УДК 615.322.04:264.12.857

ТОКСИКОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА СУФАНУ — НОВОГО ВІТЧИЗНЯНОГО НЕГЛІКОЗИДНОГО КАРДІОТОНІКА

І.С. Чекман чл.-кор. НАН та АМН України, Н.О. Горчакова д.м.н., проф.,
С.Б. Французова д.м.н., проф., С.А. Олійник к.б.н., О.П. Ткаченко,
І.В. Ніженковська к.м.н., доц., М.М. Середенко д.м.н., проф.,
Л.І. Антоненко к.б.н.

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

Зацікавленість неглікозидними кардіотоніками, яка значно зросла в останнє десятиріччя, зумовлена обмеженою результативністю терапії серцевими глікозидами, а також побічними ефектами останніх [7]. Нашу увагу привернув суфан — речовина, яка є похідним янтарної кислоти і виявляє певну кардіотонічну активність. Його позитивна інотропна дія встановлена на ізольованих папілярних м’язах щура та людини [6].

Метою роботи було експериментальне дослідження токсикологічних властивостей суфану.

Матеріали та методи дослідження

Гостру токсичність суфану вивчали на тваринах трьох видів: 72 мишах обох статей масою тіла 18–23 г, 132 щурах лінії Вістар обох статей масою 150–200 г та 10 кролях породи Шиншила обох статей масою 2,0–2,5 кг. В дослідах на мишах вивчали токсичність суфану при внутрішньочеревному та пероральному введенні, на щурах — при внутрішньоочеревинному, пероральному, ректальному та сублінгвальному введенні, а на кролях — при внутрішньоочеревинному та внутрішньовенному. Вивчення гострої токсичності проводили за методом Міллера і Тайтнера в модифікації М.Л. Бєлєнького [1]. Підготовка тварин до досліду здійснювалася за загальноприйнятою схемою (голодування, маркування, зважування, розподіл за групами).

Експеримент по встановленню хронічної токсичності суфану проводили на двох видах тварин: 60 щурах лінії Вістар обох статей та 60 морських свинках обох статей. Суфан вводили перорально в дозі 150 мг/кг, внутрішньом’язово — в дозі 75 мг/кг, ректально — в дозі 70 мг/кг протягом 3 місяців. Визначали показники, які характеризують функції центральної та вегетативної нервової систем — сумаційно-пороговий показник (СПП), реобаза та хронаксія [5], дихальної (кількість дихальних рухів за 1 хв, яка визначалася візуально) та серцево-судинної систем (електрокардіографічне дослідження), антитоксичну функцію печінки (тривалість гексеналового сна, який моделювали внутрішньоочеревинним введенням гексеналу в дозі 80 мг/кг [4]), функцію нирок (загальнний аналіз сечі), склад периферійної крові (морфологічне дослідження крові за загальноприйнятою методикою). Важливість дослідження крові зумовлена здатністю системи крові людини і тварин відображувати реакцію організма на зовнішні подразники, в т. ч. і на лікарські речовини. Морфологічне дослідження крові дає можливість встановити не тільки зміни, що відбуваються в органах кровотворення, але є також допоміжним матеріалом при вивченні змін в інших системах. Також вимірювали масу тіла тварин та з використанням стандартних наборів реактивів фірми «Global Biomarketing Group» (США) визначали активність ацетилхолінестерази в плазмі крові.

Отримані дані обробляли з використанням критерія Ст’юдента [3].

Результати та їх обговорення

Встановлено, що ДЛ₅₀ суфану при внутрішньоочеревинному введенні мишам складає 1408±113 мг/кг, при пероральному — 3095±205 мг/кг (табл. 1). При вивченні гострої токсичності суфану на щурах ДЛ₅₀ при внутрішньоочеревинному, пероральному, ректальному та сублінгвальному шляхах введення складає 1000±112, 1890±179,8; 1410±140,8 та 1430±54,1 мг/кг (табл. 2). Отже, препарат найбільшу токсичність виявив при внутрішньоочеревинному веденні, а найнижчу — при пероральному. Щодо кролів, то ДЛ₉₉ при внутрішньовенному введенні складає 1085±109 мг/кг, а при внутрішньочеревному — 2400±15 мг/кг. При розтині загиблих тварин макроскопічно відмічено повнокрів’я внутрішніх органів. Таким чином, досліди по вивченню гострої токсичності суфану на трьох видах тварин свідчать про те, що суфан, згідно з загальноприйнятою класифікацією [2], відноситься до помірно токсичних речовин.

При дослідженні хронічної токсичності суфану встановлено, що він при внутрішньом’язовому (75 мг/кг), пероральному (150 мг/кг) та ректальному (75 мг/кг) шляхах введення щурам та морським свинкам протягом 3 міс не зумовлює достовірних змін показників, що характеризують функцію центральної та вегетативної нервової систем — сумаційно-порогового показника, реобази та хронаксії (табл. 2). У щурів, морських свинок не виявлено змін у загальній поведінці, стані шкіряних покровів та слизових оболонок. Реакція на зовнішні подразники (торкання, больова реакція) помірна, положення кінцівок не змінено, загальний тонус поперечно-посмугованих м’язів в межах норми. Роговичний рефлекс живий. Тварини залишалися активними, їжу поїдали повністю. Фізіологічні відправлення не порушувалися.

Активність ацетилхолінестерази в крові дозволяє в певній мірі судити про вплив суфану на стан вегетативної нервової системи [5]. При внутрішньом’язовому, пероральному та ректальному введенні суфану щурам та морським свинкам в досліджуваних дозах протягом 3 місяців активність ацетилхолінестерази крові тварин не зазнала змін (табл. 2); при спостереженні за щурами та морськими свинками не відмічено змін величини зіниці, порушень м’язового тонусу, координації рухів, появи лакримації та салівації. Все вищезазначене певною мірою свідчить про відсутність впливу суфану на функціональний стан вегетативної нервової системи.

Суфан при внутрішньом’язовому, пероральному та ректальному введенні щурам та морським свинкам протягом 3 міс не впливав на частоту дихання тварин. Не відмічено також негативної дії препарата на ЕКГ тварин; разом з тим, інколи відзначалось підвищення зубця R (табл. 3).

Препарат не пригнічував антитоксичну функцію печінки (табл. 4).

Суфан при пероральному, внутрішньом’язовому та ректальному введенні щурам та морським свинкам не змінює кількість, прозорість, колір та реакцію добової сечі щурів. В сечі не виявлено цукру, креатину, мікроскопія осаду в межах контрольних величин.

Суфан не змінював морфологічний склад крові щурів та морських свинок (табл. 5). Не було виявлено також достовірних відмінностей маси тіла контрольних тварин (щурів та морських свинок) порівняно з тваринами, які отримували препарат при будь-якому з досліджуваних шляхів введення.

Таким чином, досліди по вивченню гострої токсичності нового неглікозидного кардіотоніку суфану при різних шляхах введення свідчать про те, що він відноситься до помірно токсичних речовин; дослідженнями хронічної токсичності суфану встановлено, що він в дозі 75 мг/кг при внутрішньом’язовому введенні, в дозі 150 мг/кг при пероральному введенні і в дозі 70 мг/кг при ректальному введенні не виявляє токсичної дії на органи і системи морських свинок і щурів та не впливає на масу тіла лабораторних тварин.

ЛІТЕРАТУРА
1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. –Рига, 1963. –113 с.
2. Губский Ю.И., Долго-Сабуров В.Б., Храпак В.В. Химические катастрофы и экология. –Киев: Здоров’я, 1993. –224 с.
3. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. –Москва: Медицина, 1990. –224 с.
4. Ильюченок Т.Ю., Столярчук А.А., Щадурский Н.С. и др. // Фармакол. и токсикол. –1976. –Т. 39, N 5. –С. 600–607.
5. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / Под ред. И.В.Саноцкого. –Москва: Медицина, 1970. –343 с.
6. Олійник С.А., Плиска О.І., Горчакова Н.О. та ін. // Фізіол. журн. –1998. –Т. 44, N 3. –С. 111.
7. Сивков И.И., Кукес В.Г., Ибадова Д.Н. и др. // Вестн. АМН СССР. –1987. –N 9. –С. 83–86.