УДК 614.76:615.099

К ОБОСНОВАНИЮ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ (ПДК) ТЕТРАМЕТИЛЭТИЛЕНДИАМИНА В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ

Ю.Н. Талакин, д.м.н., профессор, Н.И. Костецкая, к.м.н.

Государственный медицинский университет им. М. Горького, г. Донецк

Тетраметилэтилендиамин (ТМЭД) представляет собой прозрачную жидкость желтоватого цвета с характерным аминным запахом. Основные его физико-химические свойства:

Эмпирическая формула:
(СН₃)₂ – СН₂СН₂ – (СН₃)₂
Молекулярная масса — 116,21
Температура плавления — 55,1 °С
Температура кипения — 121,5 °С
Относительная плотность — 0,7765 (при 20 °С)
Коэффициент рефракции — 1,4148 (при 20 °С)
Растворимость — хорошо растворим в воде и органических растворителях.

ТМЭД применяется при получении отвердителей эпоксидных смол и полиуретанов, ингибиторов коррозии, смазок. Амин является также промежуточным продуктом в производстве этония — бактериостатического и дезинфицирующего средства, выпускаемого Акционерным обществом "Фармак" (г. Киев).

Биологическому действию алифатических аминов посвящена обширная литература. При однократном внутрижелудочном введении эти вещества являются умеренно опасными (3 класс опасности), а по возможности острого ингаляционного отравления относятся ко 2 классу (опасные вещества). При хроническом ингаляционном поступлении в организм соединения этой группы оказывают политропное действие, преимущественно поражая центральную нервную систему, нарушая эритропоэз, проницаемость сосудистых стенок и клеточных мембран, функции печени, вызывая развитие дистрофии [1, 2]. Характерно и кардиотоксическое действие [3]. Изменяется активность аминооксидаз, что нарушает обмен биогенных аминов и нейрогуморальную реакцию. Для аминосоединений жирного ряда характерна вызываемая ими сенсибилизация, в ряде случаев протекающая с астмоидными явлениями [5]. Изучаемые вещества обладают раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки. У рабочих, занятых производством алифатических аминов, отмечалось появление чувства сильного жжения, покраснение кожи и развитие хронических заболеваний глаз. Длительное воздействие алифатических аминов способствует возникновению нарушений сперматогенеза, угнетению функций воспроизведения [6, 7].

Имеющаяся в настоящее время информация свидетельствует о том, что вещества этой группы при любом пути поступления в организм представляют опасность для здоровья работающих. Описаны случаи острого отравления аминами при вдыхании паров, а также смертельные отравления при попадании их на кожу. Длительное ингаляционное поступление алифатических аминов в малых концентрациях является причиной развития у рабочих данных производств хронических заболеваний верхних дыхательных путей, иногда с аллергическим компонентом, офтальмопатий, изменений периферической крови. Установлено их влияние на центральную нервную систему, функциональное состояние печени.

Принятые в СНГ к настоящему времени гигиенические нормативы алифатических аминов указаны в табл. 1.

Экспериментальные исследования токсичности и опасности ТМЭДа были проведены в токсикологической лаборатории кафедры гигиены и экологии в соответствии с требованиями "Методических указаний к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны" [8], а также соответствующих методических указаний по исследованию раздражающего и аллергенного действия [9, 10].

Были использованы белые крысы, морские свинки и кролики. Основные параметры токсикометрии представлены в табл. 2. Установлено, что после однократного введения ТМЭДа в желудок белым крысам через 2—3 часа животные становятся беспокойными, отмечается усиление рефлексов, шаткая походка, кровянистые выделения из носа. Затем развивались клоникотонические судороги и наступала смерть от остановки дыхания. Гибель наблюдалась при поступлении в дозах 500 мг/кг и выше.

ЛД₅₀ для белых крыс при внутрижелудочном введении составляет 570±140 мг/кг, для белых мышей — 312±96 мг/кг.

У животных, переживших острое отравление и умерщвленных через 2 недели после внутрижелудочного введения ТМЭДа в дозе 1000 мг/кг, относительная масса внутренних органов не отличалась от контроля. В желудке обнаружены изъязвления оболочки с признаками эпителизации, обильная воспалительная инфильтрация в окружающих тканях. В сердце выявлено мутное набухание миокардиоцитов. Морфологическая картина в печени, селезенке, головном мозге, почках, семенниках не отличалась от органов контрольных животных.

CL 50 ТМЭДа установлена на уровне 1300±192 мг/м³ (II класс опасности). После 4-часовой экспозиции вещества животные беспокойны, из носа кровянистые выделения, цианоз слизистых оболочек. Наблюдалось усиление рефлексов, нарушение координации движений. Смерть наступала при явлениях клонико-тетанических судорог и остановки дыхания. У погибших животных отмечались кровоизлияния в легких, некротический трахеобронхит.

Внесение одной капли ТМЭДа в конъюнктивальный мешок глаза кролика вызывало сильное беспокойство, покраснение век и конъюнктивы, слезотечение. Через сутки развивался гнойный конъюнктивит, блефароспазм. На 3—4 сутки отмечено появление стойкого помутнения роговицы. После однократного нанесения вещества в чистом виде на кожу белых крыс в дозе 20 мг/см² видимых изменений последней не было установлено. После 3-х аппликаций ТМЭДа у животных появилась гиперемия участка аппликации, на месте которого после последующих нанесений образовались изъязвления, впоследствии переходящие в рубцовые изменения. ТМЭД проникает через неповрежденную кожу, оказывая на животных токсическое действие, проявляющееся повышением двигательной активности, возбудимости нервной системы. В крови выявлен лейкоцитоз, снижение активности пероксидазы, отмечено уменьшение суточной экскреции хлоридов с мочой, усиливалось выделение мочевины.

У животных, умерщвленных после 20-кратного эпикутанного воздействия ТМЭДа, снижалась относительная масса печени. Морфологическими исследованиями внутренних органов установлено появление дефектов эпидермиса, покрытых фибринозно-гнойным экссудатом, воспалительная инфильтрация в дерме, разрастание соединительной ткани. За пределами дефектов выражен гипер- и паракератоз. В печени — умеренно выраженное венозное полнокровие, в сердце — мутное набухание миокардиоцитов.

Для установления порога острого ингаляционного воздействия были испытаны следующие концентрации ТМЭДа: 30,0; 15,3 и 8,2 мг/м³ . Концентрация 15,3 мг/м³ рассматривалась нами, как близкая к пороговой, так как вызывала лишь снижение активности пероксидазы в крови и повышение экскреции хлоридов с мочой, в то время, как воздействие вещества в большей концентрации вызывало изменения как интегральных, так и биохимических показателей крови и мочи. Концентрация 8,2 мг/м³ признана недействующей. Учитывая данные литературы и результаты собственных исследований о выраженном раздражающем действии аминов, нами проведены исследования по установлению порога раздражающего действия ТМЭДа для человека и белых крыс. В эксперименте на животных были испытаны концентрации: 3,4; 8,2; 15,3 и 30,0 мг/м³. Установлено, что ТМЭД в концентрациях 30,0 и 15,3 мг/м³ обладает выраженным раздражающим действием на легкие и верхние дыхательные пути. Вещество в концентрации 8,2 мг/м³ усиливает клеточную реакцию легких и верхних дыхательных путей, а концентрация 3,4 мг/м³ расценена нами как недействующая. Следовательно, Lim ir ТМЭДа находится между концентрациями 8,2 и 3,4 мг/м³ и принят нами равным 5 мг/м³. Z ir = 3. Lim ir для человека равен 1,8 мг/м³.

Таким образом, учитывая данные литературы о выраженном раздражающем действии аминов на кожу, слизистые оболочки, верхние дыхательные пути и легкие, данные собственных исследований по изучению особенностей токсического и специфического раздражающего действия ТМЭДа, представляется необходимым нормирование изучаемого вещества по раздражающему эффекту.

Коэффициент кумуляции ТМЭДа, установленный на смертельном уровне по методу Lim и соавт., составил 4,1, что свидетельствует о умеренных кумулятивных свойствах вещества.

После комплексного воздействия ТМЭДа (200 мкг внутрикожно и 10 аппликаций) видимых изменений кожи не обнаружено. Сенсибилизацию организма выявляли с помощью постановки специфических реакций РСЛЛ, РСАЛ, ЦИК, а также подсчета эозинофилов в крови. Исследуемые показатели у животных опытной группы не отличались от контроля. Данные морфологического исследования внутренних органов морских свинок, умерщвленных по окончании эксперимента, также свидетельствуют об отсутствии процессов сенсибилизации в организме.

Проведенный с ТМЭДом микроядерный тест показал отсутствие у последнего мутагенной активности.

В подостром эксперименте была изучена способность амина вызывать отдаленные последствия при ингаляционном поступлении в организм белых крыс обоего пола в концентрациях 15,3; 8,2 и 3,4 мг/м³. Установлено, что вещество не изменяет морфометрических и функциональных показателей состояния семяродного эпителия у крыс-самцов, уровней до- и постимплантационной и общей эмбриональной смертности, не способствует повышению числа внешних уродств и внутренней патологии развития плодов у самок крыс, подвергавшихся воздействию ТМЭДа в течение всего срока беременности, либо у эмбрионов, полученных от самцов, в течение 2-х месяцев по 4 час в день подвергавшихся ингаляционному воздействию изучаемого вещества по методу доминантных летальных мутаций.

ТМЭД в концентрациях на уровне порога раздражающего действия не оказывает гонадотоксического, тератогенного и эмбриотоксического влияния на потомство белых крыс и состояние семяродного эпителия.

Cледовательно, анализ данных литературы, результатов физиологических, биохимических, аллергологических исследований, изучение особенностей раздражающего и общетоксического действия ТМЭДа, возможных проявлений отдаленных последствий воздействия вещества позволяют подойти к его нормированию с позиций выраженности преимущественно раздражающего действия.

Так как Lim ir более 1, то ПДК ТМЭДа в воздухе рабочей зоны было расчитано по формулам:

1) ПДК = 0,11 lg CL 50 + 0,65 lg Lim ir – 0,72 lg Z ir – 0,65;
ПДК = 0,11 lg 1300 + 0,65 lg 5 – 0,72 lg 3 – 0,65 lg ПДК = – 0,2
ПДК = 0,63

2) ПДК = 0,69 lg Lim ir + 0,18 lg Lim ir – 0,7 lg Z ir – 0,51;
ПДК = 0,69 lg 5 + 0,18 lg 1^8 – 0,7 lg 3 – 0,51 lg ПДК = – 0,1
ПДК = 1,26
х ПДК = (0,63 + 1,26) : 2 = 0,95 1 (мг/м³)

Таким образом, в качестве ПДК тетраметилэтилендиамина в воздухе рабочей зоны можно рекомендовать величину 1 мг/м³ (пары, 2 класс опасности), с учетом коэффициента запаса Комитетом по вопросам гигиенической регламентации при Министерстве здравоохранения Украины утверждена величина 0,5 мг/м³ (список N 1, приказ МЗ Украины от 15 января 1997, N 8).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОТРАВЛЕНИЯ

При воздействии паров и растворов ТМЭДа на кожу возможно появление эритемы, напоминающей солнечный ожог. Длительный контакт с веществом может привести к развитию дерматитов.

Попадание ТМЭДа на слизистую оболочку глаз вызывает чувство сильного жжения с развитием в последующем кератитов и конъюнктивитов.

При остром ингаляционном отравлении ТМЭДом наблюдается возбуждение, напоминающее опьянение, которое проявляется через 10—15 минут и продолжается в течение 6—8 часов. Спустя несколько часов развивается слезотечение, насморк, одышка, кашель, гиперемия лица и слизистых, возможен отек слизистой гортани и трахеи. Возможно развитие токсической пневмонии.

При хроническом ингаляционном воздействии ТМЭДа возможно появление функциональных изменений в центральной нервной системе, вегетососудистых нарушений, проявляющихся головными болями, тахикардией, лабильностью артериального давления. При любых путях поступления характерно состояние эйфории.

При отравлении пострадавшего необходимо вывести на чистый воздух. Сменить одежду. Слизистые носа, ротовой полости промыть водой или 1 % раствором борной кислоты.

При попадании на кожу пораженный участок обильно промыть 10 % раствором гипосульфита натрия или 5 % раствором уксусной кислоты, затем струей воды. Незамедлительно доставить пострадавшего в здравпункт. Там при поражении слизистой глаз и носа закапать эмульсию гидрокортизона, при нарушении целостности кожных покровов наложить повязку с 5 % синтомициновой эмульсией; при ингаляционном отравлении — ингаляция 3—5 % анестезиновой эмульсией и 2 % раствором эфедрина.

Для предупреждения психомоторного возбуждения вводят внутримышечно промедол (1 мл), атропин (0,5 мл) и кордиамин (1 мл). Кроме того, внутривенно 10 мл 40 % раствора глюкозы с аскорбиновой кислотой и 5 мл 33 % гипосульфита натрия.

Таким образом, проведенные исследования показали, что тетраметилэтилендиамин является умеренно токсичным при однократном внутрижелудочном введении и высоко токсичным при однократном ингаляционном воздействии, умеренно кумулирует в организме, раздражает слизистые оболочки и кожные покровы, обладает кожно-резорбтивным действием, не является аллергеном.

Lim ac – 15,3 мг/м³, Lim ir – 5 мг/м³,
Lim ir – 1,8 мг/м³, Z ir – 3.

ТМЭД не оказывает мутагенного, гонадотоксического, тератогенного и эмбриотоксического действия.

В качестве ПДК ТМЭДа была рекомендована величина 0,5 мг/м³ (пары, 2 класс опасности), которая в настоящее время утверждена как официальный гигиенический норматив допустимого содержания этого соединения в воздухе рабочей зоны.

Литература
1. Токсикология новых промышленных веществ. М.: Медгиз, 1961, в.1 —С. 41.
2. Сидорин Г.И. и др. О токсичности некоторых алифатических аминов // Гигиена труда и профзаболевания, 1984. —N 11. —С. 50—53.
3. Голубович Е.А., Орлянская Р.Л. Некоторые данные к механизму гонадотропного действия этиленимина / Токсикология новых промышленных химических веществ. М.: Медицина, 1976, в. 14. —С. 16—22.
4. Ткачев П.Г. и др. Влияние выбросов производства алифатических аминов на биохимические показатели крови и мочи у детей // Гигиена и санитария, 1967. —N 3. —С. 103—106.
5. Дубинина О.Н. и др. Аллергенная активность этилендиамина при ингаляционном воздействии / Гигиена производственной и окружающей среды, охрана здоровья рабочих в нефтегазодобывающей и нефтехимической промышленности. М., 1983. —С. 85—89.
6. Заева Г.Н. и др. Влияние этиленимина на половую функцию крыс-самцов при ингаляционном воздействии / Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1967, в.9. —С. 59.
7. Мазаев В.Т. и др. Влияние алифатических аминов на репродуктивную функцию животных // Гигиена и санитария, 1986. —N 10. —С. 66—68.
8. Методические рекомендации для постановки исследований по обоснованию ПДК и ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны. М., 1986. —С. 34.
9. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованю предельно допустимых концентраций избирательно действующих веществ в воздухе рабочей зоны. М., 1980. —С. 18.
10. Методические рекомендации по гигиеническому нормированию промышленных аллергенов в воздухе рабочей зоны // Проблемы промышленной токсикологии. —М., 1982. —С. 80—85.