|
РОЗВИТОК НАУКОВИХ ІДЕЙ Ю.С.КАГАНА В СУЧАСНІЙ ТОКСИКОЛОГІЇ М.Г. Проданчук, д. м. н., проф. Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя, Київ, Україна В цьому році виповнилось 75 років з дня народження Юрія Соломоновича Кагана — член-кореспондента НАН та АМН України, професора, доктора медичних наук, токсиколога. Наукове співтовариство з великою любов’ю і повагою до видатного українського вченого вшановує пам’ять і підводить підсумки, як творчого внеску вченого, так і втілення його ідей послідовниками. Наукову діяльність Ю.С. Каган розпочав у 1945 році під керівництвом академіка А.І.Черкеса. Довгі роки він плідно співпрацював з видатним українським вченим, академіком АМН СРСР Л.І. Медведем. Ю.С. Каган зробив вагомий внесок в розвиток профілактичної токсикології, який відображений у 400 наукових працях, в тому числі 7 монографіях, 10 керівництвах і довідниках, які вийшли у світ українською, російською, англійською, німецькою, італійською, угорською, болгарською, китайською та іншими мовами. Його публікації часто цитуються, ретельно вивчаються та використовуються вітчизняними та зарубіжними токсикологами і гігієністами. Фундаментальні розробки є основою токсикології і визнані світовим науковим товариством. Ю.С. Каган створив велику наукову школу, підготував 14 докторів і 47 кандидатів наук, був вчителем, порадником, науковим опонентом багатьох молодих і досвідчених вчених. За його ініціативою було розпочато створення, і на даний час вже створено його послідовниками, Товариство Токсикологів України, що має велике значення для подальшого розвитку вітчизняної токсикології. Ю.С. Каган по праву вважається одним з основоположників сільськогосподарської токсикології. Період становлення Ю.С. Кагана як вченого співпадає з становленням токсикології пестицидів у країні, а розвиток і визнання вітчизняної сільськогосподарської токсикології пов`язані у значній мірі з його ім`ям. У праці "Сельскохозяйственная токсикология в СССР" [1], надрукованій в "Итогах науки и техники" (серія токсикологія), Ю.С. Каган відображає всі етапи розвитку сільськогосподарської токсикології. Сформульовані ним проблеми і завдання токсикології залишаються актуальними і сьогодні. Це, перш за все, дослідження механізму дії пестицидів і проблема селективної дії, кількісні критерії шкідливої дії пестицидів та їх гігієнічна регламентація, встановлення закономірних зв`язків між структурою, фізико-хімічними властивостями і патогенними ефектами, прогнозування патогенних властивостей, розробка питань комбінованої і сумісної дії з хімічними, фізичними, біологічними і спеціальними факторами середовища, вдосконалення гігієнічного регламентування. Пестициди та агрохімікати, як об`єкти досліджень сільськогосподарської токсикології, є новими для навколишнього середовища, штучно створеними та потенційно небезпечними чинниками впливу на здоров`я людини. Через їх високу біологічну активність, широке розповсюдження, свідоме цілеспрямоване застосування в різних галузях господарства та побуті, вірогідне забруднення практично всіх об'єктів навколишнього середовища, постійний прямий чи опосередкований контакт з ними практично всього населення, пестициди потребують особливих, комплексних науково-методологічних підходів до оцінки їх небезпечності. Усвідомлюючи це, Ю.С. Каган і Л.І. Медведь в праці "Гигиеническое значение химизации сельского хозяйства" [2] застерігали, що побічні ефекти від використання пестицидів не обмежуються шкідливістю для здоров`я тільки тих людей, що їх виробляють і застосовують. Розповсюджуючись повітрям, водою, забруднюючи грунт, харчові продукти, вони являють реальну небезпеку для всього населення Землі. З геогігієнічної точки зору Ю.С. Каган і Л.І. Медведь розподілили пестициди на дві великі групи: Перша група з позицій гігієни більш небезпечна порівняно з другою. Завдяки науковим розробкам академіків Л.І. Медведя, І.М. Трахтенберга, Ю.І. Кундієва, Ю.С. Кагана та їх зусиллями використання препаратів миш`яку, ртуті, олова та фтору заборонено для використання в Україні. Еволюція уявлень та вимог щодо оцінки небезпеки пестицидів пройшла кілька етапів: від з`ясування індивідуального порогу дії на функціональному рівні, визначення онтогенетичного та популяційного порогу, до усвідомлення необхідності вивчення впливу пестицидів на філогенетичному рівні. Первинний токсикологічний скринінг має на меті визначення речовин, що потенційно придатні для використання в якості пестицидів, при цьому вилучаються найбільш небезпечні високотоксичні сполуки. Слід згадати, що до 1954 р. вивчення токсичних властивостей пестицидів проводилось вибірково, масштаби застосування пестицидів у той час були невеликі, тому токсикологічним дослідженням підлягало обмежене коло препаратів і вони спрямовувались на запобігання гострих та хронічних отруєнь на виробництві та в сільському господарстві. Але тонаж та асортимент пестицидів зростали, що потребувало координації досліджень. У 1957 р. були розроблені перші методичні вказівки щодо гігієнічної оцінки пестицидів, які передбачали уніфікацію підходів щодо постановки токсикологічних досліджень та загальних принципів оцінки з урахуванням токсикологічних і гігієнічних даних. Того ж року відбулася перша конференція з питань токсикології і гігієни пестицидів. Ю.С. Каган представив результати токсикологічних досліджень нових ФОС, які дозволили відібрати ефективні інсектициди, малотоксичні для ссавців. Поряд з суто практичними питаннями, Ю.С. Каган порушує ряд теоретичних проблем, насамперед, встановлення залежності дії ФОС від їх хімічної структури та розробка принципів пошуку інсектицидів з вибірковою дією, малотоксичних для людини. Ю.С. Каган - один з перших токсикологів, хто вивчав антихолінестеразні ефекти пестицидів. Саме токсикології ряду фосфорорганічних інсектицидів та гігієні праці при їх застосуванні була присвячена докторська дисертація, яку він захистив у 1961 р. Особливістю даного етапу розвитку токсикології пестицидів є, в значній мірі завдяки роботам Ю.С. Кагана, усвідомлення необхідності теоретичних розробок з метою прогнозування токсичних властивостей нових сполук та їх небезпеки для людини. Швидке накопичення нових даних із залученням сучасних методів та підходів, в значній мірі завдяки Ю.С. Кагану, призвело до того, що в 1969 році методичні вказівки були суттєво доопрацьовані: передбачалась необхідність виявлення у пестицидів не лише токсичних властивостей, але й всіх інших можливих патогенних ефектів: ембріотоксичності, гонадотоксичності, мутагенності, канцерогенності, алергенності, була розроблена гігієнічна класифікація пестицидів за ступенем токсичності та небезпеки. Повертаючись до етапів системи контролю за пестицидами, слід підкреслити, що саме з цього часу відібрані в результаті первинного токсикологічного скринінгу сполуки підлягають детальній токсикологічній оцінці з урахуванням гострої і хронічної токсичності при різних шляхах надходження, віддалених наслідків дії, метаболізму тощо. Результатом цього етапу є визначення лімітуючих показників (недіючої дози) й обгрунтування на їх підставі допустимої добової дози для людини. Після ретельних токсикологічних досліджень дія пестициду оцінюється з позицій комплексного гігієнічного нормування, тобто розробляються гігієнічні нормативи і регламенти безпечного для здоров`я людини застосування пестициду [3]. Ю.С. Каган — один з фундаторів принципів та методів обгрунтування гранично допустимих концентрацій хімічних сполук. Нарешті, проводиться моніторинг поведінки пестициду в об`єктах довкілля, дослідження впливу на професійні контингенти та населення з метою часово-просторової ідентифікації й управління динамікою хімічного навантаження на довкілля і, через нього, на організм людини. Застосування всього зазначеного комплексу досліджень забезпечує надійну оцінку потенційної небезпеки хімічної сполуки для здоров`я людини. Неможливо переоцінити внесок Ю.С. Кагана в становлення і розвиток сучасної токсикології пестицидів. Його монографії "Токсикология фосфорорганических инсектицидов и гигиена труда при их применении" (1963), "Токсикология фосфорорганических пестицидов" (1977), "Общая токсикология пестицидов" (1981), "Физиолого-биохимический механизм действия пестицидов" (1981) [4-7] узагальнюють уявлення про токсичні властивості фосфорорганічних сполук, що застосовуються у сільському господарстві, особливості токсичної дії при гострих, хронічних інтоксикаціях, висвітлюють антихолінестеразні властивості ФОС і механізм їх токсичної дії, розкривають фізіологічний, біохімічний і морфологічний аспекти токсичної дії, залежність токсичності від структури хімічних сполук, об`єднують напрацьований досвід щодо кількісних критеріїв небезпеки й токсикології пестицидів, їх потрапляння, розподілу, метаболізму й виведення з організму, комбіновану дію та віддалені наслідки впливу на здоров`я населення, висвітлюють питання гігієни праці при їх використанні та терапію отруєнь. Завдяки співдружності із такими видатними вченими, як Л.І. Медведь, М.В. Лазарєв, М.І. Кабачник, Ю.І. Кундієв, І.М. Трахтенберг, М.Я. Михельсон, М.М. Мельников, І.В. Саноцький, С.М. Голіков, Б.М. Штабський, та співробітниками відділу загальної токсикології, який він очолював: Т.М. Паньшиною, Л.М. Сасінович, У.А. Кузьминською, Г.А. Войтенко, С.Д. Ковтун, С.І. Фудель-Осиповою та іншими, Ю.С. Каган зумів піднести сільськогосподарську токсикологію на новий рівень. Сучасний стан токсикологічних досліджень пестицидів в Україні відмінний тим, що на належному рівні забезпечується первинний токсикологічний скринінг і детальна токсикологічна оцінка з визначенням лімітуючих показників. На підставі цих досліджень обгрунтовується допустима добова доза для людини. Напрацьовано певний досвід проведення зазначених дослідженнь, вони забезпечені методичними документами [3]. Однак впровадження в сільськогосподарську практику препаратів нового покоління, біологічна активність яких проявляється під час застосування наднизьких норм витрат (на рівні грамів на гектар), потребує нових підходів. Оцінка потенційної небезпеки таких препаратів ускладнюється тим, що потрібно враховувати не тільки дію самого пестициду, а й дію зміненого ним навколишнього середовища. Найвагоміший прояв небезпеки пестицидів нової генерації може проявлятися саме на популяційному рівні. Проведення досліджень з метою встановлення популяційних і біосферних критеріїв шкідливої дії є одним з головних напрямків розвитку сучасної токсикології. Ряд нових критеріїв, необхідність залучення яких до системи гігієнічного регламентування стала очевидною, вже визначені. Серед них - оцінка небезпеки пестицидів за впливом на найбільш чутливі особини популяції. Насамперед йдеться про дітей, оскільки дитячий організм має більш високу чутливість до токсичної дії через анатомо-фізіологічні особливості, а саме: нестабільність процесів обміну речовин, незрілість ферментних систем, підвищена проникливість біологічних бар`єрів тощо. Крім того, допустима добова доза (ДДД) — найважливіший показник, який інтегрально відображує небезпеку пестицидів — не враховує очевидного сьогодні факту: реакція організму на дію хімічних речовин має вікові особливості. Тобто ДДД, яка є базовою величиною для розробки допустимих нормативів вмісту пестицидів у харчових продуктах і об`єктах довкілля, для обгрунтування гігієнічних регламентів, оцінки ризику тощо, не передбачає оцінки ризику щодо дітей, особливо ранніх вікових груп [8]. Разом з тим прості розрахунки з урахуванням маси тіла дитини, показують, що сумарні кількості пестицидів, які можуть надійти до дитячого організму віком 1–3 років у межах затверджених гігієнічних нормативів, можуть перевищувати ДДД в 6–12 разів [9]. Тобто, недосконалість існуючої методології токсиколого-гігієнічної оцінки пестицидів проявляється недостатньою обгрунтованістю прийнятого критерію ДДД. Наступний напрямок — оцінка небезпеки пестицидів й агрохімікатів за критерієм ендокринних порушень. Упродовж останніх років виник закономірний інтерес до ендокринної системи як мішені впливу глобальних хімічних забруднювачів довкілля. Широке розповсюдження сполук, здатних чинити гормоноподібну дію на рівні наднизьких доз, призвело до таких феноменів, як "гіперестрогенізація" та "фемінізація" навколишнього середовища. Саме з гормоноподібною дією хімічних речовин пов`язують відмічені за останні 50 років у промислово розвинутих регіонах погіршення кількісних і якісних показників сперми людини, зростання кількості злоякісних пухлин простати та тестисів у чоловіків, частоти пухлин молочних залоз як у жінок так і у чоловіків, раку ендометрію у жінок, факти порушень статевого розвитку у рептилій і птахів, фемінізацію поведінки риб-самців тощо [10–16]. Основними типами пошкоджуючої дії на ендокринну систему таких сполук є імітація ефекту ендогенних гормонів, антагонізм до ендогенних гормонів, порушення синтезу та метаболізму ендогенних гормонів, порушення рецепторних механізмів. Третій напрямок — обгрунтування критеріїв імунотоксичної дії пестицидів та оцінки їх небезпечності в умовах імунодефіциту. Ще в роботі "Глобальное значение пестицидов и особенности их биологического действия" Ю.С. Каган вказував на необхідність досліджень стану імунної системи та ролі аутоімунних процесів у генезі патології, що спричинена дією різних пестицидів, про необхідність врахування імунологічних критеріїв шкідливої дії [17]. Сьогодні імунологічні критерії шкідливої дії пестицидів є недостатньо розробленими і в гігієнічному регламентувані майже не використовуються. Разом з тим, в експериментах на тваринах встановлено, що більшість пестицидів, незалежно від того до якої хімічної групи вони відносяться, спроможні пригнічувати неспецифічну реактивність організму, викликати імунодефіцит переважно Т-системи імунітету, знижувати антитілогенез і порушувати формування специфічного імунітету, підвищувати сприйняття організму до збудників інфекційних хвороб [18–20]. Така ж закономірність показана і для людей, які зайняті виробництвом і застосуванням пестицидів в сільському господарстві. Крім того, в зв`язку зі складною екологічною ситуацією в Україні, викликаною насамперед аварією на ЧАЕС, спостерігається пригнічення природніх захисних сил організму і реактивності імунної системи [18]. Вивчення імунотоксичної дії пестицидів та оцінки їх небезпеки в умовах імунодефіциту необхідно проводити за кількома напрямками: Багаторічне застосування у всіх сферах господарської діяльності хімічних речовин, які мають мутагенні властивості, привело до формування, по суті, нового фактору добору антропогенного походження. Подальше його ігнорування може призвести до негативних і, навіть, непередбачуваних наслідків. На сьогодні єдиним реальним підходом до зменшення мутагенного пресингу від внесення в довкілля генетично-активних речовин є їх регіональне регламентування з урахуванням сумарного мутагенного фону та даних щодо рівня онкологічних і спадкових захворювань в регіонах застосування. Система генетико-гігієнічного регламентування хімічних засобів захисту рослин повинна складатися з двох етапів і базуватися на: Така система на сьогодні є найдосконалішою і такою, що найбільш повно враховує генетичну небезпеку окремих препаратів. Два етапи генетико-гігієнічного регламентування пестицидів-мутагенів можна розглядати як тактичну (перший етап) та стратегічну (другий етап) задачі, метою виконання яких є попередження негативних генетичних наслідків для людини та її біологічного оточення [21]. Необхідність досліджень канцерогенних властивостей пестицидів не потребує додаткової аргументації. У світовій практиці прийнято проводити дані дослідження в тривалих (близько 3 років) хронічних експериментах, "пропускна здатність" яких менша за кількість пестицидів, що впроваджуються в сільськогосподарську практику. Тому важливим напрямком сучасної токсикології пестицидів є розробка адекватних моделей коротко- та середньострокових тестів вивчення онкогенного ефекту, які, насамперед, незамінні для прескринінгового відбору пестицидів, цілком достатні в випадках з аналогами вже досліджених препаратів, для малотонажних пестицидів, контакт з якими має обмежений контингент працюючих тощо [22–24]. Загальноприйняті хронічні дослідження онкогенного потенціалу пестицидів абсолютно неприйнятні для пестицидів нового покоління, для регуляторів росту рослин. Вони використовуються на рівні грамів на гектар і можуть залишатися в навколишньму середовищі та сільськогосподарській сировині у слідових кількостях. Тому доцільніше було б вивчати їх «гомеопатичні» ефекти, ніж досліджувати дію токсичних доз, для яких, з одного боку, реальна можливість потрапляння в навколишнє середовище, тим більше до організму людини, наближається до нуля. З іншого боку, такі дослідження не гарантують небезпеки застосування та не дають уяви про поведінку препарату на рівні низьких доз, в яких він проявляє пестицидні властивості. Пошук моделей оцінки канцерогенних властивостей необхідно проводити в напрямку підбору найчутливіших об’єктів, здатних реагувати на введення наднизьких доз, наприклад, ініційовані клітини органу-мішені. Необхідно шукати маркери тонких порушень гомеостазу на клітинному рівні, наприклад, клітини APUD-системи. Таким чином порушується ще один з пріоритетних напрямків розвитку токсикології пестицидів: пошук нових методів досліджень, розширення застосування моделей "in vitro", т.з."альтернативних моделей" тощо [25]. Тобто, для нових пестицидів традиційний організмений рівень з популяційним прогнозом, що дає хронічний експеримент, повинен змінитись на клітинно-тканинний рівень досліджень з прогнозом для організму. Викладене має сенс і для оцінки підгострої, субхронічної та хронічної токсичності таких пестицидів. Наприклад, широке практичне застосування регуляторів росту рослин (РРР) з метою стимуляції фізіологічних процесів у рослинах свідчить про багатогранність біохімічних механізмів їх дії, однак основа їх високої біологічної активності остаточно не з`ясована. Вимоги особливих підходів до їх токсикологічної оцінки пояснюються тим, що регулятори росту рослин мають свою, притаманну лише їм специфіку, яка обумовлює поведінку в навколишньому середовищі та характер взаємодії з живими організмами. Аналіз хімічної будови РРР показує структурну подібність їх із сполуками, що є в організмі тварин. Це може призвести до порушень нормальних метаболічних процесів, коли сполука, що вводиться, буде відігравати роль антиметаболіту (наприклад, амінокислоти та їх похідні) чи чинити вибірковий вплив на окремі ланки обміну (наприклад, на вуглеводний обмін) [26] . Дослідження токсикокінетичних характеристик похідних сульфонілсечовини і дегідроаспарагінової кислоти свідчать про те, що незважаючи на низьку токсичність під час однократного введення, ці речовини викликають функціональні зміни політропного характеру. Характерною є зміна спрямованості ефекту в залежності від величини дози. Виявлено також наявність повторного токсичного ефекту — на рівні підпорогових доз [27–28]. Обов`язковою складовою в комплексі токсикологічних досліджень пестицидів є гематологічні дослідження. Оцінка впливу нових пестицидів на систему крові здійснюється, в основному, по показникам загального аналізу периферичної крові. Але такі результати не завжди відображують стан кровотворної системи загалом, особливо під впливом малих рівнів хімічних речовин. Проте інтоксикація пестицидами може спричиняти пригнічення гемопоезу в кістковому мозку, іноді на ранніх стадіях диференціації клітин. Зміни показників периферичної крові при цьому можуть бути нерізкими або знаходитись у межах фізіологічних коливань, що обумовлено характерним для експериментальних тварин захисним екстрамедулярним кровотворенням. Тому, коли в гострому експерименті виявлено зміну кількості клітин будь-якого ростка, необхідно досліджувати процеси гемопоезу в основних кровотворних органах — кістковому мозку та селезінці [29]. Новий актуальний аспект відносно токсикологічних досліджень з`явився після Чорнобильської аварії. На значній частині території України, що зазнала забруднення радіоактивними опадами, продовжується широке застосування хімічних засобів захисту рослин. Разом з тим, серед пестицидів є низка препаратів, механізм біологічної дії яких дозволяє припустити потенціювання їх мутагенних, канцерогенних, тератогенних, ембріо- та гонадотоксичних властивостей. Проте системні дослідження, які б спростували або підтвердили такі припущення, не проводилися. Продовження застосування пестицидів без урахування цих аспектів може призвести до непередбачуваних наслідків. Поодинокі експериментальні роботи, що з`являються упродовж останніх років, свідчать про загострення проблеми спільного впливу на здоров`я населення комплексу агрохімікатів та іонізуючої радіації. Встановлено, що основні шляхи реалізації поєднаної дії на організм зазначеного комплексу чинників в дозах, які моделюють реальні навантаження на населення Київської області за 1986–1990 р., полягають у активації перекисного окислення ліпідів, компенсаторній мобілізації систем антиоксидантного захисту, що з часом призводить до посиленої витрати природних антиоксидантів та виснаження їх резервів, розвитку тканинної та циркуляторної гипоксії. Показано, що рівень цих змін залежить від тривалості сумісної дії та значно в меньшій мірі корелює з рівнем поєднаного радіаційного та хімічного навантаження. В той же час ембріотоксичний та мутагенний ефекти комплексу чинників підлягають прямій залежності "доза-ефект" [30–31]. Підсумовуючи вищевикладене, можна констатувати, що вплив факторів малої інтенсивності, коли на тлі видимого благополуччя нерідко можна виявити приховані зміни - функціональні, метаболічні, гематологічні, імунологічні, ендокринні, зниження опору організму супутнім екзогенним та ендогенним впливам, порушує фундаментальну проблему токсикології — дефініцію норми. Досвід токсикологічних досліджень вказує, що надійність обгрунтування гігієнічних нормативів в значній мірі залежить від характеру та чутливості вибраних показників. Які спостереження взяті за основу — дані виражених порушень чи пристосувально-компенсаторні зрушення — обумовлює факт відмінності нормативних величин. Саме межа можливого напруження захисної функції повинна стати основним критерієм в гігієнічному нормуванні пестицидів. Слід пам`ятати, що не кожне змінення реакції на вплив екзогенних хімічних речовин є шкідливим для організму. Має значення лише та межа реагування, яку можна розглядати як ознаку несприятливого ефекту [32–33]. Таким чином, можна виділити пріоритетні напрямки розвитку токсикологічних досліджень пестицидів з метою встановлення популяційних і біосферних критеріїв їх шкідливої дії: Вирішення проблеми безпечного для здоров`я людини та довкілля рівня хімізації сільського господарства сьогодні, як і напочатку становлення сільськогосподарської токсикології, обумовлюється рівнем токсикологічних досліджень пестицидів. ЛІТЕРАТУРА |