|
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ УДК 613.1(083.74) ПРОБЛЕМА НАДЕЖНОСТИ САНИТАРНЫХ СТАНДАРТОВ ХИМИЧЕСКОЙ И РАДИАЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ Б.М. Штабский, профессор, М.Р. Гжегоцкий, профессор Львовский медицинский университет им. Данила Галицкого Введение. Известно, что большинство национальных санитарных стандартов (нормативов) химической безопасности человека установлено по показателям общетоксического действия ксенобиотиков на основе концепции пороговости. Исключением являются, в частности, нормативы некоторых химических канцерогенов, разработанные на основе концепции беспороговости как нормативы приемлемого риска. Ближайшими аналогами последних представляются регламентационные решения радиационной гигиены, и многие специалисты в этой области разделяют мнение, высказанное в свое время П.В. Рамзаевым и С.И. Тарасовым [1], что надежность нормативов радиационной безопасности на несколько порядков выше, чем нормативов промышленных химических веществ (ПХВ) и пестицидов. В настоящем сообщении развивается точка зрения, согласно которой различия в надежности нормативов химической и радиационной гигиены теоретически отсутствуют, а практически обнаруживаются только тогда, когда нормативы ПХВ или пестицидов (в том числе канцерогенных) разрабатываются с нарушением требований теории и/или методологии их регламентирования. Уточним, что под надежностью нормативов понимается соотношение сопоставимых значений смертельных (при однократном воздействии) и нормативных величин. Подразумеваемая теория построена на основе результатов корреляционного и регрессионного анализа отечественной нормативной базы 90-х годов [2—5] и в этом плане объективно отражает весь предшествующий опыт регламентирования ПХВ и пестицидов в бывшем СССР. Однако как теория она сформулирована в целях обоснования (resp. предсказания) должных значений безопасных уровней профессионального и непрофессионального химического воздействия в соответствии с идеями и методами отечественной профилактической (гигиенической) токсикологии. Теория распространяется на ПХВ и пестициды, объединяемые далее термином “ксенобиотики”, если это не противоречит токсикологическому смыслу нормативов, в сопоставлении со средними смертельными концентрациями (ЛК50, мг/м3, ингаляция) или дозами (ЛД50, мг/кг массы тела, per os) для мышей и крыс при стандартных условиях опытов. К таким нормативам относятся: предельно допустимые концентрации (ПДК) ксенобиотиков в воздухе рабочей зоны (ПДКр, мг/м3); ПДК ПХВ в атмосферном воздухе (среднесуточные — ПДКс, мг/м3) и воде водоемов (ПДКв, мг/л), устанавливаемые по токсикологическим критериям для каждой среды безотносительно к возможному одновременному поступлению данного вещества из другой среды; допустимые суточные дозы пестицидов (ДСД, мг/кг массы тела), ограничивающие суммарное поступление в организм конкретного пестицида с пищей, водой и атмосферным воздухом. Нормативы радиационной безопасности вводятся ниже по НРБ 76/87 в сопоставлении с соответствующими ЛД50 при 30-дневном наблюдении (ЛД50/30). Поскольку нормативы радиационной гигиены методологически связаны с концентрацией риска, которая приобрела «второе дыхание» в регламентировании химических канцерогенов [6], сошлемся также на понятие о риске и нормативах приемлемого риска в трактовке ВОЗ [7,8]. Риск определяется в терминах математической статистики как ожидаемая частота нежелательных эффектов при определенных условиях внешнего воздействия на расчетную популяцию (добавим от себя: при избранном способе количественной оценки риска (В токсикологии пестицидов риск часто оценивают путем сопоставления фактических и нормативных величин содержания даного пестицида в контролируемой среде [9], т.е. вне связи с количественной оценкой риска). Понятие о нормативе (дозе, концентрации) приемлемого риска носит управленческий характер, т.е. относится к области принятия решений и выходит за рамки “чистой” науки. Но и количественная оценка риска, относимая к собственно научным процедурам, почти всегда сопряжена с большой неопределенностью, что, естественно, сдерживает ее применение за пределами онкотоксикологии [8,10]. Вместе с тем методологически адекватная оценка риска, на наш взгляд, может и, вероятно, должна быть соотнесена с надежностью нормативов всех вообще внешних факторов (а не только канцерогенов) из очевидного условия: чем выше надежность, тем меньше риск, и наоборот. В связи с этим мы и намерены показать, что нормативы ксенобиотиков, корректно установленные по показателям их общетоксического действия, равноценны нормативам радиационной безопасности. Этим, однако, не исключается, что определенная часть первых (в том числе нормативов неканцерогенных ПХВ и пестицидов) не соответствует требованиям теории и, следовательно, подлежит пересмотру. С другой стороны, если будет доказано, что уровень надежности безупречных нормативов, обеспечиваемый ныне, не может считаться достаточным, это в равной мере будет обязывать и радиационную, и химическую гигиену. Теория регламентирования ксенобиотиков. В работах [2—5] были под разными углами зрения исследованы парные связи между ПДКр или ДСД и ЛК50 или ЛД50 (значения последних заимствованы из справочной литературы) и связи между нормативами для населения и ПДКр (по каждой связи — около 200 веществ). Исходным материалом для построения теории стали уравнения регрессии при коэффициентах корреляции rі0,8 и РЈ0,001. Требуемая теснота связей не достигалась ни в целом по каждому исследованному массиву данных, ни учетом агрегатного состояния или классов опасности ПХВ (по классификации гигиены труда), ни учетом химических классов пестицидов, но была достигнута учетом степени кумуляции ксенобиотиков. Это нашло соответствующее отражение в предлагаемой теории, основные положения которой сводятся к следующему. 1. Все нормативы конкретного ксенобиотика в разных средах рассматриваются как система взаимосвязанных величин с методологически заданными количественными соотношениями между ними. Типичные соотношения, выявленные проведенным анализом, выступают как эталонные (теоретически должные). Имеются в виду соотношения, характеризующие надежность ПДКр непосредственно, а нормативов для населения - опосредованно через связь с ПДКр. 2. Токсикологическая сущность рассматриваемых соотношений определяется тем, что реакция R организма на вторжение ксенобиотика в общем случае является функцией от дозы D (концентрации С) и времени t, т.е. R = f (D,t). Дозовая составляющая реакции отражает токсичность, временная — кумулятивное действие веществ. Соответственно под кумуляцией понимается максимально достижимое увеличение токсичности (усиление действия) ксенобиотика во времени в процессе острого, подострого и хронического воздействия (при данном пути поступления в организм). 3. В отличие от численной определенности исходных характеристик токсичности типа ЛК50 кумуляция различается по степени как слабая, средняя, сильная и чрезвычайная (очень сильная) и должна оцениваться квалиметрически по комплексу качественных признаков и количественных критериев, как описано в работах [11, 12]. 4. С позиций организма как целого кумулятивное действие ксенобиотиков слагается из трех принципиально обратимых эффектов (первичного кумулятивного, хроноконцентрационного и адаптационного) и принципиально необратимого геронтогенного эффекта, вариантом которого является бластомогенез [11,13]. В силу этого степень кумуляции канцерогенных агентов (в том числе физической природы) в общем случае квалифицируется как чрезвычайная. Соответственно надежность и риск, сопряженные с должными значениями нормативов наиболее кумулятивных неканцерогенных ксенобиотиков по показателям общетоксического действия и нормативов химических канцерогенов или ионизирующих излучений, теоретически должны быть сопоставимыми между собой. 5. Из числа рассматриваемых нормативов ксенобиотиков ПДКр методологически ориентированы на уровень безвредности (физиологические реакции не исключаются), а нормативы для населения — на уровень практической индифферентности, т.е. должны составлять некоторую малую часть ГДКр (в сопоставимых единицах). Поэтому основой системы разносредовых нормативов являются ПДКр. Их должные значения, дифференцированные по степени кумуляции ксенобиотиков от слабой до чрезвычайной, рассчитываются по уравнениям надежности, которые для целей настоящей работы приведены к виду: lg ПДКр = 0,881 lg ЛК50 – 2,085; (1) В расчет принимается меньшее из значений ЛК50 для мышей и крыс. Равенства (1)—(4) справедливы в диапазоне ЛК50 = 10...100 000 мг/м3. Вне этих пределов соотношения ЛК50/ПДКр принимаются по крайним расчетным значениям для наиболее и наименее токсичных веществ данной степени кумуляции. При необходимости исходить не из ЛК50, а из ЛД50, последние требуется предварительно пересчитать на ЛК50 (см. ниже), учитывая также возможное несовпадение степени кумуляции вещества при пероральном и ингаляционном поступлении в организм. 6. Система переходов от ПДКр к нормативам для населения, разрабатываемым по токсикологическим критериям, в общем случае представлена равенствами систематизации:
lg ПДКс = 0,825 lg ПДКр – 1,650; (5) Равенства получены для диапазона ПДКр = 0,01...100 мг/м3, а их неформальный смысл состоит в том, что нормативы для населения должны отличаться от ПДКр не менее, чем в 10 раз, и не более, чем в 50 раз по дозе в мг/кг массы тела (по концентрации в воздухе допустимый градиент ПДКр/ПДКс = 20...100). Указанные крайние соотношения остаются в силе в случаях ПДКр меньше 0,01 мг/м3 и больше 100 мг/м3. Вместе с тем неформальная интерпретация равенств систематизации не исключает возможность какого-то единого численного соотношения между ПДКр и нормативами для населения в пределах, допустимых по (5)—(7), подобно принятому в радиационной гигиене. 7. Существенные отклонения действующих нормативов ксенобиотиков от оговоренных выше уровней надежности и систематизации являются основанием для ревизии научной обоснованности этих нормативов и — в меру необходимости — соответствующей коррекции. Те же требования распространяются и на впервые разрабатываемые нормативы новых веществ. В связи с целевой установкой настоящей работы ключевое значение приобретает сопоставимость нормативов чрезвычайно кумулятивных некарценогенных химических веществ с нормативами радиационной гигиены. Поэтому отметим, что практику регламентирования таких ксенобиотиков по показателям общетоксического действия непосредственно отражают исходные уравнения регрессии их ПДКр на ЛК50 для мышей (8) или на ЛД50 для крыс (9) и регрессии ДСД пестицидов на ЛД50 для мышей (10) и крыс (11): lg ПДКр = (0,90±0,06) lg ЛК50 – (3,98±0,24); (8) Как видим, коэффициенты равенства (4) не выходят за пределы статистически дозволенного согласно (8), а в сравнении с (8) равенства (9)—(11) определенным образом характеризуют соотношения ЛК50/ЛД50 и ПДКр/ДДД. При экспериментальном обосновании ПДКр нелетучих соединений нередко ввиду практической недостижимости ЛК50 приходится довольствоваться ЛД50. Численно концентрацию С (мг/м3) и дозу D (мг/кг) связывает формула Флюри [14]. Показано [15], что для мышей (м) и крыс (к) массой тела 0,02 кг и 0,2 кг при стандартных экспозициях это приводит к СМ = 6,7D; CК = 11,4D. (12) В общем случае ингаляционная и оральная токсичность ксенобиотиков различаются на величину ингаляционно-орального коэффициента КI/O. Поэтому соответствующие изоэффективные величины равны : СМ = 6,7D x КI/O; CК = 11,4D x КI/O. (13) предполагается предварительное определение КI/O в параллельных острых опытах по наиболее показательной количественной реакции на основе формализованных зависимостей типа доза-эффект [16]). Для исследованных совокупностей ксенобиотиков усредненный КI/O~0,1 (т.е. в среднем ингаляционная токсичность на порядок выше оральной). В таких случаях ориентировочные значения ПДКр нетрудно найти по уравнениям (1)—(4), подставляя в них ЛД50 вместо ЛК50, при условии, что ЛД50=10...10000 мг/кг, и с учетом возможной зависимости кумулятивных свойств вещества от пути его поступления в организм. Таким образом, нормативы ксенобиотиков для населения поставлены в зависимость от нормативов для работающих, а надежность всех нормативов можно проконтролировать по связям с ЛК50 и ЛД50 веществ различной степени кумуляции. Независимые доказательства правомочности развиваемой теории находим в системе нормативов радиационной гигиены. Сравнительная надежность нормативов радиационной и химической безопасности. Согласно НРБ–76/87 основными дозовыми пределами являются предельно допустимая доза (ПДД) для работающих (категория А — персонал) и предел дозы (ПД) для ограниченной части населения (категория Б). Все остальные нормативы и, в частности, допустимые концентрации радионуклидов в воздухе рабочей зоны ( ДКА), атмосферном воздухе или воде (ДКБ) являются производными. Для критических органов группы 1 (все тело, гонады, красный костный мозг) ПДД = 50 м3 в/год (5 бэр/год), ПД = 5 м3 в/год (0,5 бэр/год), для группы III (кожный покров, костная ткань, кисти, предплечья, лодыжки, стопы) — в 6 раз выше, для группы ІІ (остальные органы) — в 3 раза выше. Сразу же отметим, что соотношение ПДД/ПД равно минимальным теоретически допустимым, а для основной массы ксенобиотиков — и практически реализованным значениям градиентов ПДКр/ПДКс, ПДКр/ПДКв и ПДКр/ДСД по дозе. Добавим только, что а) в двух предыдущих изданиях нормативных документов по радиационной безопасности приводился численно определенный норматив для всего населения (категория В) по так называемой генетически значимой дозе ГЗД = 0,05 бэр/год (resp. 2 бэр за 30 лет), так что ПДД/ГЗД = 100 и согласуется с максимальным значением допустимого градиента ПДКр/ПДКс по концентрации; б) фактически ПДКс, ПДКв и ДСД так же, как и ПД, распространяются на ограниченную часть населения, так как поступление конкретных химических веществ в окружающую среду территориально “привязано” к соответствующим промышленным, сельскохозяйственным и транспортным источникам загрязнения (глобальные загрязнители также равно известны и в радиационной, и в химической гигиене). С другой стороны, производные нормативы ДКА и ДКБ установлены с таким расчетом, чтобы избежать превышения основных дозовых пределов. Поэтому, в частности, соотношение нормативов радионуклидов в воздушной среде ДКА/ДКБ = 30 (с незначительными колебаниями). Следовательно, в общих чертах система регламентов химических и радиоактивных веществ для работающих и населения основана на практически совпадающих численных соотношениях (конкретные примеры — см. табл. 1). Соответственно констатируем, что идея систематизации (упорядочения) нормативов для населения относительно нормативов для работающих реализована в достаточно дистанцированных друг от друга областях гигиены на принципиально тождественной реляционной основе и что это является убедительным доказательством основательности самой идеи. Обратимся теперь к надежности нормативов, начиная с внешнего облучения всего тела рентгеновскими или гамма-лучами. В этом случае известная для человека ЛД50/30, сопоставимая с ЛК50 (ЛД50) ксенобиотиков, составляет 4...6 Гр (400...600 р, resp. 400...600 бэр) и мало отличается от подобных доз для животных [17]. Для сравнения с соотношениями ЛК50/ПДКр или ЛД50/ПДКр химических веществ представим ПДД = 5 бэр/год в виде 0,02 бэр/сутки (рабочий день). Тогда соотношение ЛД50/30 : ПДД = 25000 и ничем не отличается от ЛК50/ПДКр или ЛД50/ПДКр ксенобиотиков той же степени кумуляции, — равенства (4), (8) и (9). Продолжая тот же ход рассуждений относительно ПД = 0,5 бэр/год = 0,0014 бэр/сутки, получаем ЛД50/30 : ПД = 350000. Это, однако, лишь приближается к надежности средних значений ДСД по (10), (11) или соответствующих ПДКв (из условия ПДКв = 20 ДСД), но существенно меньше, чем при учете их усредненных минимальных значений, и заведомо меньше, чем, например, надежность ПДКв неорганических соединений свинца (0,03 мг/л) или алкилолова (0,0002 мг/л), для которых ЛД50/ПДКв меньше 10-6 по дозе. В табл. 1 воспроизведены заимствованные у В.Ф. Журавлева [18] средние значения ЛД50/30 газообразного трития (ингаляция) и оксида трития НТО (примем, что per os, в оригинале путь поступления не оговорен) и их ДКА и ДКБ (атмосферный воздух), дополненные расчетными значениями этих нормативов с химико-гигиенических позиций по приведенным выше уравнениям (размерность ЛД50/30 и нормативов была приведена к диапазону применимости формул). Критическим органом для трития и НТО является все тело, что обеспечивает возможность прямого сравнения нормативных и расчетных величин. Отметим, во-первых, что относительно трития, исходя из ингаляционных ЛД50/30 для мышей и крыс, имеем ЛК50/30 : ДКА = 31982 и 10811 соответственно. Как и следовало ожидать, это практически совпадает с общим соотношением ЛД50/30 : ПДД при внешнем облучении и одновременно с соотношениями ЛК50/ПДКр для чрезвычайно или сильнокумулятивных химических веществ. Точно так же совпадают с нормативами и расчетные значения ДКА и ДКБ, найденные, исходя из тех же ЛД50/30 и ДКА соответственно. Во-вторых, аналогичная согласованность официальных и расчетных значений обнаруживается, естественно, в отношении ДКА и ДКБ НТО. В-третьих, для НТО установлена также ДКБ в воде на уровне 14,8x104 Бк/л. Это дает дополнительную возможность сопоставить “водную” ДКБ непосредственно с меньшей ЛД50/30 (для мышей), а также сравнить ее с расчетным значением ДКБ, найденным через дозу типа ДСД по уравнению (10) и минимальному усредненному значению последней. Тогда выясняется, что ЛД50/30 : ДКБ = 2551724 по дозе, т.е. практически не отличается от соотношений ЛД50/ДСД наиболее кумулятивных химических веществ, а соответствующее расчетное значение “водной” ДКБ составляет 15,3x104 Бк/л. Иначе говоря, по независимым радиотоксикологическим и “просто” токсикологическим критериям вновь приходим к равной надежности нормативов. Ясно, что совершенно аналогичные результаты нетрудно получить в отношении радионуклидов, нормативы которых ориентированы на иные критические органы, принимая во внимание основные дозовые пределы для этих органов (читатель может легко убедиться в этом сам, например, в отношении стронция-90, йода-131 или цезия-137). Сказанного, очевидно, достаточно, чтобы признать, что заведомо разнородные методологии регламентирования радиоактивных и химических веществ обеспечивают равную, а не разную надежность нормативов при далеко трансгрессирующих принципах их систематизации. О том же свидетельствует и международная практика регламентирования ксенобиотиков. Сравнительная надежность отечественных и зарубежных нормативов ксенобиотиков. В работе [19] были сопоставлены ПДКр и их аналоги TLV, рекомендованные ACGIH (США), по состоянию на 1980 год. Из нормативов 220 веществ оказались тождественными или почти тождественными — 28 %, различающимися от 2-х до 5-ти раз — 22 %, от 5-ти до10 раз — 19 % и более 10-ти раз — 31 %, причем для более чем 90 % ксенобиотиков ПДКр < TLV. Учтем, однако, что а) в США силу федеральных законов имеют не TLV, а иные аналоги ПДКр — PEL, которые устанавливает другая инстанция (OSHA), и для многих распространенных ксенобиотиков PEL < TLV [20]; б) в последние годы намечается тенденция к приближению нормативов ряда приоритетных ксенобиотиков, принятых в западных странах, к ПДКр [21]. Нормативы для населения, рекомендуемые экспертами ВОЗ, обычно являются производными от доз ADI [22, 23]. Последние имеют смысл ДСД, для пестицидов чаще всего ADI = ДСД (в публикациях ВОЗ дозы ADI указаны в диапазоне от нуля до определенного численного значения, которое и принято здесь во внимание). В качестве примера сошлемся на материалы Специальной группы ВОЗ по фосфорорганическим пестицидам (ФОП) [24], где приведены ADI и по 2 разных значения ЛД50 для крыс (ниже: LD50min и LD50max) 28-ми ФОП. Из этих материалов следует, что: lg ADI = (0,45 ± 0,12) lg LD50min – (3,33±0,25); (14) при r = 0,60 и 0,62 соответственно. Из общего числа учтенных нами отечественных ДСД (191 пестицид) в группу ФОП входит 39. По аналогичным связям тех и других r = 0,33 и 0,37 и соответственно: lg ДСД = (0,42±0,09) lg ЛД50 – (3,34±0,27); (16) Теснота связей во всех случаях недостаточно высока, а коэффициенты всех 4-х уравнений статистически неразличимы. Это указывает на некую однотипную неоднородность нормативов как в группах ФОП, так и во всей совокупности ДСД пестицидов в целом. Одна из главных причин этой неоднородности указана выше и состоит в объединении веществ (в частном случае — ФОП) различных степеней кумуляции. Смысл уравнений (14)—(17) это подтверждает, так как известно, что в общем случае с увеличением токсичности вещества выраженность его кумулятивного действия относительно ослабевает, и наоборот [11—13]. Действительно, по (14)—(17) при ЛД50 — 10 мг/кг находим, что LD50/ADI (или ЛД50/ДСД) колеблется в среднем в пределах 3500...10000, а при ЛД50 — 10000 мг/кг — в пределах 200000...500000 (то же самое было проиллюстрировано ранее на примерах групповых характеристик ФОП и хлорорганических пестицидов [11]). Как бы то ни было, с позиций международной практики регламентирования ксенобиотиков (по крайней мере, неканцерогенов) принципиальных проблем, связанных с качеством (надежностью) ПДКр и ДСД не возникает. Это, однако, не исключает целесообразности лучшего численного согласования нормативов отдельных конкретных веществ (например, для дурсбана ADI/ДСД = 10) и — тем более — соответствующего критического осмысления отечественного опыта экспериментального обоснования нормативов. Основные проблемы. Фактическое состояние национального санитарного законодательства в области регламентирования ксенобиотиков отражает известную разобщенность (а в ряде существенных моментов — и известный анахронизм) официальных методических рекомендаций, относящихся к различным ветвям гигиены, и регламентационных решений, принимаемых соответственно различными группами экспертов. В итоге действующее ПДКр определенной части ксенобиотиков представляется завышенными, а часть нормативов для населения опасно приближена к ПДКр или, наоборот, непропорционально мала, что, в свою очередь, ставит под сомнение если не оба, то, по крайней мере, один из двух сравниваемых нормативов. Некоторые примеры приведены в табл. 2 и 3, и если отвлечься от канцерогенности (потенциальной канцерогенности) веществ, в дополнение к сказанному следует отметить лишь существенные расхождения значений ПДКв одних и тех же пестицидов (табл. 3) по двум различным, но действующим нормативным документам (подобных примеров насчитывается в общей сложности более 50). Поскольку, однако, в качестве конкретных примеров сознательно избраны именно канцерогены, в тех же таблицах приведены так называемые концентрации, основанные на риске (RBC), которые рассчитаны С.М.Новиковым и соавт. [25] по методике ЕРА (США) для атмосферного воздуха (табл. 2) и воды водоемов (табл. 2 и 3) на уровнях риска 10-5 (т.е. 1 дополнительный случай рака на 100 тыс. населения). Расчет произведен на основе некоторого фактора канцерогенного потенциала веществ экстраполяционно-статистического генеза. По существу имеется в виду фактор наклона спрямленной зависимости доза-ответ на участке, ближайшем к началу координат (фактор интерпретируется как вероятность ответа на единицу дозы). Он же лежит в основе классификации канцерогенной опасности по Б.А.Курляндскому и С.М.Новикову [26] в отличие от классификации Международного агентства по изучению рака (jarc) [27], которая исходит из доказательности имеющихся сведений о фактической канцерогенности данного вещества для человека. Чтобы не возвращаться более к вопросу о классификациях, отметим принципиальную совместимость логики обеих и вместе с тем неизбежность противоречий между ними по результату (табл. 2 и 3), если не изменить смысловую нагрузку и формальную основу расчета исходного количественного показателя канцерогенной активности веществ. В частности, наклоны прямых, построенных по одним и тем же экспериментальным точкам методом наименьших квадратов и по минимуму обобщенной погрешности, всегда существенно различны [28], что, естественно, налагает ограничения на все известные методы экстраполяции данных с больших доз на малые и, следовательно, на исчисление факторов канцерогенного потенциала и уровней риска. К тому же какой бы вид ни принимала функция R = f (D,t), выражение эффективных ( и максимальных неэффективных) доз в единицах ЛД50 (т.е. с учетом кумулятивной составляющей реакции) должно соответствовать токсикологическому смыслу функции, по крайней мере, ничуть не хуже, чем выражение этих доз в единицах массы вещества на единицу массы тела, но, вероятно, могло бы способствовать лучшему уравновешиванию ролей токсиколога и статистика в решении задач профилактической токсикологии. Вынося “за скобки” сказанное, констатируем далее, что при риске 10-5 значения RBC существенно ниже не только действующих ПДКс и ПДКв, но и всех 3-х ПДКс и 4-х из 6-ти ПДКв, найденных по приведенным выше уравнениям надежности и систематизации нормативов (табл. 2 и 3). При этом “водная” RBC мышьяка (практически совпадающая с систематизированной ПДКв) в пересчете на дозу оказывается на два порядка ниже “фоновой” дозы, которая поступает в организм человека за счет естественного содержания мышьяка в пищевых продуктах и как таковая входит в состав ADI = 0,005 мг/кг [29, 30]. Между тем в качестве приемлемого риска химического канцерогенеза для всего населения в литературе обычно фигурирует величина 10-6 против 10-5 для всего населения и — что в данном случае не менее важно — впятеро большей величины для ограниченной части населения согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационной защите [6, 25]. Уже поэтому приходится думать, что ближайшая практическая задача состоит, вероятно, в том, чтобы согласовать подходы хотя бы к оценке канцерогенного риска и построению непротиворечивых систем нормативов приемлемого риска в химической и радиационной гигиене. Но, возвращаясь к мысли, высказанной во введении, любая теория риска, замкнутая на оценке канцерогенного риска, неизбежно остается частной теорией, действительные возможности и пределы применимости которой еще предстоит понять с более общих медико-биологических позиций, даже если речь идет о самих канцерогенах. Имеется в виду, что воздействие любых экзогенных повреждающих агентов так или иначе налагает свои ограничения на общую жизнеспособность, работоспособность и воспроизводительную способность организма человека. Соответственно моделирование действия ксенобиотиков в токсикологическом эксперименте может выступать как достаточное основание количественной оценки риска средствами математического моделирования функциональных, а затем и статистических связей доза—время—реакция при условии, что эксперимент будет проведен как геронтолого-токсикологический, а временная составляющая реакции будет учтена в виде некоторой характеристики скорости старения, сообразуясь с тем, что Р.А.Фролькис и В.В.Фролькис [31] обозначили как “квадригу жизни”. В любом случае нельзя не согласиться с Б.А.Кацнельсоном [32] в том, что необходима тщательная и продуманная адаптация системы оценки риска к принципам санитарно-токсикологической регламентации, исторически сложившимся в странах СНГ. К этим принципам, как явствует из приведенных материалов, следует отнести и требования надежности и систематизации нормативов, формальным выражением которых являются равенства (1)—(7). Заключение. Надежность нормативов, измеряемая соотношением смертельных и нормативных величин, имеет в профилактической токсикологии 4 градации соответственно приросту токсичности ксенобиотиков во времени (степени кумуляции) и параллельно 2 градации соответственно назначению нормативов для обеспечения химической безопасности работающих и населения. Теоретически должное соотношение между ЛК50 ксенобиотиков и их ПДК в воздухе рабочей зоны для наиболее кумулятивных веществ находится в интервале 20000...60000, а между значениями нормативов всех вообще веществ для работающих и населения — в интервале 10...50 по дозе в мг/кг массы тела. То и другое совпадает с подобными соотношениями, принятыми в радиационной гигиене, и позволяет утверждать, что различия в идеологии регламентирования химического (общетоксического) и радиационного (сопряженного с генетическими эффектами) воздействия в принципе никак не сказываются на надежности нормативов. Исходя из этого, простая количественная характеристика надежности по соотношению смертельных и нормативных величин выступает как обращенная характеристика риска, а методология оценки и регламентирования канцерогенного риска на основе концепции беспороговости — как совместимая с методологией оценки и регламентирования общетоксического действия ксенобиотиков на основе концепции пороговости. Применительно к задачам профилактической токсикологии тем самым в принципе дана возможность оценки токсигенного риска вообще (в частности геронтогенного), но с непременным условием, что какие бы то ни было радикальные изменения существующей системы нормативов будут в равной мере приемлемы также и для радиационной гигиены. При реалистическом подходе насущные задачи в области регламентирования ксенобиотиков состоят, очевидно, в том, чтобы а) критерии надежности и систематизации нормативов, представленные в настоящем сообщении, ввести в практику научных исследований по гигиеническому нормированию вредных химических веществ; б) действую щее санитарное законодательство в части веществ (в первую очередь канцерогенных), нормативы которых не согласуются с этими критериями, привести в разумное соответствие с ними и коррелирующими оценками риска. ЛИТЕРАТУРА |