ТОКСИКОМЕТРИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ДОКЛИНИЧЕСКОМ ЭТАПЕ: СОСТОЯНИЕ, ПРОБЛЕМЫ, ДИСКУССИОННЫЕ АСПЕКТЫ (обзор)

В.Д. Лукьянчук, д.м.н., профессор

Луганский государственный медуниверситет

Главной задачей современной фармакологической науки является изыскание и разработка новых высокоэффективных в фармакотерапевтическом и безопасных в токсикологическом отношениях лекарственных средств.

Как известно, современные средства профилактики и лечения заболеваний и патологических состояний отличаются весьма высокой биологической активностью, с которой могут быть сопряжены осложнения фармакотерапии, в том числе медикаментозные отравления. По данным литературы [1—3], у 7—30 % больных разных возрастных групп, в результате лечения различными препаратами наблюдаются побочные эффекты [1—3], в отдельных случаях (1,6—3 %) даже со смертельным исходом [4]. Разнообразие проявлений нежелательных эффектов при применении лекарств может быть обусловлено различными причинами, начиная от степени ксеногенности синтетических препаратов до неблагоприятного воздействия факторов внешней среды (включая продукты питания), особенностей взаимодействия медикаментов при их комбинированном применении и т.д.

К сожалению, осложнения фармакотерапии в ряде случаев ассоциируются клиницистами с отравлением, вызванным передозировкой лекарственным средством, что не всегда соответствует природе патологического состояния, возникшего в результате медикаментозного лечения. Здесь уместно напомнить, что передозировка может быть как абсолютной — при поступлении в организм токсических доз лекарства, так и относительной или кумуляционной — при применении терапевтических доз препарата у больных с нарушением функциональной способности прежде всего органов выделения и/или биотрансформации. Говоря об осложнениях фармакотерапии, нельзя не коснуться и терминологической стороны вопроса. Так, в литературе повсеместно при определении данного понятия встречаются различные термины: «патология терапии», «нежелательные эффекты лекарств», «патологические, болезненные проявления лекарств», «лекарственная непереносимость», «лекарственная болезнь», «синдром побочного действия» и другие. С нашей точки зрения, наиболее полно отражающим суть рассматриваемого явления является собирательное понятие «осложнения фармакотерапии». Тем не менее, представляется целесообразным рассмотреть в рамках Фармакологического комитета МЗ Украины и правомочность предлагаемого и других подобных определений и терминов.

Способность лекарственных средств вызывать те или иные осложнения, в процессе фармакотерапии или после нее напрямую зависит от токсичности препарата в условиях его одно- или многократного поступления в организм. Токсичность является ключевым параметром токсикометрии как целостной системы принципов и методов в оценке потенциальной и реальной опасности химических соединений, в том числе лекарственных средств для человека.

Особое место принадлежит токсикометрии в лекарственной токсикологии, занимающей промежуточное место между фармакологией и токсикологией и в настоящее время может претендовать на самостоятельный раздел, рассматривающий закономерности неблагоприятного влияния ряда лекарств синтетического, природного и генноинженерного происхождения на организм животных и человека.

Центральной задачей лекарственной токсикологии представляется разработка методов и средств предупреждения осложнений фармакотерапии, включая острые лекарственные отравления. Проблемы методологического и методического характера, стоящие перед лекарственной токсикологией, весьма многообразны и сложны, что требует соответствующей организации и координации работ научных подразделений в данной области, а также разработки ряда унифицированных инструктивно-методических и нормативных документов, определяющих методические приемы и регламентирующие количественные показатели степени опасности либо безопасности при исследовании потенциальных лекарств на доклиническом этапе.

Руководящим документом исследователей, занимающихся вопросами лекарственной токсикологии, в настоящее время служат «Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)» [5], изданные еще Всесоюзным научным центром по безопасности биологически активных веществ. Значимость этого документа трудно переоценить. Однако даже при изучении только общетоксического действия каждый исследователь сталкивается с рядом проблем и пытается их решать в силу своего профессионального уровня. Так, уже на этапе постановки токсикологического эксперимента по определению общей токсичности летучих фармакологических средств (например, средств для ингаляционного наркоза) перед исследователем встает ряд вопросов преимущественно методического, точнее, медико-технического плана, а именно: выбор объема камеры, статического или динамического режима ингаляционного воздействия, длительности экспозиции в течение суток и кратности в течение острых, подострых и хронических опытов, методики динамического контроля концентрации изучаемого средства в камере и т.п.

Следующая дилемма, встающая перед фармакологом — это выбор метода для определения (рассчета) среднесмертельной дозы или концентрации (ЛД₅₀ или ЛК₅₀) из всего многообразия существующих методик, имеющих, как известно, свои достоинства и недостатки. При этом следует подчеркнуть, что не все используемые в лекарственной токсикологии методы позволяют оценить такие параметры острой токсичности, как ЛД₁₆, ЛД₈₄, ЛД₉₉, позволяющие определить степень опасности препарата, в частности, зону токсического действия. Последняя как известно, во многом согласуется с широтой терапевтического действия и является незаменимой информацией при доклиническом исследовании безвредности определенных групп препаратов.

Поскольку токсичность является понятием и величиной относительной, то нередко встает необходимость классифицировать степень токсичности в зависимости от пути поступления фармакологического вещества в организм экспериментальных животных.

В промышленной и сельскохозяйственной токсикологии известно достаточное количество классификаций, предусматривающих дифференциацию химических соединений на классы или разряды токсичности. Вместе с тем, классификации для оценки степени острой токсичности потенциальных лекарств до настоящего времени не разработано и исследователи, как правило, прибегают к ГОСТ’у 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» [6], который предназначен в основном для задач промышленной токсикологии. Такое положение дел требует анализа имеющихся экспериментальных данных и разработки классификации, позволяющей оценивать степень токсичности и потенциальную опасность фармакологических средств разных фармакотерапевтических групп при энтеральном и парентеральном путях введения в организм. Говоря о препаратах, наносимых на кожу, целесообразно использовать кожно-оральный коэффициент, при анализе которого экспериментаторы нередко испытывают трудности, т.к. до настоящего времени не разработана адаптированная к лекарственной токсикологии вероятностная шкала оценки данного токсикометрического показателя. Не меньше вопросов подобного рода возникает и при доклиническом изучении безвредности потенциальных лекарств для ингаляционного применения.

Представляется, что очерченный круг вопросов может быть решен лишь коллективно в рамках рабочей группы ведущих специалистов Фармкомитета Минздрава Украины.

Одной из наиболее актуальных в современной токсикологии, в том числе и лекарственной, является проблема кумуляции, которую, как известно, принято делить на материальную или физическую, функциональную и «смешанную». Под материальной кумуляцией понимается накопление в организме лекарственного вещества. Такой вид кумуляции характерен для длительно действующих препаратов, которые медленно элиминируют в первую очередь за счет связывания в организме с различными биосубстратами (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки, снотворные барбитурового ряда, бромиды и т.п.). Иными словами, кумулятивное действие лекарств во многом является итогом влияния фармакокинетических факторов, а именно: процессов всасывания, биотранспорта, распределения, биотрансформации и экскреции из организма. Препараты, обладающие способностью к материальной кумуляции нужно дозировать с учетом этого явления, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервал между приемами.

От материальной кумуляции принципиально отличается функциональная, при которой препарат обратимо взаимодействует с биосубстратом, но вскоре покидает рецепторное поле, хотя структура и функция еще на некоторое время остаются неизмененными, т.е. при данном виде кумуляции речь идет о «накоплении» эффекта, а не самого лекарственного вещества (например, ингибитор МАО — ниаламид, метгемоглобинобразователи — сульфаниламиды, антипирин, ПАСК и др.).

Количественная оценка кумулятивного действия лекарств может проводиться одним из существующих методических приемов, в зависимости от задачи, стоящей перед исследователем. Одним из наиболее адекватных критериев количественной оценки лекарственных средств, обладающих материальной кумуляцией может служить величина их суточной элиминации, выраженная в процентах к введенной дозе [7]. Зная эту величину, можно определить время, через которое в организме будет накапливаться токсическая или даже смертельная доза препарата.

Для оценки степени функционального типа кумуляции наиболее широкое распространение получил метод Лима, а также метод Ю.С.Кагана и В.В.Станкевича [8], предусматривающий ежедневное введение в организм животных одинаковых доз препарата, взятых в определенных частях (1/10, 1/20, 1/50) от среднесмертельной дозы. При этом каждое животное получает суммарно в течение 2-4 месяцев (при условии ежедневного введения) 10, 5 и 2 ЛД₅₀ вещества соответственно, что является достаточным для определения коэффициента кумуляции.

Вместе с тем, классификация, позволяющая оценить степень кумуляции лекарственых средств, отсутствует. Существующие же классификации оценки кумулятивного эффекта промышленных ядов и пестицидных препаратов далеко не в полной мере отвечают задачам, решаемым при изучении безвредности потенциальных и реальных фармакотерапевтических средств, что также требует своевременного решения. Традиционно сложной и постоянно дискуссионной проблемой фармакологии и токсикологии является экстраполяция данных с животных на человека. Трудность решения вопросов экстраполяции тесно связана с недостаточной изученностью факторов, обусловливающих межвидовые различия токсических эффектов ксенобиотиков, в частности, время жизни клеток, ответственных за реализацию токсического действия веществ, скорость процессов биотрансформации, интенсивность иммунологических реакций и др. В настоящее время существуют различные методические подходы к экстраполяции данных с лабораторных животных на человека. Объем журнальной статьи ограничивает возможность анализа всех существующих методов экстраполяции. Поэтому представляется целесообразным привести лишь один из наиболее оптимальных, адекватных и адаптированных к задачам лекарственной токсикологии метод. Таковым, с нашей точки зрения, является метод экстраполяции, разработанный Ю.Р. Рыболовлевым и Р.С. Рыболовлевым [9].

Цитируемые авторы предлагают дозировать вещества для различных млекопитающих, в том числе и человека по константам биологической активности. В основу метода положено предположение о том, что активность ксенобиотиков, в том числе и лекарств по отношению к млекопитающим может быть постоянной величиной — константой биологической активности (К_а), позволяющей рассчитать для человека среднесмертельную (среднеэффективную) дозу изучаемого препарата. Следует добавить, что величина Ка учитывает ряд жизненноважных параметров функционирования организма: основной обмен, объем сердечной деятельности, уровень развития ЦНС.

Таким образом, проведение токсикометрических исследований в области лекарственной токсикологии на доклиническом этапе является многогранной и непростой задачей как в методологическом, так и методическом отношениях, что требует широкого ее обсуждения специалистами, работающими в данной области.

Литература
1. Чекман И.С. Осложнения фармакотерапии. —Киев, Здоров'я, 1980. —236 с.
2. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей. —М.: Медицина, 1989. —432 с.
3. Маркова И.В. Нежелательное действие лекарств на эмбрион, плод и новорожденного // Фармакология и токсикология. —1990. —Т. 53, N 4. —С. 82—86.
4. Круть М.И., Зарафьянц Г.Н. Анализ острых отравлений лекарственными препаратами // Экспериментальная и клиническая фармакология. —1992. —Т. 55, N 3. —С. 54—56.
5. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP). —М., 1992. —78 с.
6. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. ГОСТ 12.1.007-76. —М.: Госкомитет СССР по стандартам, 1981. —6 с.
7. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. — М.: Гос. изд-во мед. лит-ры, 1963. —415 с.
8. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. —К.: Здоров'я, 1981. —176 с.
9. Рыболовлев Ю.Р., Рыболовлев Р.С. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности // Докл. АН СССР. —1979. —Т. 247, N 6. —С. 1513—1516.