|
МЕХАНИЗМЫ ИНТОКСИКАЦИЙ УДК 615.012: 542.9; 615.015.13. 616-099 ВПЛИВ НОВОГО РЕАКТИВАТОРА ХОЛІНЕСТЕРАЗИ — ПОХІДНОГО БІСПІРИДИНІЄВОГО ОКСИМУ НА АКТИВНІСТЬ ХОЛІНЕСТЕРАЗИ ПРИ ОТРУЄННЯХ ФОСФОРОРГАНІЧНИМИ СПОЛУКАМИ Т.П.Притула, к.б.н., Л.М.Киричок, к.б.н Інститут фармакології та токсикології АМН України, м. Київ Основним ланцюгом токсичної дії фосфорорганічних сполук (ФОС) є інгібіція активності холінестерази (ХЕ). При цьому накопичується велика кількість медіатора холінергічної системи-ацетилхоліну (АХ), який спричиняє перезбудження всіх холінреактивних структур. Реактивація холінестерази в такому випадку є однією з необхідних умов нормалізації порушення функцій організму, що вимагає створення ефективного антидотно-лікувального засобу при отруєннях ФОС [1—4]. Метою роботи було вивчення найбільш ефективного біспіридинієвого оксиму серед 50 синтезованих і досліджених в Інституті фармакології та токсикології — N,N'-(1'', 4'' - бутен -2) -4- оксімінометил -3'- карбаімоілдипіридиній діброміду з незаміщеною карбамоільною групою біля одного з кілець біспіридинію, що одержав назву БОІМК-2Д, щодо активності холінестерази тварин, уражених ФОС. Реактивуючі властивості БОІМК-2Д вивчали по відношенню до холінестерази крові, довгастого мозку та кори великих півкуль щурів, пригніченої гетерофосом, метафосом, фосфамідом та хостаквіком. Головним показником ефективності антидотного лікування [5—7] сполукою БОІМК-2Д була динаміка відновлення активності ХЕ щурів, уражених ФОС при нашкірному та внутрішньом'язовому їх введенні. Активність ферменту визначали за методом Хестріна в модифікації А.М.Панюкова [8]. Оксим БОІМК-2Д та холінолітик (атропіну сульфат) вводили внутрішньом'язово в дозах 5 мг/кг. Дози ФОС відповідали максимальному пригніченню активності ХЕ протягом першої доби, але без летальних наслідків. В першій серії дослідів вивчали антидотно-лікувальну дію оксиму БОІМК-2Д при проникненні через шкіру хостаквіку (0, 0-диметил-0)(6-хлорбіцикло 3.2.0 гептадієн-1,5-іл фосфат) та фосфаміду (0, 0-диметил-І)(N-метилкарбамоілметил дитіофосфат). Аплікацію ФОС здійснювали на депільовані ділянки шкіри щурів площиною 16 см2. При цьому проведено чотири групи дослідів: 1 група (контроль) — хостаквік та фосфамід аплікували протягом однієї години; 2 група — за тих же умов застосування пестицидів сполуку БОІМК-2Д вводили внутрішньом'язово зразу після експозиції отрути та потім кожних дві години (всього тричі); 3 група — наслідкам отруєння ФОС запобігали одночасним трьохразовим використанням антидоту разом з атропіна сульфатом на тлі зазначеної схеми отруєння; 4 група — чотирьохкратне введення оксиму здійснювали зразу після впливу ФОС і згодом кожні дві години, так щоб в сумі кількість реактиватора за добу дорівнювала 20 мг/кг. Враховуючи можливе депонування токсичних речовин в шкірі (нашкірна аплікація) з подальшим додатковим надходженням іх в організм, спостереження за тваринами здійснювали протягом 7 діб. Активність ХЕ цілісної крові досліджували в динаміці — через 1 год, 24 год та на 4-ту та 7-му добу. Отримані результати ілюструють здатність хостаквіку призводити до стійкого зниження активності ХЕ цілісної крові на 91,3 % впродовж першої доби (табл. 1). Після трьохразового застосування антидоту БОІМК-2Д активність ХЕ крові на кінець першої доби залишалась зниженою до 39,6 %; нормалізація активності ферменту відбувалася тільки на 7 добу. При одночасному введенні оксиму та атропіна сульфату (кратність введення однакова з самостійним застосуванням антидоту) відновлення ферментативної активності спостерігається вже на 4-ту добу. Антидотно-лікувальна дія оксиму БОІМК-2Д шонайкраще виявлялась при його чотирьохразовому застосуванні: зразу після експозиції хостаквіку та кожні дві години ще тричі. При такій схемі досліду стійке відновлення активності ферменту ХЕ відмічено через 24 год. Серії дослідів з нашкірними аплікаціями фосфорорганічного пестициду фосфаміду з подальшим лікуванням реактиватором підтвердили ефективність 4-х разового введення антидоту щурам за показником реактивації пригніченого ферменту крові (табл. 1). Метою другої серії дослідів було вивчення лікувальної активності БОІМК-2Д при внутрішньом'язовому введення метафосу та гетерофосу в дозах 1 ЛД99. Фармакологічну корекцію здійснювали одночасним застосуванням реактиватора та атропіна сульфату через 10—15 хв після ФОС. Слід зазначити, що в усіх серіях дослідів після введення оксиму БОІМК-2Д спостерігалися менш значні клінічні прояви інтоксикації. Особливо це стосується таких симптомів як салівація, фасцикуляція, тремор, парез задніх кінцівок, пригнічення рухливої активності. Як і попередні ФОС, метафос та гетерофос при внутрішньом'язовому введенні призводили до значного пригнічення активності ХЕ (кров, довгастий мозок, кора великих півкуль), особливо при отруєнні метафосом (табл. 2). Антидотно-лікувальний ефект оксиму проявляється у відновленні фосфорильованої зазначеними ФОС холінестерази на 28—50 % в порівнянні з нелікованими тваринами. Таким чином, проведені дослідження дозволять прийти до висновку, що антидотний ефект оксиму БОІМК-2Д обумовлений його значною реактивуючою здатністю. Отримані результати свідчать про перспективність створення високоефективного засобу лікування та попередження отруєнь фосфорорганічними сполуками на основі N,N'-(1',4''-бутен-2'')-4-оксімінометил-3'-карбамоілдипіридиній диброміду. ЛІТЕРАТУРА |