УДК 613.6:632.952

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНГИЦИДОВ НА ОСНОВЕ МЕТАЛАКСИЛА-М И ОЦЕНКА ИХ ОПАСНОСТИ ДЛЯ ЛЮДЕЙ И ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

В.Г. Бардов д.м.н., профессор, Л.К. Седокур к.б.н., С.Т. Омельчук к.м.н., доцент,
Л.М. Сасинович д.м.н., С.А. Омельчук к.м.н., А.В. Кириченко

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

Интегрированная система защиты растений в Украине применяет ряд фунгицидов широкого спектра действия, созданных фирмой Новартис Кроп Протекшн АГ (Швейцария) на основе действующего вещества металаксила-М. К ним относятся Апрон XL, 35 % т.к.с. (текучий концентрат суспензии), Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п. (смачивающийся порошок), Максим XL 035 FS, 3,5 % т.к.с. и Максим АП045, 4,5 % т.к.с.

Апрон XL, 35 % т.к.с. — системный фунгицид, ингибитор синтеза РНК, используется для предпосевной обработки семян сахарной свеклы, подсолнечника, огурцов. Нормы расхода в зависимости от культуры от 1,5 до 3,0 кг/т.

Максим XL 035 FS, 3,5% т.к.с. и Максим АП045 FS, 4,5 % т.к.с. — фунгициды с контактной и системной активностью применяются для предпосевной обработки семян кукурузы с нормой расхода 1 кг/т.

Ридомил ГОЛД МЦ, 68% с.п. — фунгицид с контактным и системным действием используется для борьбы с комплексом болезней на виноградниках, посадках картофеля, томатов, огурцов, лука с нормой расхода 2,5 кг/га, трехкратно.

Эти препараты зарегистрированы во многих странах мира: Австрии, Бельгии, Великобритании, Германии, Италии, Новой Зеландии, Норвегии, Франции, Швеции.

В условиях Украины выявлена высокая фунгицидная активность перечисленных веществ, что определяет перспективу их использования.

Цель данной работы оценить опасность металаксила-М и препаратов на его основе для человека и окружающей среды.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:
— по данным фирмы Новартис дать токсикологическую характеристику изучаемым препаратам и их действующему веществу металаксилу-М (другие действующие вещества, входящие в препарат — флудиоксонил и манкоцеб — входят в состав и других препаратов и поэтому хорошо изучены);
— установить допустимую суточную дозу (ДСД) металаксила-М для человека;
— обосновать ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) металаксила-М в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе;
— дать гигиеническую оценку условий труда рабочих, занятых применением препаратов на основе металаксила-М;
— оценить степень загрязнения металаксилом-М объектов окружающей среды.

Материалы и методы исследования

Исследуемые соединения: металаксил-М:
Эмпирическая формула: C₁₅H₂₁NO₄
Структурная формула:

Молекулярная масса 279,3.
Химическое название: (R)-2(2,6-диметил-фенил)-метокси-ацетил-амино-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Степень чистоты: 95 %.

Металаксил-М представляет собой жидкость желто-коричневого цвета со слабым запахом. Растворимость в воде 26 г/л, хорошо растворим в органических растворителях. Коэффициент распределения октанол/вода — 1,71. Вещество стабильно в нейтральной и кислой среде.

Апрон XL, 35 % т.к.с. — красная вязкая жидкость, содержащая 35 % металаксила-М.

Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п. — порошок желтого цвета. В качестве действующего вещества (д.в.) содержит 4 % металаксила-М и 64 % манкоцеба (N(2,6-диметилфенил)N-фенил-ацетил-DL-аланина метиловый эфир).

Максим XL 035FS, 3,5 % т.к.с. — красная вязкая жидкость. В качестве д.в. содержит 10 г/л металаксила-М и 25 г/л флуодиоксонила (4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксил-4ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил).

Максим АП 045FS, 4,5% т.к.с. — красная вязкая жидкость, содержит в качестве д.в. 20 г/л металаксила (в состав которого в виде изомера входит металаксил-М, 50 %) и 25 г/л флудиоксонила.

Виды работ и место их проведения изложены в табл. 1.

Санитарно-гигиенические исследования проводили в соответствии с "Методическими указаниями по гигиенической оценке новых пестицидов" [1]. Отбор проб производили в соответствии с "Унифицированными правилами отбора проб сельськохозяйственной продукции, продуктов питания и объектов окружающей cреды для определения микроколичеств пестицидов" [2]. Определение содержания металаксила-М в воздухе проводили методом газожидкостной хроматографии [3]; в растениях и почве — методом газожидкостной и тонкослойной хроматографии [4].

Обоснование ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) металаксила-М в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе проводили согласно соответствующим методическим указаниям [5–8]. Степень возможного риска вредного воздействия металаксила-М при выполнении различных видов работ с использованием препаратов на его основе рассчитывали в соответствии с российской моделью [9].

Результаты и обсуждение

В табл. 2 представлены параметры токсического действия металаксила-М и препаратов, в состав которых последний входит в качестве д.в.

Анализ изложенных в таблице сведений позволяет заключить, что металаксил-М и препараты на его основе мало- и умеренно токсичны при поступлении в организм лабораторных животных различными путями. Кожу и слизистые оболочки не раздражают либо раздражают слабо (только металаксил-М является умеренным раздражителем слизистых оболочек). Аллергенные свойства у исследуемых веществ не выявлены.

В настоящее время в Украине зарегистрированы препараты, содержащие в качестве д.в. металаксил, который состоит из двух энантиомеров (50 : 50): R-энантиомера (металаксила-М) и S-энантиомера. Металаксил в полном объеме изучен в токсикологическом отношении. Установлена ДСД его для человека и обоснованы все необходимые гигиенические нормативы и регламенты. По металаксилу-М, являющемуся д.в. изучаемых препаратов, фирмой представлены данные острых (табл. 2) и субхронических экспериментов (28 и 90 дней), а также результаты изучения мутагенной и тератогенной активности (табл. 3).

Сравнение результатов перечисленных экспериментов с результатами аналогичных исследований металаксила позволило нам согласиться с предложением специалистов фирмы Новартис [10] при оценке канцерогенного и общетоксического действия в хроническом эксперименте металаксила-М, а также его влияния на репродуктивную функцию использовать данные по металаксилу. Представленные выше (табл. 3) в сравнительном аспекте результаты изучения металаксила и металаксила-М подтверждают правомерность этого.

При изучении токсикокинетики и метаболизма металаксила у крыс, коз и кур установлено, что вещество быстро всасывается из желудка: максимум его содержания в крови наступает уже через 20–40 минут. Основное количество металаксила выводится с мочой и калом в течение 24 ч, однако полностью препарат исчезал из организма за период от 2 до 5 суток. Метаболизм металаксила включает такие основные стадии: гидролиз метилового эфира и метильных эфирных групп; окисление 2(6)-метильной группы; окисление фенильного кольца; N-деалкилирование.

Продукты гидролиза и окисления образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой, сульфатами и, возможно, с пептидами и жирными кислотами. В тканях металаксил не накапливается как при однократном, так и при повторном поступлении в организм.

Анализ данных по токсичности, токсикодинамике и характеру метаболизма металаксила и металаксила-М позволил научно обосновать ДСД последнего для человека на уровне 0,03 мг/кг массы тела.

С учетом представленных выше данных металаксил-М и препараты на его основе могут быть классифицированы как умеренно опасные, то есть относятся к ІІІ классу опасности согласно ГОСТ 12.1.007-76 [11] и "Гигиенической классификации пестицидов по степени опасности" [12].

Для осуществления санитарного контроля за применением препаратов на основе металаксила-М по результатам токсикологического эксперимента нами обоснованы ОБУВ металаксила-М в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе. Величины ОБУВ использованы также для оценки условий труда при различном целевом использовании препаратов на основе металаксила-М и возможного загрязнения им объектов окружающей среды.

Расчет ОБУВ в воздухе рабочей зоны производен по уравнениям, позволяющим использовать различный объем информации:

y = exp(0,58lnX₁ - 4,51)
y = exp(0,47lnX₁ + 0,11lnX₂ - 4,66)
y = exp(0,52lnX₁ + 0,1X₃ - 4,9)
y = exp(0,46lnX₁ + 0,06lnX₂ + 0,1X₃ - 4,87),

где: y — ОБУВ, мг/м³;
Х₁ — ЛД₅₀, per os, мг/кг;
Х₂ — ЛД₅₀ на кожу, мг/кг;
Х₃ — коэффициент кумуляции.

Величины ОБУВ, соответственно перечисленным уравнениям, составляли 0,5 мг/м³; 0,5 мг/м³; 0,4 мг/м³; 0,4 мг/м³. Принята величина ОБУВ металаксила-М в воздухе рабочей зоны на уровне 0,5 мг/м3, которая соответствует нормативу металаксила.

Учитывая структуру металаксила-М, расчет ОБУВ в атмосферном воздухе производили по уравнениям, рекомендованным для веществ, содержащих в молекуле аминогруппу:

lg ОБУВ = 9,27 - 3,94 x 2,824,

а также другим уравнениям:

lg ОБУВ = - 6,0 + 1,5 lg ЛД₅₀ (мг/кг)
lg ОБУВ = - 1,77 + 0,62 lg ПДК в.р.з

lg ОБУВ = - 8,0 lg М.м. + 14,75 + К

(К — теоретический коэффициент = 3)
В уравнениях ОБУВ и ПДК в мг/м³ , ЛД₅₀ в мг/кг.

Полученные величины ОБУВ в соответствии с порядком изложения уравнений равны: 0,006 мг/м³; 0,07 мг/м³; 0,05 мг/м³; 0,05 мг/м³; 0,02 мг/м³; 0,06 мг/м³. Среднее значение из представленных величин равно 0,01 мг/м3. Эта величина соответствует нормативу металаксила и рекомендуется для использования.

Санитарно-гигиеническое изучение условий труда и влияния металаксила-М на окружающую среду проводили при использовании препаратов на его основе по различному целевому назначению: для предпосевной обработки и высева обработанных семян, а также для опрыскивания виноградников и посадок картофеля.

Все работы по приготовлению рабочих растворов препаратов, заправке емкости опрыскивателей, предпосевную обработку семян производили на специально оборудованных площадках.

До начала работ и после их завершения проводили медицинский осмотр работающих. При этом изучали артериальное давление, пульс, состояние кожных покровов. Рабочие были обеспечены спецодеждой. Все операции проводили при допустимых метеорологических условиях [1]. Оценку условий труда производили на основании результатов определения веществ в воздухе рабочей зоны на различных рабочих местах, в смывах с открытых участков кожи и под спецодеждой, а также со спецодежды.

Рабочий раствор препарата Апрон XL, 35 % т.к.с. для обработки семян сахарной свеклы проводили непосредственно перед началом обработок. Продолжительность одной операции 10 минут. Препарат вносили вручную. Процесс протравливания длился 40 минут. Обработанное зерно загружали в мешки с полиэтиленовыми вкладышами. Как следует из данных, представленных в табл. 4, содержание металаксила-М в воздухе рабочей зоны на различных рабочих местах было ниже предела определения метода и гораздо ниже ОБУВ. На коже лица, шеи, кистей рук препарат обнаруживали в незначительных количествах. Спецодежда надежно защищала кожные покровы. Аналогичные результаты получены и при изучении условий труда рабочих, занятых высевом обработанных семян (табл. 4). Высев производили с использованием сеялки типа ССТ-12Б в агрегате с трактором МТЗ-82.

Препаратом Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п. опрыскивали виноградники и посадки картофеля. С этой целью использовали опрыскиватель ОПВ-2000 в агрегате с трактором ЮМЗ-6.

Как видно из данных, представленных в табл. 5, обработка виноградников фунгицидом Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п., сопровождалась незначительным поступлением металаксила-М в воздух рабочей зоны тракториста и оператора растворного узла (на два порядка меньше ОБУВ). Небольшое загрязнение кожи лица и шеи связано с тем, что рабочие были без респираторов, руки загрязнялись, вероятно, в процессе снятия перчаток. На коже, защищенной спецодеждой, препарат не обнаружен.

Использование Ридомила ГОЛД МЦ, 68 % с.п. для опрыскивания посадок картофеля также не сопровождалось значимым загрязнением металаксилом-М воздуха рабочей зоны и кожи работающих (табл. 5).

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что при предпосевной обработке и высеве обработанных семян, а также опрыскивании виноградников и посадок картофеля препаратами на основе металаксила-М в воздухе рабочей зоны и на открытых участках кожи работающих вещество обнаруживалась в незначительных количествах (ниже допустимых уровней). Это подтверждается низкой степенью риска вредного влияния металаксила-М на работающих при комплексном поступлении через дыхательные пути и кожу (табл. 4, 5).

При опрыскивании Ридомилом ГОЛД МЦ, 68 % с.п. виноградников и посадок картофеля в воздухе над обработанными участками металаксил-М содержался в незначительных количествах (< 0,05 мг/м³) и только в день обработки; в почве вещество находили в первые два дня в количествах <= 0,05 мг/кг. В ботве картофеля препарат определялся на уровне <= 0,04 мг/кг в течение трех дней.

В листьях винограда в день обработки металаксил-М обнаруживали в количестве 0,26 мг/кг. Содержание препарата в последующие дни быстро уменьшалось и составляло через 1 сут после обработки 0,18 мг/кг, 3 сут — 0,07 мг/кг, 7 сут — 0,04 мг/кг.

С учетом представленных данных, а также результатов аналогичных исследований второго д.в. препарата Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п., манкоцеба, рекомендованы сроки безопасного выхода на обработанные участки виноградников и посадок картофеля — 3 дня для проведения механизированных работ и 7 дней для ручных.

При высеве семян сахарной свеклы, обработанных Апроном XL, 35 % т.к.с., в воздухе над засеянным участком металаксил-М обнаруживался в незначительном количестве (< 0,05 мг/м³) и только в день высева. В почве (вместе с семенами) препарат определяли в течение 8 сут после высева на уровне 0,07 мг/кг.

Во всех случаях использования препаратов на основе металаксила-М последний не был обнаружен в атмосферном воздухе, почве и растениях на расстоянии 25, 50 и 100 м, и таким образом, не создавалась опасность загрязнения окружающей среды.

Выводы

1. Металаксил-М и препараты на его основе: Апрон XL, 35 % т.к.с., Ридомил ГОЛД МЦ, 68 % с.п., Максим XL 035FS, 3,5 % т.к.с. и Максим АП045FS, 4,5 % т.к.с. относятся к ІІІ классу опасности (умеренно опасные).

2. Выраженного местно-раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки не оказывают. Аллергенные свойства у изучаемых веществ не выявлены.

3. Отдаленныx эффектов действия (мутагенного, канцерогенного, тератогенного, влияния на репродуктивную функцию) у металаксила-М и препаратов на его основе не обнаружено.

4. В хроническом эксперименте по общетоксическому действию установлены NOEL металаксила-М на уровне: для белых крыс — 2,5 мг/кг массы тела, белых мышей — 35,7 мг/кг, для собак — 8,0 мг/кг. Исходя из минимальной величины NOEL, обоснована допустимая суточная доза для человека — 0,03 мг/кг массы тела.

5. На основании результатов эксперимента и с учетом химического строения обоснованы ориентировочные безопасные уровни воздействия металаксила-М: в воздухе рабочей зоны — 0,5 мг/м³, в атмосферном воздухе — 0,01 мг/м³.

6. Применение препаратов на основе металаксила-М в сельском хозяйстве не сопровождается загрязнением воздуха рабочей зоны и кожных покровов выше допустимых уровней, и, следовательно, не представляет опасности для работающих. Степень риска вредного влияния металаксила-М при поступлении в организм через органы дыхания и кожу составляет в зависимости от выполняемой работы (предпосевная обработка и высев семян сахарной свеклы и зерновых культур, опрыскивание виноградников и посадок картофеля) от 0,003 до 0,160 (допустимая степень риска — 1,0).

7. При различном целевом использовании изучаемых веществ не выявлено загрязнения объектов окружающей среды: в атмосферном воздухе, почве, растениях на расстоянии 25, 50 и 100 м от места проведения работ металаксил-М не был обнаружен.

8. В реальных условиях при использовании сельскохозяйственной техники, соблюдении установленных регламентов, надлежащем санитарном контроле применение в сельском хозяйстве Украины фунгицидов, содержащих в качестве действующего вещества металаксил-М: АпронаXL, 35 % т.к.с., Ридомила ГОЛД МЦ, 68 % с.п., Максима XL 035FS, 3,5 % т.к.с. и Максима АП045FS, 4,5 % т.к.с. не представляет опасности для работающих и окружающей среды.

ЛИТЕРАТУРА
1. Методические указания по гигиенической оценке новых пестицидов, Киев, 1988, утв. МЗ СССР 13.03.1987, N 4263-87.
2. Унифицированные правила отбора проб сельскохозяйственной продукции, продуктов питания и объектов окружающей среды для определения микроколичеств пестицидов, утв. МЗ СССР 21.08.79, N 2051-79.
3. Методические указания по измерению концентраций Ридомила (металаксила) в воздухе рабочей зоны методом газожидкостной хроматографии, утв. МЗ СССР 8.06.89, N 4964-89.
4. Методические указания по определению Ридомила (металаксила) в картофеле, сахарной свекле, огурцах, томатах, луке, винограде, виноградном соке, табаке, воде, почве и биоматериале методами ГЖХ и ТСХ, утв. МЗ СССР 08.06.1989 г., N 5023-89.
5. Методические рекомендации по обоснованию ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) пестицидов в воздухе рабочей зоны, Киев, 1981. — Утв. МЗ СССР N 2302-81.
6. Методические указания по установление ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны, М.- 1985. Утв. МЗ СССР N 4000-85.
7. Методические рекомендации по установлению расчетных нормативов в воде хозяйственно-питьевого назначения, воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе населенных мест. Киев, 1987.
8. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест, утв. МЗ СССР 25.11.1982, N 2630-82.
9. Методические рекомендации по изучению и гигиенической оценке условий труда при применении пестицидов. М., 1995 г. Утв. МЗ России N 01-19/140-17.
10. Досье ф. Новартис Кроп Протекшн АГ (Швейцария).
11. ГОСТ 12.1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М., 1976.
12. Гігієнічна класифікація пестицидів за ступенем небезпечності. ДержСанПіН 8.8.1.002-98.