГ в опытах на животных. Так порог острого действия 1,1 ДМГ для мышей — 15 мг/м3, порог хронического ингаляционного действия 1,1 ДМГ 0,17 мг/м3, ММГ — 0,015 мг/м3 [28]. LD50 гидразина и его производных представлена в таблице [3]. Клиническая картина острого отравления производными гидразина у животных характеризуется возбуждением, расстройством дыхания, тоническими и клоническими судорогами, во время которых часть животных погибает. В остром периоде вне приступов судорог — вялость, неподвижность животных, признаки раздражения слизистых оболочек, затрудненное редкое дыхание, значительные колебания уровня артериального давления, резкие функциональные сдвиги со стороны ЦНС. Наблюдаются выраженные нарушения функций печени (антитоксической, экскреторной, углеводной и белковообразовательной). В сыворотке крови определяется гиперферментемия, а также резкие колебания уровня трансаминаз. Угнетается тканевое дыхание в головном мозге, миокарде, печени. Нарушается окисление углеводов и аминокислот и как следствие замедляется синтез белков и распад углеводов в тканях. В периферической крови — умеренный внутрисосудистый гемолиз, ретикулоцитоз. Наблюдается гиперплазия и гемосидероз селезенки. В костном мозге — эритронормобластическая реакция, активация процессов пролиферации, ускоренное созревание и вымывание новообразованных эритроцитов в периферическую кровь. Поражение почек проявляется повышением диуреза, снижением концентрационного индекса и канальцевой секреции. В моче увеличивается содержание ксантуреновой кислоты, резко снижается уровень 4-пиридоксовой кислоты, что отражает недостаточность витамина В6 в организме. Патоморфологическая картина острого отравления у животных характеризуется нарушениями крово- и ликворообращения в головном мозге, дистрофическими и некробиотическими изменениями нейронов, распространенными изменениями сосудистой системы (дистония стенок сосудов внутренних органов, повышение их проницальности). В печени возникает белковая и жировая дистрофия. В миокарде и почках наблюдаются дистрофические изменения и нарушения гемодинамики В пульпе селезенки повышается количество железосодержащего пигмента [7]. При хронических отравлениях производными гидразина наибольшие изменения развиваются в печени. Нарушаются ее антитоксическая, экскреторная и белковообразовательная функции. Кроме того страдают функции центральной нервной системы, обмен веществ (углеводный, жировой), порахесевотия сердечно-сосудистая, эндокринная и другие системы. В периферической крови определяется тенденция к полиглобулии (начальная стадия гиперкомпенсированного скрытого гемолиза). В костном мозге наблюдается некоторое усиление миелопоэза с преимущественной активацией эритропоэза. Результаты патологоанатомического исследования: мелкокапельное или пылевидное ожирение печени, снижение содержания гликогена; белковая дистрофия миокарда и почек; слабые структурные изменения клеток центральной нервной системы, в том числе нейронов вегетативных ганглиев [7, 8]. Для человека степень токсичности гидразина не определена. Слабый запах 1,1 ДМГ, одного из наиболее изученных и применяемых производных гидразина, улавливается человеком на уровне 0,01 мг/м3, концентрация 0,05–0,08 мг/м3 воспринимается как сильный аммиачный запах, чувствительные лица могут ощутить концентрацию 0,003 мг/м3. Переносимой для человека в течении 10 мин считается концентрация 240 мг/м3, для 30 мин — 120 мг/м3, для 60 мин — 70 мг/м3. При поступлении в организм в дозе 10–20 мг/кг возможно развитие отравлений легкой степени. Описаны случаи острого отравления при пребывании в атмосфере, загрязненной 1,1 ДМГ до 2,6 мг/м3, в течении 1–2,5 ч. Острые отравления у человека встречаются преимущественно на производствах (72%), часто сочетаясь с воздействием нитрозодиметиламина (9%), азотной кислотой (42%). Основной путь попадания 1,1 ДМГ в организм в производственных условиях —ингаляционный (92%), в трети случаев отмечено попадание 1,1 ДМГ на кожу. У пораженных наблюдается скрытый период, который длится от 30 мин до 24 ч и более. Около 85% отравлений относятся к легким, летальность при которых составляет 2%, а при средних и тяжелых — 15% [9]. Легкая степень отравления у пораженных проявляется через несколько часов (суток) после пребывания в атмосфере 1,1 ДМГ. Возникают тошнота, рвота, боли в животе, озноб, головные боли. Появляются бессонница, теряется аппетит, в отдельных случаях отмечается увеличение печени, у некоторых пораженных возникает понос. Явление раздражения слизистых оболочек верхних дыхательных путей и глаз выражены умеренно. Отмечается наклонность к тахикардии, артериальной гипертензии. В крови обнаруживается ретикулоцитоз, лейкоцитоз, лимфопения, билирубинемия. Длительность заболевания редко превышает 5—6 суток [8]. Средняя степень отравления характеризуется токсической энцефалопатией, гепатитом и нефропатией. Выраженная адинамия, слабость сопровождаются сильными головными болями, рвотой, поносами, ознобом, повышением температуры тела, болями в мышцах. С 4–5-х суток появляется желтуха, массивные кровотечения из десен. В крови регистрируется диспротеинемия, увеличивается содержание билирубина, выявляются нарушения функции печени. Осмотр обнаруживает вегетативные сдвиги с переходом в астенизацию. Выздоровление затягивается до 3–4 недель. Тяжелая степень отравления проявляется кроме перечисленных признаков, судорожным синдромом, выраженными расстройствами кровообращения, постепенным развитием недостаточности печени и почек. Симптомы тяжелого отравления развиваются с 4–5 суток [8]. Хроническая интоксикация производными гидразина, по сравнению с острыми поражениями, изучена в меньшей степени . Хроническое отравление 1,1 ДМГ в легких случаях характеризуется вегетативной дисфункцией, дискинезией желчевыводящих путей, гепатопатией. Отмечаются гипертрофические риниты и ларингиты, лабильность сердечно-сосудистых показателей, ретикулоцитоз, преходящий лейкоцитоз [7]. При более выраженных формах появляются астеноневротический синдром с элементами депрессии, снижение памяти, апатичность, вялость мышления, сопровождаемая деперсонализацией и дереализацией [7]. Нередки приступообразные диэнцефальные кризы, полирадикулиты, энцефалопатия. Часто возникают вялотекущие токсические гепатиты с возможным исходом в цирроз и рак печени. Также возможно развитие хронического бронхита [8], эрозивно-язвенных поражений желудка, дистрофических изменений миокарда, токсической нефропатии. В крови возникает ретикулоцитоз с наклонностью к анемии, лейкопении, изменяются показатели иммунитета. Механизмы токсического действия и биохимические эффекты Показано, что токсические свойства гидразина и его производных реализуются путем повреждения биохимических реакций почти всех изученных видов обмена. Однако среди множества биохимических процессов, нарушаемых гидразинами, можно выделить круг реакций, имеющих непосредственную связь с возникновением и развитием ведущих эффектов отравления. К ним в первую очередь следует отнести энзимы, катализирующие процессы окисления, переаминирования, дезаминирования и фосфорилирования. Блокирование названных ферментов опосредовано взаимодействием гидразинов с кофакторами по типу образования гидразонов, хелатов и восстановления активных функциональных групп. Реакционная активность гидразинов в этом отношении неоднозначна, зависит от химической структуры, что определяет степень и особенности токсических эффектов, свойственных этим соединениям [13]. В последние годы в литературе появились сообщения, касающиеся новых молекулярных критериев оценки токсического действия производных гидразина, которые, на наш взгляд, дополняют уже известные механизмы токсичности. Установлено, что под влиянием гидразинов увеличивается концентрация супероксидных радикалов в клеточных мембранах, причем оно достигается двумя путями — в результате окислительного метаболизма производных гидразина и в результате ингибирования кислород-детоксицирующей системы микросом, которое в конечном итоге также приводит к увеличению генерации супероксидных радикалов [1]. В свою очередь эти радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях производных гидразина, могут давать различные токсические эффекты, в том числе и усиливать процессы ПОЛ. Влияние на метаболизм липидов Гидразин вызывает дозозависимое увеличение уровня триглицеридов в печени крыс. Пороговая доза при однократном внутрибрюшинном введении составляла 10–20 мг/кг. Максимальный эффект — 7 кратное повышение по сравнению с контрольным уровнем — наблюдалось после введения гидразина в дозах 40 и 60 мг/кг [45]. Другие авторы также сообщали о накоплении триглицеридов в печени крыс в результате однократной инъекции гидразина [31]. Предложено несколько возможных механизмов объясняющих данное явление. 1. Повышенная мобилизация свободных жирных кислот из жировой ткани (особенно при низких уровнях глюкозы в плазме) приводит к усилению потребления свободных жирных кислот, которые вызывают повышение синтеза триглицеридов в печени [18]. Эта мобилизация свободных жирных кислот может быть вызвана действием гидразина на симпатическую нервную систему и на уровень стероидных гормонов надпочечников [18]. В сыворотке крыс, получавших гидразин наблюдались повышенные концентрации кортикостерона и пониженные концентрации инсулина [23]. 2. Повышение синтеза триглицеридов вызвано изменением активности фермента фосфатидатфосфогидролазы в гепатоцитах вследствие повышения уровня кортикостерона [31]. 3. Триглицериды накапливаются в гепатоцитах в результате снижения секреции липопротеинов в плазму [18]. Это может быть объяснено снижением способности липопротеинов к связыванию жиров вследствие изменения в соотношении фосфолипидов и холестерина [21] или усиления перекисного окислителя липидов [30]. Влияние на метаболизм углеводов и белков В результате исследований in vivo было высказано предположение, что гидразин ингибирует гликонеогенез [26]. Это может происходить путем ингибирования зависимых от пиридоксальфосфата аминотрансфераз и декарбоксилаз. Установлено, что гидразин препятствует синтезу пиридоксальфосфата in vitro и in vivo [24, 35]. В пользу ингибирования активности аминотрансфераз может служить факт повышения уровня свободных аминокислот в плазме, печени, головном мозге и мышцах крыс и собак, получавших гидразин [20, 22]. Этим можно объяснить снижение превращения аминокислот в диоксид углерода [26], подавление синтеза белка [32]. Кроме повышения уровня свободных аминокислот в плазме и различных органах и тканях гидразин приводил к снижению активности определенных аминотрансфераз и декарбоксилаз, в частности: аспартатаминотрансферазы и орнитин-кетокислотной аминотрансферазы печени, гамма-аминобутиратаминотрансферазы и глютаматдекарбоксилазы головного мозга крыс [38, 40, 44]. Активность орнитиндекарбоксилазы печени крыс повышалась [43]. In vitro выявлено подавление активности фосфоенолпируваткарбоксилазы — фермента, участвующего в гликонеогенезе . Воздействие гидразина приводило к повышению содержания цитрата, малата и оксалоацетата в печени крыс [39]. Снижение специфической активности орнитин-кетокислтной аминотрансферазы, вызванное у крыс воздействием гидразина [40], сопровождалось повышением содержания орнитина в печени, головном мозге и плазме [38]. Концентрация цитруллина и мочевины в печени, почках, головном мозе и крови были повышенными также как и активность аргининосукцинатлизы [40]. Влияние на митохондриальное окисление У крыс и мышей после воздействия гидразниа отмечалось увеличение размеров митохондрий печени [45]. Изучение влияния высоких концентраций гидразина на функциональное состояние митохондрий, проведенное in vitro, выявило пониженное окисление кетокислот [47]. Окислительное фосфорилирование, оцененное по соотношению Р/О, было либо в норме, либо снижалось вне зависимости от концентрации гидразина [47]. Влияние на микросомальное окисление В печени крыс и мышей после введения гидразина была обнаружена пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума [48]. Однократное введение гидразина (свободные основания) крысам в дозе 55 мг/кг приводило к снижению содержания цитохрома Р-450 в клетках печени [28]. У крыс, получавших гидразин (сульфат) в дозе 12 мг/кг/сут на протяжении 4 сут, не наблюдалось изменения уровня цитохрома Р-450 в микросомной фракции печени, но отмечено небольшое снижение уровня цитохрома b5, снижение активности бензопиренгидроксилазы, а также усиление активности парагидроксилирования анилина [17]. Влияние на центральную нервную систему Интоксикация производными гидразина вызывает дезорганизацию деятельности центральной нервной системы, характеризующуюся расстройствами тормозных процессов, нормальное протекание которых обеспечивается оптимальным содержанием гамма-аминомаслянной кислоты в мозгу. Этими сдвигами объясняют судорожный симптомокомплекс, являющийся характерным признаком тяжелого отравления гидразином и его производными. Увеличение уровня гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге крыс наблюдалось после однократной внутрибрюшинной инъекции гидразина (свободное основание) в дозе 51 мг/кг [34], однократной внутривенной инъекции (гидразинсульфат) в дозе 5 мг/кг [33] и ежедневного подкожного введения в течение 109 дней в дозе 2,6 мг/кг (гидразинмонохлорид) [38]. Увеличение содержания гамма-аминомаслянной кислоты в головном мозге мышей наблюдалось после однократного внутримышечного введения гидразина (свободное основание) в дозе 54 мг/кг [49]. Изменения концентрации этой аминокислоты вызвано ингибированием пиридоксальфосфата при участии гамма-аминобутиратаминотрансферазы и глутаматдекарбоксилазы [38, 34]. Введение гидразина крысам вызывало общий дисбаланс аминкислот в головном мозге [38]. Было высказано предположение, что повышенная возбудимость головного мозга скорее связана со снижением содержания гамма-аминомаслянной кислоты в нервных окончаниях, нежели с увеличением ее уровня в цельном головном мозге [27, 49]. Таким образом патогенез поражений гидразином и его производными очень сложный, Блокируя энзимы, катализирующие процессы окисления, переаминирования, дезаминирования и фосфорилирования, гидразины вызывают дисбаланс аминокислот в плазме, печени, головном мозге [13, 38]. Нарушения белково- и гликогенообразовательной функций печени дополняются расстройствами углеводного обмена вообще [3], которые вызваны дезорганизацией метаболизма в его важнейшем звене — превращениях пировиноградной кислоты. Кроме вышеперечисленных механизмов, реализация токсического эффекта производных гидразина осуществляется также благодаря промежуточным соединениям радикальной природы. Главными из них являются супероксидные радикалы, которые образуются при биотрансформации гидразинов в микросомах печени. Эти радикалы могут давать различные токсические эффекты, усиливающиеся при повреждении соответствующих защитных механизмов клеток (супероксиддисмутазной системы) [1]. Одним из основных результатов действия гидразинов, по-видимому, является декомпозиция или фанероз клеточных мембран гепатоцитов [10]. Действие на репродуктивную функцию, эмбриотоксичность и тератогенность Эмбриотоксические фетотоксические эффекты, а также незначительные врожденные аномалии (добавочные и сросшиеся ребра, задержка окостенения, гидронефроз средней тяжести, умеренно выраженное расширение желудочков головного мозга) наблюдались у крыс и мышей при воздействии гидразина в дозах, токсичных для самок. При таких дозах отмечалась высокая перинатальная смертность. Эти эффекты могут также возникать и при дозах ниже токсических для материнского организма. У крыс-самцов, получавших в течение 6 мес гидразин с питьевой водой в концентрациях 0,82 и 0,018 мг/л, отмечена деструкция эпителия гонад [25]. Нет никаких данных о воздействии гидразина на плод человека. Мутагенность и родственные эффекты Имеющиеся данные указывают на то, что гидразин индуцирует генные мутации и хромосомные аберрации во многих тест-системах, включая растения, фаги, бактерии, грибы, дрозофилу, а также клетки млекопитающих in vitro. Гидразин опосредовано алкилировал ДНК в гепатоцитах грызунов, а также повреждал ДНК iv vitro. Он вызывал трансформацию клеток человека и хомячка in vitro. Увеличение внепланового синтеза ДНК в половых клетках мыши в условиях in vivo не наблюдалось. Сообщалось об индукции хромосомных аберраций у крыс in vivo [6]. Канцерогенность Пары гидразина вызывали опухоли полости носа, большинство которых были доброкачественными, у крыс F344 и сирийских хомячков после обработки на протяжении 12 мес (наблюдения за животными продолжалось пожизненно). В опытах на мышах установлено, что гидразин (пероральное введение) повышает частоту опухолей легкого, в двух исследованиях обнаружена индукция опухолей печени. При воздействии 1,1 ДМГ у различных видов животных наблюдалось развитие доброкачественных и злокачественных опухолей печени, почек, легкого, желез внутренней секреции [8]. Сделать определенный вывод о канцерогенности гидразинов для человека на основании имеющихся данных не представляется возможным. В отсутствии эпидемиологических исследований и принимая во внимание данные о мутагенности и канцерогенности гидразина и его производных для млекопитающих, целесообразно считать, что они могут быть концерагенны и для человека [6]. Методы определения в различных средах Определение гидразина в воздухе, воде, биологических материалах осуществляется как с помощью калориметрического метода, так и методов газовой хроматографии. Причем методы газовой хроматографии наиболее специфичны из всех существующих; хроматографический анализ гидразина улучшается с помощью дериватизации, например, в результате реакции с n-диметиламинобензальдегидом или 2,4-пентандионом [6]. Пары 1,1 ДМГ в воздухе производственных помещений определяются калориметрическим методом основанным на взаимодействии с паранитробензальдегидом с образованием окрашенного комплекса. Нижний предел измерения 0,1 мкг/мл анализируемого раствора или 0,05 мг/м3. Диапазон измеряемых концентрация 0,05–1,0 мг/м3. Для этих целей может быть использована также унифицированная спектрофотометрическая методика с 4-перидинальдегидом. Определение 1,1 ДМГ в атмосферном воздухе, воде и других объектах окружающей среды, а также в крови и моче проводится по методикам, основанным на указанных выше реакциях. Для экспрессного определения 1,1 ДМГ применяется индикаторная трубка ИТ-Г1 с визуальной оценкой калориметрического эффекта реакции, протекающей на твердом носителе [4, 14]. Для определения 1,1 ДМГ в крови и моче также может использоваться метод, основанный на развитии окрашенного комплекса при взаимодействии 1,1 диметилгидразина с тринатрийпентацианоаминоферроатом [5]. Лечение отравлений При острых отравлениях производными гидразина назначается комплексное лечение. Например, при поражениях 1,1 ДМГ назначаются витамин В6 (пиридоксин), преднизолон, глютаминовая кислота, витамин В12, рибофлавин, аскорбиновая и фолиевая кислота, тиамин, липокаин, метионин, ЛИВ-52, эсенциале. При поражении органов дыхания — антибиотики, сульфаниламидные препараты, спазмолитики [7]. Диета должна быть полноценной с достаточным количеством белков и витаминов, свежих овощей и фруктов. Лечение хронических отравлений сводится к повторным курсам витамина В6, раствора глюкозы с инсулином, аминокислот, аскорбиновой кислоты, спазмолитических и тонизирующих препаратов. Вегетативные расстройства уменьшают с помощью кальция глюконата, беллатаминала сернокислой магнезии. При полиневротических расстройствах назначают витамины В1, В12, РР. Элеутерококк, китайский лимонник, алоэ показаны при астениях [7]. Профилактические мероприятия, гигиенические стандарты Профилактика острых и хронических поражений производными гидразина заключается прежде всего в строгом соблюдении правил техники безопасности, включающей проведение целого комплекса санитарно-гигиенических мероприятий в процессе работы с данными соединениями. Например, при работе с компонентами ракетных топлив, а именно с 1,1 ДМГ, к числу таких мероприятий относят: контроль за правильной эксплуатацией соответствующих технических средств; предупреждение проливов и протечек ракетных топлив на рабочих площадках и в рабочих помещениях; обеспечение условий для быстрого сбора, удаления и нейтрализации пролитых продуктов; предупреждение выброса паров и газов из резервуаров и баков в рабочее помещение, а также при работе на открытом воздухе в зону дыхания личного состава; оборудование и содержание в исправном порядке приточно-вытяжной вентиляции; внедрение дистанционного управления технологическими процессами по приему и выдаче топлив и заправке ракет, соблюдение правил личной гигиены; организация лечебно-профилактического питания. На Украине предельно допустимая концентрация гидразина составляет 0,1 мг/м3. Однако Е.В. Веллинг и А.А. Преображенская еще в 1959–1960 гг. на основании своих опытов рекомендовали уменьшить ее в 10 раз. ПДК для 1,1 ДМГ в воздухе рабочей зоны — 0,1 мг/м3, в атмосфере воздуха: максимальная разовая — 0,001 мг/м3, среднесуточная — 0,001 мг/м3, в воде водоемов — 0,02 мг/л (при лимитирующем критерии вредности — санитарно-токсикологическом) [7]. ЛИТЕРАТУРА |