ЭТОТ «НОВЫЙ — СТАРЫЙ» ПАРАЦЕТАМОЛ

А.П. Викторов, д.м.н., руководитель Центра побочного действия лекарств
Фармакологического комитета МЗ Украины

Парацетамол (ацетаминофен (международное название), панадол, тайленол, эффералган и др. синонимы) уже более 30 лет широко применяется в различных странах мира как, в первую очередь, эффективное гипотермическое и анальгетическое лекарственное средство. В настоящее время производство и большие объемы продаж этого препарата осуществляют десятки всемирноизвестных и менее известных производителей. Лекарственные формы парацетамола характеризуются яркой мозаичностью: от обычных таблеток, суппозиториев до соцветия детских фруктовых сиропов. Как представителя группы ОТС препаратов парацетамол можно приобрести, начиная от современной аптеки, заканчивая супермаркетами и маленькими магазинчиками. Словом, парацетамол победно шествует по свету, вытеснив (в диапазоне соответствующих показаний для применения) другие «малые анальгетики» (фенацетин, анальгин и др.).

В последнее время популярность парацетамола в Украине также возрастает. Это связано с распространенным взглядом, что он является наиболее безопасным из всех «малых анальгетиков» (при назначении в обычных терапевтических дозах). Хотя парацетамол является основным метаболитом фенацетина (из последней номенклатуры лекарственных средств в Украине исключен), их свойства не идентичны.

Как уже отмечалось, основными фармакологическими эффектами препарата являются болеутоляющее и жаропонижающее действия. При приеме внутрь в обычных терапевтических дозах (500—650 мг) он быстро и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта (при ректальном введении этот процесс более продолжителен). Биодоступность при энтеральном и ректальном путях введения сходна. Распределение в жидких средах организма происходит быстро (достигая концентраций в сыворотке крови 5— 20 мкг/мл), t_1/2 из плазмы — 2—2,5 ч, у детей до 4—5 ч, около 80 % препарата выводится с мочой в глюко- и сульфосвязанной формах и менее 5 % в неизменном виде. Небольшая часть гидроксимируется с образованием активного промежуточного (N-гидроксикал) метаболита. При передозировке в условиях истощения запасов глютатиона промежуточные активные метаболиты проявляют гепатотоксическое действие.

Резкое увеличение на фармацевтическом рынке Украины препаратов (более 50) парацетамола (отечественного и зарубежного производства), а, следовательно, увеличение их применения как по назначению врача, так и при самолечении, рекламная активность производителей требует выяснения ряда вопросов, связанных с возможным риском применения препарата. Определенные трудности представляет также оценка с точки зрения безопасности комбинированных препаратов парацетамола.

Поэтому мы считаем необходимым обратить внимание врачей, медицинских работников на, возможно не во всем окончательно выясненные, особенности побочного действия на организм.

Побочные эффекты со стороны органов и систем:

— сердечно-сосудистая система:
при передозировке может вызывать сердечно-сосудистый коллапс и поражение печени;

— дыхательная система:
усиливает бронхоспазм у больных, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВЛС; это обстоятельство необходимо учитывать при назначении фиксированных комбинаций ацетилсалициловой кислоты и парацетамола; при тяжелых отравлениях парацетамолом наблюдается угнетение функции дыхания центрального характера;

— нервная система:
в терапевтических дозах не влияет на настроение; при некрозах печени, развивающихся в результате передозировки, наблюдаются энцефалические расстройства с психическими нарушениями, спутанностью сознания, ажитацией и нарушениями концентрации, но обычно без потери сознания;

— эндокринная система, обмен веществ:
экспериментально установлено, что в высоких дозах угнетает функцию щитовидной железы и сперматогенез;

— кровь: дискразии крови — редкие осложнения терапии парацетамолом;
не вызывает метгемоглобинемию у людей даже при передозировке; имеются единичные сообщения в развитии тромбоцитопении, связанные с парацетамолом; иногда может возникать лейкопения (в 1961 г. описан случай развития агранулоцитоза); панцитопения с летальным исходом наблюдалась в единичных случаях; описаны несколько случаев гемолитической анемии, в одном из которых имелся генетический вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы красных кровяных клеток;

— печень:
имеются сообщения, утверждающие, что парацетамол в дозах, значительно меньших, чем принимаются при суицидальных попытках, может вызывать поражение печени у чувствительных больных;

— желудочно-кишечный тракт:
при коротких курсах лечения не вызывает желудочно-кишечных кровотечений; информации для заключения о влиянии препарата на желудочно-кишечный тракт при длительном применении все еще недостаточно; имеются также единичные сообщения о возникновении панкреатитов на фоне терапии парацетамолом;

— мочевыводящая система:
почечная недостаточность развивается при передозировке приблизительно у 12 % больных, которые обычно принимают алкоголь или препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени (однако полагают, что это осложнение не связано с печеночной энцефалопатией); другая точка зрения утверждает, что почечная недостаточность возникает при наличии заболеваний печени (пока окончательного ответа на этот вопрос нет); нет достаточных доказательств в пользу влияния парацетамола на формирование анальгетической нефропатии;

— кожа:
относительно редко возникают кожные реакции в виде крапивницы, сыпи и дерматитов, сопровождающихся зудом.

СИТУАЦИИ РИСКА. Применение парацетамола сопряжено с риском у новорожденных в течении первых нескольких недель жизни, когда путь превращения препарата еще не сформировался. Основной путь биотрансформации парацетамола — конъюгация с глюкуроновой кислотой. Заболевания печени могут обостряться при лечении препаратом; его не рекомендуют применять у больных с тяжелыми заболеваниями сердца, почек и легких. Препарат может угнетать активность генетического варианта фермента глюкозо-6-фосфатгидрогеназы.

ВЛИЯНИЕ НА ПЛОД. Считают, что препарат можно применять во время беременности и в период лактации, хотя в литературе имеется одно сообщение о полигидроамнионе и развитии почечной недостаточности после рождения ребенка, мать которого во время всей беременности регулярно принимала парацетамол.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Основными осложнениями передозировки парацетамола являются острый некроз центральной доли печени или массивный некроз печени, иногда с летальным исходом. У больных с острым некрозом печени, вызванным парацетамолом, изменяется обмен препарата: удлиняется период полуэлиминации. При увеличении t_1/2 препарата до 4 ч и более следует думать о некрозе печени.

Обычно при поражениях печени концентрация препарата составляет 250—300 мкг/мл через 4 ч и 50— 75 мкг/мл через 12 ч после введения препарата.

Тяжелые поражения печени могут развиваться после приема таких малых доз, как 5.4—5.8 г, а некроз с летальным исходом — после приема 10 г.

Прогноз отравления парацетамолом различен. При ранней диагностике и адекватном лечении летальность относительно не высока (колеблется в интервале 2—3,5 %).

ЛЕЧЕНИЕ отравлений сводится к традиционному промыванию желудка, если с момента отравления прошло не более 4 ч.

Специфическая терапия показана, если концентрация препарата в плазме превышает 200 мкг/мл через 4 ч и 50 мкг/мл через 12 ч. Очень эффективны для предотвращения тяжелых поражений печени донаторы сульфгидрильных групп, если они вводятся не позже первых 10 ч. Очень эффективно лечение цистамином, который в настоящее время вытесняется метионином и особенно N-ацетилцистеином. Естественно, что изложенная выше информация о возможном побочном действии парацетамола и препаратов его содержащих, нисколько не претендует на какие-либо санкции или ограничения, касающиеся их применения, выпуска или продажи. Во-первых, складывающаяся и набирающая силу система контроля за эффективностью и безопасностью приходящих на рынок в Украину препаратов (как отечественных, так и зарубежных) становится все более надежной. Во-вторых, в связи с увеличением номенклатуры отечественных парацетамолов уменьшается количество зарубежных препаратов, выпускаемых малоизвестными зарубежными производителями. В-третьих, то, о чем говорилось выше, относится к так называемым ожидаемым эффектам (т.е. сведения об этом имеются в соответствующих справочниках, руководствах, учебниках и пр.). Поэтому, рекомендуя парацетамол, врач, как и при назначении любого другого лекарственного средства, обязан взвесить пользу/риск от подобного назначения в каждом конкретном случае. С другой стороны, необходимо активно пропагандировать среди населения необходимость соблюдать инструкцию по применению препарата, а при возникновении каких-либо неясностей, а тем более необычной реакции после приема препарата, немедленно обратиться к врачу.