УДК :615.9+615.099

ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И НЕКОТОРЫХ ВОПРОСОВ ТОКСИКОДИНАМИКИ ПРОИЗВОДНЫХ ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ

С.С. Светлый, к.м.н., В.М. Воронина, к.б.н., Л.А. Любинская

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И.Медведя

Химический метод защиты сельскохозяйственных культур от сорняков, оставаясь ведущим на обозримую перспективу, способствует не только повышению урожайности растений, но и существенному сокращению трудозатрат на единицу вырабатываемой продукции. Следует отметить, что широкое применение в сельском хозяйстве в качестве гербицидов нашли хлорамп, пиклорам, тордон 22 и галакон — производные трихлорпиколиновой кислоты.

Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о том, что эти препараты средне или малотоксичны при энтеральном введении. ЛД₅₀ для мышей находится на уровне 1265—2000 мг/кг, для крыс — 2308—6000 мг/кг.

Выявлена зависимость токсичности производных пиколиновой кислоты от характера вводимых в пиридиновый цикл радикалов. Если присоединение к пиридиновому кольцу одной или нескольких группировок алифатических углеводородов не только не снижает, но и в отдельных случаях усиливает токсичность вновь образуемых соединений по сравнению с таковой пиридина, то замещение одного или нескольких атомов водорода в кольце пиридина группами СООН приводит к резкому снижению токсичности таких веществ [1, 2].

Клиника острого отравления производными трихлорпиколиновой кислоты для всех видов подопытных животных однотипна. Ведущим патогенетическим фактором, приводящим к летальному исходу, было действие препаратов на нервную систему, что подтверждалось резким угнетением активности холинэстеразы. Наличие антихолинэстеразного эффекта у тордона 22 и хлорампа, вероятно, связано с близостью химической структуры этих соединений к таковой некоторых ингибиторов холинэстеразы. Снижение активности холинэстеразы шло параллельно с признаками развития отравления веществами. Симптомы интоксикации проявлялись нарушением дыхания, сукровичными выделениями из глаз и носа, тремором мышц туловища, клоникотоническими судорогами, экзофтальмом. Однократное пероральное введение как хлорампа, так и тордона 22 подавляло течение окислительно-восстановительных процессов в организме белых крыс, вызывало замедление скорости оседания эритроцитов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево.

Минимальная токсическая концентрация производных трихлорпиколиновой кислоты для крыс и мышей при поступлении через органы дыхания составила 130—160 мг/м³. Кожнорезорбтивное действие препаратов слабо выражено. В зависимости от химического строения, ряд из них обладает местнораздражающим действием. Анализ данных литературы показывает, что производные трихлорпиколиновой кислоты малокумулятивны. В подостром эксперименте отмечено снижение активности холинэстеразы, увеличение активноти щелочной фосфатазы и аланинамино-
трансферазы. Изменения со стороны картины крови не выходили за границы физиологических колебаний.

В условиях хронических экспериментов выявлено, что наиболее чувствительным показателем токсического действия производных трихлорпиколиновой кислоты является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы в эритроцитах и гомогенатах печени. Установлена зависимость ингибирования холинэстеразы от уровня введеной дозы. При действии тордона К 22 угнетение фермента отмечалось при введении 1/50 и 1/250 ЛД₅₀, хлорампа только при 1/50 ЛД₅₀. Не отмечалось изменений в активности аланин и аспартатаминотрансфераз. Анализ показывает, что производные трихлорпиколиновой кислоты обладают однотипным токсическим действием. Недействующая доза для тордона 22 — 2,5 мг/кг, пиклора 10 и хлорампа — 12 мг/кг [3, 4]. Препараты не оказывали влияния на эмбриогенез и репродуктивную функцию.

Производные трихлорпиколиновой кислоты выводятся из организма лабораторных животных на 90 % с мочой. Через 48 час. после введения в организм препараты не обнаруживаются [5] . Определенный интерес представляют исследования по изучению влияния этих гербицидов на внешнюю среду. Они токсичны для рыб: ЛК₅₀ ( за 24 часа) 13 мг/л [6]. В почве соединения этой групы могут сохраняться до 3 лет [7]. Установлена транслокация их в растения и миграция по вертикальному профилю почвы. В водных объектах препараты нарушают общий санитарный режим водоемов и сохраняются до 4 месяцев [8].

Тордон 22 К, хлорамп выделяются с молоком и обнаруживаются в пределах 0,05—0,19 мг/л при скармливании коровам корма, содержащего препарат в количестве 100 мг/кг. После прекращения приема корма выделение препарата с молоком на 2—3 день не регистрировалось [9].

Продолжается поиск новых гербицидов на основе пиколиновой кислоты. ОАО КНИИ «Синтеко» синтезированы новые отечественные препараты: дихлорпиколиновая кислота и производное на ее основе — диклон-100. Эти соединения рекомендуются для применения в сельском хозяйстве для борьбы с однолетними и многолетними сорняках на посевах озимой пшеницы, овса, ячменя, ржи, кукурузы, рапса, сахарной свеклы. Перспективность производства и применения этих гербицидов определяет необходимость их всесторонней токсикологической оценки.

В связи с этим проведено изучение токсических свойств дихлорпиколиновой кислоты и диклона-100 — препаратов отечественного синтеза, при однократном поступлении в организм различными путями, а также определение некоторых сторон токсикодинамики этих препаратов.

Параметры острой токсичности производных дихлорпикалиновой кислоты определяли общепринятыми в токсикологии методами. В субхроническом эксперименте при изучении влияния препаратов на организм учитывали прирост массы тела животных, определяли относительные коэффициенты внутренних органов, а также функциональное состояние центральной нервной системы (двигательная активность, ориентировочная реакция, норковый рефлекс), печени (углеводный, липидный, белковый и минеральный обмены), почек( диурез, реакция и плотность мочи, уровень белка, мочевины и хлоридов в моче и сыворотке крови) и системы крови (количество гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов, цветной показатель, содержание гемоглобина в 1 эритроците, лейкограмма). Исследование показателей проведено на биохимическом анализаторе «Technicon RA-1000». Результаты экспериментов статистически обрабатывали в соответствии с «Методическими рекомендациями по программированной обработке результатов токсиколого-гигиенических экспериментов на микро-ЭВМ типа «Электроника Б3-34» [10].

При однократном введении препаратов установлено, что они относятся к среднетоксичным веществам при внутрижелудочном введении. Так, ЛД₅₀ диклона-100 при пероральном введении для крыс самцов — 1964 мг/кг, для самок — 2060 мг/кг; для мышей самцов—11660 мг/кг. Дихлорпиколиновая кислота менее токсична для лабораторных животных: ЛД₅₀ для крыс самцов — 5640 мг/кг, для самок — 6340 мг/кг; для мышей самцов 3890 мг/кг. Не выявлено видовой чувствительности животных к этим веществам. Коэффициенты видовой чувствительности — 1,44—1,58. Не отмечено особенностей токсического действия препаратов в зависимости от пола животных. Однократная аппликация как дихлорпиколиновой кислоты, так и диклона-100 на кожу кролика не вызывала гибели животных. За весь период наблюдения симптомов интоксикации у кроликов не отмечалось, что свидетельствует об отсутствии разорбтивного действия препаратов.

Раздражающие свойства присущи дихлорпиколиновой кислоте. Внесение в конюнктивальный мешок глаза кроликов препарата вызывает конънктивит, поражение роговой оболочки. При аппликации препарата на кожные покровы кроликов наблюдалась слабо выраженная эритема.

В отличие от дихлорпиколиновой кислоты, диклон-100 не оказывал местнораздражающего действия на кожу и слизистые оболочки.

Сенсибилизирующие свойства не выявлены ни у дихлорпиколиновой кислоты, ни у диклона-100.

В субхроническом эксперименте при пероральном введении дихлорпиколиновой кислоты в дозе 282 мг/кг в сыворотке крови наблюдалось статистически достоверное увеличение активности глютаминаминотрансферазы (166 %), содержания уровня холестерола (на 29 %), глюкозы (на 27 %) и хлоридов (на 17%), неорганического фосфора (на 43 %), креатинина (на 38 %). Отмечалось увеличение относительной плотности мочи и уровня хлоридов в моче (на 43 %). При воздействии дихлорпиколиновой кислоты гематологические показатели находились в пределах физиологических колебаний.

Воздействие препарата диклона-100 в дозе 1000 мг/кг вызывало однонаправленные с дихлорпиколиновой кислотой изменения в организме. Имело место увеличение активности глютаминаминотрансферазы (на 100 %), содержания холестерола (на 39 %), глюкозы (на 40 %) и хлоридов (на 22 %), общего белка (на 35 %), неорганического фосфора (на 19 %) и креатинина (на 27 %). Отмечалось увеличение относительной плотности мочи и количества хлоридов в моче (на 173 %). Изменения со стороны периферической крови при поступлении диклона-100 характеризовались снижением содержания моноцитов (на 29 %) и гемоглобина (на 20 %). Изучаемые препараты не оказывали влияния на функциональное состояние центральной нервной системы.

Результаты проведенных исследований показали, что как дихлорпиколиновая кислота, так и диклон-100 относятся к умеренно опасным веществам. Препараты обладают функциональной кумуляцией, что проявляется, судя по характеру и степени изменения биохимических показателей, в их токсическом действии на паренхиму печени и почек.

На основании полученных данных было сделано заключение о возможности проведения государственных испытаний в сельском хозяйстве Украины с диклоном-100.

Выводы:
1. Дихлорпиколиновая кислота и диклон-100 относятся к 3 классу опасности в соответствиии с ГОСТ 12.1.007-76.
2 Не выявлено видовой чувствительности животных к воздействию изученных веществ.
3 Не отмечено особенностей токсического действия препаратов от пола животных при пероральном поступлении.
4. Препараты малотоксичны при эпикутанном воздействии.
5. Дихлорпиколиновая кислота обладает местнораздражающим действием. Не выявлено раздражающих свойств у препарата диклон-100.
6. Не выявлено сенсибилизирующих свойств на морских свинках у дихлорпиколиновой кислоты и диклона-100.
7. В субхроническом эксперименте в патогенезе интоксикации указанными препаратами ведущую роль играют нарушения функционального состояния печени и почек. Характер и степень выявленных изменений в организме зависит от дозы и продолжительности воздействия.

Литература
1. Шугаев Б.Б., Бухаловский А.А. Токсичность натриевых солей пиридинкарбоновой и пиридиндикарбоновой кислот // Токсикология и гигиена продуктов нефтехимии и нефтехимических производств. —Ярославль. —1972. —С. 236—246.
2. Денисюк А.Б. Токсикологогигиеническая характеристика препаратов 4-амино- 3,5,6-трихлорпиколиновой кислоты, гербицидов Тордон 22 К и хлорамп.// Автореферат диссерт канд. мед. наук., Львовский мединститут. —Львов. —1974. —24 с.
3. Воеводин А.В., Маркелов Г.А. Тордон 22 К //Сб. Итоги Государственных испытаний гербицидов за 1969 г. Госхимкомиссия. —М.,1970. —С. 50—55.
4. Веселов В.Г., Морозов В.И. Морфологическая характеристика органов животных при подостром и хроническом отравлении a-пиколином и 2,5-лутидином // Вопросы гигиены и профессиональной патологии на Омских заводах нефтехимии. Научные труды. —107. —Омск.,1971. —С. 264—269.
5. Клисенко М.А.Основные закономерности накопления и распределения пестицидов в организме теплокровных животных// Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. — К. —1970. —С. 54—57.
6. Гжегоцкий М.И., Мартынюк В.З. Влияние некоторых гербицидов на рыб// Рыбное хозяйство. —1967. —5. —С. 17—18.
7. Березовский М.Я., Крумздоров А.М. Остаточные количества гербицида пиклора в почве и растениях // Доклады Московской сельхозакадемии им.М.А.Темирязева. —вып. 18. —Ч. 2. —1997. —С. 151—156.
8. Веселов В.Г. Биологическое действие и гигиеническое значение пиколина и 2,5-литудина при загрязнении ими водоемов //Гигиена и санитария. —1978. —12. —С. 82—84.
9. Закордонец В.А., Ракитский В.Н. Тордон Гигиена применения и токсикология. . — К.: Урожай. —Изд. 3.
10. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медикобиологических исследований на микрокалькуляторах по программам. — М: Медицина. —1990. —217 с.