УДК 615.9+612.017+616.008

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ПЕСТИЦИДОВ И НЕКОТОРЫЕ ЗАДАЧИ ИММУНОТОКСИКОЛОГИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (обзор)

П.Г. Жминько, к.б.н.

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И.Медведя

Стремительное развитие химической, фармацевтической, металлургической, машиностроительной промышленности, интенсивная химизация сельского хозяйства, использование большого ассортимента химических средств в быту создает угрозу глобального загрязнения внешней среды химическими веществами, среди которых встречаются соединения, представляющие как потенциальную, так и реальную опасность для здоровья населения.

Большую часть химических соединений, которые попадают во внешнюю среду и оказывают неблагоприятное воздействие на организм, составляют пестициды, широко используемые во всем мире для защиты растений от вредителей, болезней и сорняков. Только в 1994 г. в странах Центральной Европы и СНГ использовано 80000 пестицидов разных химических групп в пересчете на действующее вещество. Значительное количество от общего объема пестицидов составляют гербициды — производные феноксиуксусной кислоты (2,4Д), триазина (атразин), ацетанилида (алохлор, ацетохлор, метолахлор), и фунгициды — препараты меди и серы, производные триазола. Для борьбы с вредителями сельскохозяйственных культур используется также широкий ассортимент инсектоакарицидов — фосфорорганических, карбаматных, хлорорганических и синтетических пиретроидов. Доминирующими среди фосфорорганических пестицидов (ФОП) является диметоат, хлорорганических (ХОП) — байтан, карбаматных — карбофуран, синтетических пиретроидов — децис и циперметрин [79]. Некоторые пестициды являются глобальными загрязнителями окружающей среды (ДДТ, ГХЦГ, 2,4Д, атразин и другие) [36].

Механизм токсического действия многих химических групп пестицидов в большей или меньшей степени изучен, на основании чего базируется современная регламентация их в объектах окружающей среды, разрабатываются профилактические мероприятия по предупреждению негативного влияния на организм человека, проводится поиск антидотной терапии [24, 25, 32].

Однако, влияние пестицидов на такую важную защитную систему организма, как иммунная, недостаточно изучено. Необходимость изучения состояния иммунной системы диктуется прежде всего ее важностью для поддержания генетического постоянства организма и риском возникновения патологических состояний инфекционной и неинфекционной природы при нарушении функционирования иммунной системы [45].

В последние годы во всем мире быстро расширяются исследования иммунной системы — как мишени токсического воздействия химических соединений. Сформировалось научное направление токсикологии — иммунотоксикология, которая рассматривается как самостоятельная дисциплина, изучающая взаимодействие ксенобиотиков с иммунной системой [52, 63, 73, 74].

В исследованиях на животных подтверждаются наблюдения на людях о взаимосвязи между угнетением иммунитета под воздействием химических веществ и повышением риска развития онкологических заболеваний и роста инфекционных болезней [78, 79].

В связи со сложной экологической ситуацией в Украине, вызванной аварией на Чернобыльской АЭС, в результате которой часть населения пострадала от влияния ионизирующей радиации, отмечается угнетение естественных защитных сил организма и реактивности иммунной системы под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды. Исследования комбинированного влияния химических веществ и радиации на организм теплокровных животных свидетельствуют о повышении токсического эффекта на фоне иммунодефицита [12, 15, 57].

В связи с этим актуальным является обобщение данных литературы о влиянии химических соединений, в частности пестицидов, на иммунную систему и на основании достижений токсикологии определить основные задачи по минимизации их воздействия на организм населения. Обзор литературы за последние 30 лет показал, что в наибольшей степени изучены по влиянию на иммунную систему организма фосфорорганические, хлорорганические и карбаматные пестициды, которые широко используются в сельском хозяйстве.

Показано, что среди всех химических групп пестицидов выявлены препараты, обладающие аллергенным действием. Большинство из них является аллергенами слабой или средней силы.

В экспериментах на животных обнаружены специфические антитела к ФОП — малатиону, ТМФ (примесь коммерческого малатиона), диметоату, паратиону, афосу; ХОП — ДДТ, ГХЦГ, линдану, полихлорпинену; карбаматам — ТМТД, гептатиураму, севину, цинебу, карбину и другим. При действии некоторых препаратов наблюдаются реакции гиперчувствительности замедленного типа [16, 64, 86]. У людей, контактирующих с фосфорорганическими, хлорорганическими и карбаматными пестицидами выявлены профессиональный аллергический дерматит, екзема, бронхиальная астма [16, 21, 34, 59, 66].

При поступлении химического аллергена в организм развиваются обе формы иммунного ответа — гуморальный и клеточный. Выраженность их, как правило, неодинакова. Для пестицидов также характерный смешанный тип иммунного ответа.

Аллергенность химических веществ зависит от размера молекулы гаптена, способного образовывать с белком-носителем комплексный антиген, интенсивности взаимодействия последнего с активным центром антитела или рецептором эффекторных клеток [1, 31]. Кроме того, степень сенсибилизации зависит от пути поступления препарата в организм, дозы, выраженности кумулятивных свойств, состояния нервной и эндокринной систем [8].

Антитела с антигеном могут образовывать в организме нерастворимые иммунные комплексы антиген-антитело. Такие иммунные комплексы фиксируются в органах и тканях организма. Нерастворимые иммунные комплексы могут взаимодействовать практически со всеми клетками крови, комплементом, рецепторами многих клеток, что является причиной повреждения мембран и развития аутоиммунных заболеваний [9, 53]. В исследованиях на разных видах животных выявлены противотканевые аутоантитела при воздействии ФОП — метилмеркаптофоса, фосфамида, базудина, бутифоса, афоса и других, а также у людей, профессионально контактирующих с базудином и бутифосом; ХОП — ГХЦГ; производными мочевины — линуроном [3, 7, 19, 37 , 46, 48].

Аутоантитела вырабатываются к тканям тех органов, которые в наибольшей степени подвергаются токсическому действию препаратов — печени, почек, мозга. Для некоторых ФОП, например афоса, который обладает отставленным нейротоксическим действием (ОНД), большую роль в формировании патологии играет нарушение аутоиммунных процессов: накопление в крови нерастворимых иммунных комплексов и аутоантител к аутоантигенам из ткани головного и спинного мозга, а также изменение количества и функциональной активности Т-регуляторных клеток. Нарушение реактивности иммунной системы и аутоиммунных процессов предшествует специфическим признакам ОНД [88].

Исследование влияния ФОП на иммунобиологическую реактивность крыс показало, что хлорофос при однократном воздействии в дозе 500 мг/кг и хроническом — на уровне малых доз (десятых и сотых долей от ЛД₅₀) снижает факторы неспецифической защиты организма (активность лизоцима, уровень бета-лизинов, поглотительную и переваривающую способность нейтрофилоцитов), угнетает функциональную активность иммунной системы. Изменение иммуной реактивности наступает после проявления специфических признаков интоксикации, характерных для ФОП, но сохраняется значительно дольше [39, 40].

Малатион (карбофос) при хроническом поступлении в организм крыс (в дозах 5 мг/кг и 50 мг/кг) вызывает фазные изменения фагоцитарной активности, бактерицидного потенциала лизоцима сыворотки крови, титра агглютининов, что свидетельствует об угнетении естественной резистентности организма [71]. ТМФ в условиях in vitro угнетает ответ иммунокомпетентных клеток, ингибирует активность макрофагов, Т-хелперов. [83]. Субхроническое воздействие ТМФ на организм мышей в дозах 0,5 мг/кг и 5 мг/кг увеличивает клеточноопосредованный и гуморальный ответ [80].

Циклофос при однократном ингаляционном воздействии на организм морских свинок стимулирует факторы неспецифической защиты организма. При хроническом ингаляционном воздействии у кроликов и крыс вызывает снижение функциональной активности нейтрофилоцитов, активности лизоцима сыворотки крови, уровня гетерофильных гемагглютининов, пролиферации Тлимфоцитов и приводит к морфологическим изменениям в тимусе и селезенке, что свидетельствует об иммунотоксическом действии препарата. Изменения иммунной реактивности наблюдаются значительно дольше, чем специфических показателей (активности холинэстеразы) и были выражены в большей степени у кроликов, чем у крыс [18]. Иммунодепрессивное действие циклофоса было характерным и при однократном поступлении его в зоб кур в дозе 10 мг/кг. Угнетение неспецифической реактивности, клеточного и гуморального иммунитета наблюдалось на протяжении 21 сут., при этом клинических и патобиохимических признаков интоксикации не наблюдалось [88].

При хроническом действии золоне и вофатокса в дозах, соответствующих 1/20, 1/100 и 1/500 ЛД₅₀, на протяжении 5 мес. выявлены морфологические изменения в иммунокомпетентных органах (увеличение размеров фолликул лимфатических узлов и селезенки, атрофия фолликул в Т- и бета-зависимых зонах, периваскулярный фиброз), что является проявлением иммунотоксического действия данных веществ [87].

Иммунодепресивное действие фозолона выявлено как у крыс, так и мышей. Влияние фозолона на иммунную систему крыс характеризовалось уменьшением относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов и их бластной трансформации, увеличением количества b-лимфоцитов, уровня IgA, IgM. У мышей отмечались дефицит продукции Iл-2, нарушение дифференциации предшественников NK-клеток в зрелые клетки [23, 28]. В экспериментах на крысах и мышах иммунодепресивный эффект выявлен также при острых и хронических интоксикациях фосфамидом, метилнитрофосом, ДДВФ, диметоатом [38, 67].

Считают, что диметоат оказывает опосредованное действие на иммунную систему. Непрямое иммуносупрессивное действие диметоата связано с выделением глюкокортикоидов из коры надпочечников. Об этом свидетельствует повышение концентрации кортикостерона и глюкозы в крови. Выявлена связь между антихолинэстеразным действием диметоата и угнетением иммунной реактивности [74, 85]. При субхроническом воздействии антио (форматиона) на организм крыс также наблюдалось повышение концентрации кортикостерона в крови, которое сопровождалось угнетением гуморального и клеточного иммунитета [58].

Проведено множество исследований по изучению влияния ФОП на иммуногенез. Установлено, что после перорального введения мышам метафоса и тиофоса (в дозах 0,01 мг/кг и 0,15 мг/кг, соответственно) до иммунизации брюшнотифозной вакциной наблюдалось угнетение синтеза антител, бласттрансформации иммунокомпетентных клеток регионарных лимфоузлов и селезенки, фагоцитарной активности лейкоцитов [10].

При субхроническом действии малатиона и дихлофоса отмечалось зависимое от дозы достоверное снижение титров антител на введение S. typhi [14]. Дихлофос в дозе, соответствующей ЛД₅₀, при пероральном введении мышам и крысам в день иммунизации чумной, брюцеллезной и брюшнотифозной вакцинами угнетал гуморальный и клеточный иммунный ответ [26]. После 2 мес. воздействия хлорофоса на организм мышей и кроликов выявлены повышенная чувствительность животных к сальмонелле Гартнера, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилоцитов, бактерицидной активности сыворотки крови, активности лизоцима и уровня бета-лизинов [29]. При хроническом воздействии хлорофоса наблюдалось нарушение формирования иммунитета к брюшнотифозному антигену. Степень иммуногенеза в значительной мере зависела от дозы, времени поступления и накопления препарата в организме животных [42, 43].

Исследования, проведенные на людях, подтверждают данные, полученные на экспериментальных животных. Так, у хлопководов была выявлена повышенная чувствительность кожи к метилмеркаптофосу, октаметилу, антио, нитратиону [59]. Известны случаи развития аллергических заболеваний при контакте с малатионом. У больных, сенсибилизированных к малатиону, доказан аллергический генез гипоталамического синдрома [16]. В крови рабочих совхозов, школьников и детей младшего возраста в районах, где использовался базудин, выявлены аутоантитела к тканевому антигену из печени и мозга [49], что свидетельствует о нарушении аутоиммунитета и возможности поражения указанных органов. У рабочих, контактирующих с ФОП отмечалось снижение бактерицидной активности кожи и сыворотки крови, активности лизоцима слюны, повышенная обсемененность кожи микрофлорой, увеличение активности комплемента, концентрации IgG, IgA в сыворотке крови, аутоантител к тканевому антигену из сердца, печени, почек, наблюдалась повышенная заболеваемость инфекционными болезнями [47].

Острое отравление людей ФОП сопровождалось снижением уровня IgG, IgA, количества Т- и бета-лимфоцитов, что может быть связано с их иммунодепрессивным действием [4]. При хронических интоксикациях отмечалось снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, повышение функциональной активности b-лимфоцитов. Дефицит Т- и активация b-клеток сопровождались выраженными повреждениями печени [56]. Нарушение иммунного гомеостаза у людей при действии некоторых ФОП наблюдалось и при отсутствии клинических проявлений интоксикации [22].

Формирование специфического иммунитета у людей, привитых брюшнотифозной вакциной на фоне влияния ФОП, сопровождается угнетением иммунного ответа и уровня продукции антител [30, 60].

При интоксикациях, вызванных пестицидами, в том числе и ФОП, у людей разного возраста выявлено существенное угнетение активности NK-клеток и уменьшение абсолютного количества их предшественников [2]. Поскольку популяция естественных киллеров является полифункциональным звеном системы иммунитета, то снижение их количества и функциональной активности может привести к супресии как специфических, так и неспецифических показателей резистентности организма.

Исследования иммунотоксического действия ХОП в экспериментах на животных показали, что ДДТ у мышей вызывает снижение уровня IgM, антител к липополисахаридам, количества розеткообразующих клеток селезенки, что свидетельствует об угнетении гуморального иммунитета [61]. Такие же изменения наблюдались при действии гексахлорбензола и акара 1242 [76]. При инкубации лимфоцитов периферической крови с ДДТ (концентрации от 0,001 до 1 мМ) выявлено снижение пролиферации Т-лимфоцитов, что может быть связано с иммуносупрессивным действием вещества [72]. Хроническое действие ДДТ на организм кроликов и мышей в дозе 1 мг/кг вызывало прогрессирующую депрессию иммунной реактивности, которая предшествовала специфическим признакам интоксикации [44].

В условиях хронической интоксикации ГХЦГ (4 мг/кг) у кроликов наблюдалось снижение уровня иммуногенеза. Нарушение иммуногенеза выявлено и у самок кроликов F1 поколения, матери которых получали ГХЦГ на протяжении всей беременности [11].

При поступлении малых доз линдана в организм крыс установлено стойкое угнетение неспецифической резистентности и иммунной реактивности организма (поглотительной и перевариваемой фазы фагоцитоза, бластной трансформации иммунокомпетентных клеток и другое) [35, 50].

Изменения факторов неспецифической защиты организма и функциональной активности иммунной системы было характерным и для других ХОП — гексахлорана, дильдрина, полихлорпинена, хлордекона [29, 65, 82].

Исследования иммуногенеза при действии некоторых ХОП показали, что у кроликов, однократно получавших ДДТ в дозе 15 мг/кг перед иммунизацией бруцеллезной вакциной, снижался уровень комплементсвязывающих антител, что свидетельствует об угнетение антителогенеза.

Иммунизация юных крыс тифопаратифозной вакциной после перорального введения линдана в дозах 6,25 и 25 мг/кг показала, что при этом наблюдается угнетение иммунного ответа [68]. Снижение антителогенеза отмечалось и у взрослых крыс в аналогичных условиях эксперимента [14].

У людей, контактирующих с ДДТ, также наблюдаются нарушения формирования специфического иммунитета, снижение неспецифической резистентности организма, образования комплементсвязующих антител, антител преципитинов к ткани из сердца, почек, легких. Отмечается увеличение заболеваемости рабочих инфекционными болезнями [30, 47].

При микстинтоксикациях ХОП и ФОП у людей с различной степенью отравлений выявлено депрессивное состояние Т-системы и повышение функциональной активности b-системы иммунитета. Дисбаланс иммунного статуса организма людей расценивается как иммунодефицит по Т-типу [27].

Исследовано влияния некоторых карбаматных пестицидов на состояние иммунной системы организма животных. Показано, что при остром и хроническом воздействии на организм крыс севина, ялана и ТМТД наблюдается угнетение естественной резистентности и иммунной реактивности организма на протяжении длительного времени после действия препаратов. Изменения иммунологических показателей при однократном воздействии веществ наступали одновременно с появлением клинических признаков интоксикации. При хроническом воздействии изменение реактивности иммунной системы организма предшествовало клиническим признакам интоксикации и отмечалось даже при их отсутствии [40, 44].

Снижение неспецифической реактивности организма животных было характерным и при действии цинеба, цирама, манеба [6]. В сравнении с циклофосфамидом — классическим иммунодепресантом, севин и цинеб проявляли иммунодепрессивное действие на организм морских свинок в меньшей степени [70]. Цинеб, севин, трибуфон и афолон при однократном поступлении в организм крыс в дозах 12,5; 15; 5 и 8 мг/кг оказывали деструктивное действие на Т- и бета-зависимые зоны селезенки, которое было выражено в большей степени при введении афолона и севина, чем цинеба и трибуфона [13]. Сравнительная оценка влияния на иммунную систему животных карбаматных пестицидов (тилама, ТМТД, карбина, эптама, манеба) показала, что наибольшее по степени выраженности и длительности депрессивное действие на факторы неспецифической защиты и иммунную реактивность оказывали тилам и ТМТД, чем карбин, эптам и манеб. Все исследуемые вещества в максимальнопереносимой дозе повышали восприимчивость животных к инфекциям [41].

Иммунотоксическое действие было характерным и для других карбаматов — карбарила, карбофурана, фентиурама, акара [20, 28, 65].

Акар при остром и хроническом воздействии на организм крыс вызывал угнетение иммунологической реактивности, в том числе антителогенеза после антигенной стимуляции эритроцитами барана. Основным в иммунотоксическом действии акара является цитотоксический эффект, в результате чего уменьшается число живых антителообразующих клеток в лимфоидных органах и, как следствие, — нарушение функциональной активности иммунной системы. Изменения иммунной реактивности наступали раньше, чем признаки интоксикации [20, 38].

Исследования по влиянию на иммунную систему организма других групп пестицидов — синтетических пиретроидов, производных феноксиуксусной кислоты, мочевины и металлосодержащих фунгицидов представлены в меньшей мере, чем фосфорорганических, хлорорганических и карбаматных. Показано, что синтетические пиретроиды суперциперметрин, циперметрин, амбуш и децис в разных условиях опыта (острое или субхроническое воздействие) вызывают угнетение факторов неспецифической защиты организма лабораторных животных (фагоцитарной активности лейкоцитов, активности лизоцима сыворотки крови и других). Введение циперметрина и дециса крысам вызывало угнетение Т-клеточного иммунитета (уменьшались способность Т-лимфоцитов к пролиферации, число Т-розеткообразующих клеток). При действии циперметрина функциональная активность b-системы иммунитета снижалась, дециса — активировалась. Синтетические пиретроиды повышали восприимчивость организма животных к сальмонеллезной инфекции [23, 69, 77].

Производные феноксиуксусной кислоты — 2,4Д и МСРА оказывали иммунодепрессивное действие. Так, 2,4Д при действии на организм мышей угнетала первичный гуморальный и клеточный иммунный ответ как до антигенной, так и после антигенной стимуляции [17, 81]. МСРА в высоких дозах (20—80 мг/кг) снижала количество тимоцитов, иммунную реактивность клеток региональных лимфоузлов, активность гранулоцитов мышей. Степень иммунотоксического действия зависила от дозы препарата [75]. Производные мочевины — которан и монурон в дозах, соответствующих ЛД₅₀, снижали количество иммунокомпетентных клеток в селезенке, титры гемагглютининов в сыворотке крови, что связано с их цитотоксическим действием. При хронических интоксикациях фазе иммунодепрессии предшествовала фаза стимуляции иммунной реактивности [20, 38].

Трихлорфенолят меди в дозе, соответствующей 0,1 ЛД₅₀, снижал продукцию IЛ-2, нарушал дифференциацию NK-клеток у мышей. При субхроническом поступлении в организм крыс в дозе, соответствующей 0,2 ЛД₅₀, снижал иммунный ответ на иммунизацию паратифозной вакциной [28, 54].

Анализ литературы по влиянию пестицидов на иммунную систему лабораторных животных в различных условиях экспериментов, а также людей, занятых производством или применением их в сельском хозяйстве показал, что независимо от класса химических средств защиты растений, отмечается угнетение неспецифической реактивности организма, иммунодефицит преимущественно Т-системы иммунитета, снижение антителогенеза и нарушение формирования специфического иммунитета, повышение восприимчивости организма к возбудителям инфекционных заболеваний. При контакте с препаратами, которые обладают сенсибилизирующими свойствами, у людей наблюдаются аллергические реакции и нарушение аутоиммунных процессов.

Механизм иммунодепрессивного действия еще недостаточно изучен. Lange и Tiefenbach [74, 84, 85] считают, что фосфорорганические пестициды оказывают непрямое действие на иммунную систему, которое связано с повышением продукции кортикостероидов. Поскольку между иммунной и монооксигеназной системами существует функциональная взаимосвязь, в некоторых случаях она носит реципрокный характер, то механизм непрямого действия может быть связан также и с активацией цитохрома Р-450 [51].

Показано также, что в механизме иммунодепрессивного действия пестицидов важное значение имеет цитотоксический эффект на естественные киллеры (NK-клетки), фагоциты, Т- и бета-лимфоциты. В результате цитотоксического действия на Т-клетки наблюдается снижение продукции интерлейкина и утрата способности Т-лимфоцитов к пролиферации [5, 33]. Не исключено, что механизм иммунодефицитного состояния при действии пестицидов более сложный и занимает все звенья иммунной системы, в том числе межклональные отношения, регуляторные и медиаторные системы [55].

Нарушение аутоиммунных процессов в организме под воздействием пестицидов может быть вызвано агрессивными аутоантителами, иммунными комплексами, угнетением функциональной активности Т-супрессоров и активации Т-хелперов, которые отвечают за генерацию запрещенных клонов [52, 88, 62].

Указанные выше эффекты пестицидов на иммунную систему выявлены в экспериментах на животных, преимущественно при воздействии препаратов в высоких дозах и концентрациях. Исследования влияния химических соединений на уровне токсических и субтоксических доз и концентраций дают возможность понять механизм иммунотоксического действия веществ и оценить их потенциальную опасность. Для оценки реальной опасности пестицидов необходимо расширить исследования в этом направлении на уровне доз и концентраций, встречающихся в реальных условиях. Для выбора таких доз (концентраций) следует исходить из гигиенических параметров веществ (ПДК, МДУ, ДСД), более широко проводить эпидемиологические наблюдения.

В связи с тем, что химические вещества оказывают негативное действие на иммунную систему и, как следствие, может наблюдаться более тяжелое протекание соматической патологии, рост инфекционных и повышение риска возникновения онкологических заболеваний, является актуальным проведение целенаправленных исследований по иммунотоксикологии пестицидов в рамках национальной программы.

С учетом современных достижений иммунотоксикологии можно выделить несколько первоочередных задач:
1. Изучение иммунотоксического действия химического фактора и оценка степени опасности возникновения иммунной патологии в зависимости от реально воздействующих доз и концентраций.
2. Изучение роли иммунной системы в механизме токсического действия ксенобиотиков.
3. Разработка критериев вредного действия и регламентация химических веществ в объектах окружающей среды с учетом иммунной реактивности организма.
4. Эпидемиологические исследования негативного влияния химических веществ на иммунную систему. Разработка профилактических мероприятий и способов коррекции иммунодефицитных состояний.
5. Формирование безопасного (по влиянию на иммунную систему) асортимента пестицидов и агрохимикатов для дальнейшего использования в сельском хозяйстве, в том числе и в районах с повышенным уровнем радиации.

Литература
1. Алексеева О.Г., Дуева Л.А. Аллергия к промышленным химическим соединениям. —М.: Медицина, 1978. —272 с.
2. Алимова М.Т., Маджидов В.А., Камалов З.С. Естественные киллеры у лиц, длительно контактировавших с пестицидами // Иммунология. —1989. —N 6. —С. 68—70.
3. Аллазов С. К динамике накопления антиренальных аутоантител при хронической интоксикации ГХЦГ в эксперименте // Проблемы гигиены и организации здравоохранения в Узбекистане. —1977. —N 6. —С. 47—48.
4. Ананченко В.Г., Лужников Е.А., Алехин Ю.Д. и др. Динамика показателей иммунитета при острых отравлениях фосфорорганическими инсектицидами // Рук. деп. во ВНИИМИ МЗ СССР. —М., 1986. —N 1206686. —11 с.
5. Арилова Т.У., Меджидов А.В., Алибекова М.Г., Камалов З.С. Влияние пестицидов на продукцию интерлейкина-2 // Иммунология. —1991. —N 2. —С. 67—68.
6. Ашменкас Ю.И. Влияние некоторых пестицидов с различной химической структурой на иммунологическую реактивность организма эксперименальных животных // Труды Киргизского НИИ эпидемиол., микробиол. и гигиены. —Фрунзе, 1972. —Т. 11. —Ч. 2. —С. 61—63.
7. Бахтиярова Р.С. Выявление антител к бутифосу и аутоантител в печени и селезенке в условиях експеримента // Проблемы гигиены и организации в Узбекистане. —Ташкент, 1974. —Вып. 2. —С. 143—144.
8. Буркацкая Е.Н., Рудиченко М.Ф. Изучение аллергенных свойств пестицидов — одна из актуальных проблем сельскохозяйственной токсикологии // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений: Сб. научн. тр. —Киев: ВНИИГИНТОКС, 1969. —Вып. 7. —С. 166—172.
9. Вершигора А.Е. Основы иммунологии. —К.: Вища школа, 1980. —С. 227—241.
10. Воронцов М.П., Дьяченко И.А., Носатенко П.Е. Влияние ядохимикатов фосфорорганической группы на иммунологическую реактивность в эксперименте // Сб. научн. тр. Харьковского мед. института. —Харьков, 1978. —Вып. 9. —С. 21—23.
11. Горбачевская Е.Ф. Влияние гамма-изомера гексахлорциклогексана на образование антител в условиях хронической интоксикации // Гигиена и сан. —1980. —N 1. —С. 72—73.
12. Гришанин В.А., Николаевич М.С. Состояние неспецифической резистентности организма у лиц, подвергшихся воздействию малых доз ионизирующего излучения // Медицина труда и пром. экология. —1993. —N 910. —С. 23—25.
13. Динаева С.К. Динамика изменений иммунной структуры лимфатических фолликулов селезенки при интоксикации пестицидами // Гигиена и сан. —1974. —N 3. —С. 85—87.
14. Desi I., Varga L., Farkas J. Исследование иммунодепрессивного действия хлорорганических и фосфорорганических пестицидов в подострых опытах // Ж. гигиены, эпидемиол., микробиол. и иммунол..1978. —Вып. 22. —N 1. —С. 102—109.
15. Добровольский М.А. Хроническое действие малых доз цезия137 и ДДТ на репродуктивную функцию и их гигиеническая оценка // Актуальные проблемы влияния ионизирующего излучения на репродуктивную функцию. Тез. докл. конф. СНГ. —Обнинск: Медицинский радиолог. научн. центр, 1992. —С. 24—26.
16. Дуева Л.А., Коган В.Ю., Суворов С.В., Штеренгарц Р.Я. Промышленные аллергены. М.: Центр международных проектов госкомприроды СССР, 1989. —203 с.
17. Жамсаранова С.Д., Лебедева С.Н., Ляшенко В.А. Иммунодепресивные эффекты, вызванные гербицидом 2,4Д в организме мышей // Гигиена и сан. —1987. —N 5. —С. 80—81.
18. Жминько П.Г. Оценка состояния иммунной системы и неспецифической резистентности организма с позиций критерия вредности при регламентации циклофоса // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов: Сб. науч. тр. Киев: ВНИИГИНТОКС, 1989. —Вып.19. —С. 79—83.
19. Жминько П.Г. Роль иммунных комплексов в патогенезе нейротоксического действия фосфорорганического пестицида афоса // Проблемы екологии и пути их решения: Материалы научно-практич. конф. АН УССР и ВАПВОСВ. —К.: Издание академии, 1991. —С. 42—43.
20. Захидов А.З., Пономарева Л.А. Влияние некоторых пестицидов на иммунную систему организма // Проблемы гигиены и организации здравоохранения в Узбекистане. —Ташкент, 1973. —Вып.1. — С. 70—74.
21. Задорожный В.А., Петров Б.Р., Олефиренко В.Ф., Кириленко В.А. Профессиональные дерматозы и профилактика в условиях производства пестицидов // Вестник дерматол. и венерол. —1981. —N 6. —С. 48—51.
22. Золотникова Г.П. К вопросу о ранней диагностике и профилактике профпатологий пестицидной природы у тепличниц // Гиг. труда и проф. заболеваний. —1978. —N 12. —С. 15—18.
23. Искандаров А.И., Садыкова Н.Д., Сирота А.Р. Состояние некоторых показателей иммунологического статуса экспериментальных животных при остром отравлении пестицидами // Доклады АН УзССР. —1989. —N 11. —С. 59—60.
24. Каган Ю.С., Кокшарева Н.В., Овсянникова Л.М., Самусенко И.И. Использование индукции цитохрома Р-450 как один из новых принципов терапии отравлений фосфорорганическими инсектицидами // Вестник АМН СССР. —1980. —8. —С. 55—58.
25. Каган Ю.С. Глобальное значение пестицидов и особенности их биологического действия // Профилактическая токсикология / Под.ред. Н.Ф.Измерова.—М: Центр международных проектов, 1984. —2. —Ч.1. —С. 123—134.
26. Казанов В.Н., Шапина Л.Н. Влияние фосфорорганических пестицидов на иммунный статус // Проблемы донозологической гигиенической диагностики: Материалы конф. Ленинград, 23-25 мая, 1989. —Л., 1989. —С. 122.
27. Каценович Л.А., Рузыбакиева Р.М., Федорина Л.А., Вахидов А.Я. Нарушение иммунологического статуса у больных с интоксикацией пестицидами и его фармакологическая коррекция // Проблемы гигиены и токсикологии пестицидов: Тез.докл. V1 Всесоюзной научн. конф., Киев, 17-19 ноября 1981. —Ч. II. —К.: ВНИИГИНТОКС, 1981. —С. 229.
28. Кашмалов Э.О., Алимова М.Т., Маджидов А.В. Система ЕК и продукция ИЛ-2 при острых интоксикациях пестицидами у мышей // Вторичные иммунодефицитные состояния. —Ташкент: Ташкент. гос. мед. институт, 1991. —С. 39—47.
29. Кенинсберг Я.Э. О механизмах повышенной чувствительности животных к заражению при воздействии пестицидов // Гигиенические аспекты охраны внешней среды в условиях научно-технического прогресса. —Минск, 1974. —С. 120—121.
30. Клоц В.И., Бабаянц Р.А., Брысин В.Г., Сафаров А.А. О влиянии пестицидов на иммунологическую реактивность организма животного и человека // Гигиена и сан. —1978. —N 9. —С. 35—36.
31. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. Антитела к физиологически активным веществам. —М.: Медицина. —1981. —126 с.
32. Кокаровцева М.Г., Бахишев Г.Н., Кокшарева Н.В. Новые подходы к изысканию средств терапии отравлений некоторыми пестицидами // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. Сб. научн. тр. —К.: ВНИИГИНТОКС, 1983. —Вып. 13. —С. 157—162.
33. Кондратенко И.В., Ярилин А.А., Хохалин Л.Н. Интерлейкин 2 и его роль в развитии иммунодефицитов и других иммунопатологических состояний // Иммунология. —1992. —N 1. —С. 6—10.
34. Краснюк Е.П., Лубянова И.П. Профессиональные заболевания, вызываемые воздействием химических веществ // Профессиональные заболевания работников сельского хозяйства. / Под. ред. Ю.И.Кундиева и Е.П.Краснюк. —К.: Здоровье, 1989. —С. 38—50.
35. Кузьминский С.Н. Некоторые показатели иммунобиологического состояния организма в условиях хронической интоксикации линданом // Актуальные вопросы профессиональной токсикологии. —Ереван, 1987. —С. 100—102.
36. Лемешев М.Я. Пока не поздно. Размышления экономиста эколога. —М.: Молодая гвардия. —1991. —239 с.
37. Николаев А.И., Субканхулова Ф.Б., Геллер И.С. Иммунные реакции при отравлении ядохимикатами метилмеркаптофосом, фосфамидом, альдрином и монуроном // Фармакол. токсикол.. —1970. —33, N 6. —С. 734—741.
38. Николаев А.И., Пономарев Л.А., Геллер И.С. и др. Иммунодепресивное действие некоторых ядохимикатов // Фармакол. токсикол.—1972. —35, N 3.—С. 352—55.
39. Олефир А.И. Действие хлорофоса на иммунобиологическую реактивность животных в эксперименте // Гигиена и сан. —1971. —N 3. —С. 104—105.
40. Олефир А.И. Влияние химических веществ на формирование приобретенного иммунитета // Врачебное дело. —1971. —N 7. —С. 125—127.
41. Олефир А.И. Влияние острого отравления карбаминовыми пестицидами на иммунобиологическую реактивность // Врачебное дело. —1973. —N 4. —С. 138—141.
42. Олефир А.И. Влияние пестицидов различных химических групп на механизмы формирования специфического иммунитета // Новейшие вопросы гигиены применения пестицидов: Тез. докл. V Всесоюзной конф. (Киев, 16 —18 июня 1975). —К.: ВНИИГИНТОКС, 1975. —С. 159.
43. Олефир А.И. О воздействии пестицидов на иммуногенез // Врачебное дело. —1978. —N 5. —С. 14—17.
44. Перелыгин В.М., Шпирт М.Б., Арипов О.А., Ершова В.И. Действие некоторых пестицидов на иммунологическую реактивность // Гигиена и сан. —1971. —N 12. —С. 29—33.
45. Петров Р.В. Иммунология. —М.: Медицина, 1987. —416 с.
46. Пушкарь М.С., Якубовский М.М. Иммуномодуляторы в коррекции систем защиты при интоксикации гербицидом линуроном // 1 Всесоюзный иммунологический съезд, Сочи, 15—17 ноября, 1989: Тез. секции и стенд. сообщений. Т.1. —М., 1989. —С. 360.
47. Раскин В.А., Лившиц Р.Е., Шубик В.М. Состояние иммуннологической реактивности при профессиональном контакте с пестицидами // Системы адаптации человека и внешняя среда. —Л., 1975. —С. 137—138.
48. Рахманов Т.Р. Изменение иммунологической реактивности организма под воздействием базудина // Медицинский журнал Узбекистана. —1974. —N 12. —С. 26—29.
49. Рахманов Т.Р. Влияние базудина на иммунологическую реактивность организма // Гигиена и сан. —1975. —N 8. —С. 104—106.
50. Росивал Л., Барлогова С., Грунт Ю. Влияние линдана на некоторые иммунологические реакции крыс // Гиг. труда и проф. заболеваний. —1974. —N 6. —С. 53.
51. Сибиряк С.В., Красилова И.А., Рябчин-ская Л.А. и др. К вопросу взаимодействия иммунной системы и монооксигеназной системы печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. —1992. —55, N 4. —С. 46—49.
52. Сидоренко Г.И., Федосеева В.Н., Шарецкий А.Н., Пристовская Л.В. Иммунотоксикология —важнейшее направление исследований в гигиене окружающей среды // Гигиена и сан. —1989.—N 3.—С. 7—11.
53. Сура В.В., Насонов Е.Л., Борисов И.А., Тимофеева Е.Б. Клинико-патологические закономерности развития болезней и иммуных комплексов // Терапевтический архив. —1980. —11. N 12. —С. 3—10.
54. Умидова Л.Ш. К вопросу об иммунологическом состоянии организма при воздействии трихлорфенолята меди // Вопросы санитарии и гигиены в условиях жаркого климата Узбекистана. —Ташкент: Медицина, 1970. —4. —С. 51—53.
55. Утешев Б.С., Сергеев А.В., Коростель С.А. О некоторых вопросах теории скрининга иммунотропных препаратов // Иммунология. —1995. —N 5. —С. 14—19.
56. Федорина Л.А. Т- и В-системы иммунитета при сочетанном воздействии пестицидов и вибрации // Проблемы гигиены и токсикологии пестицидов: Тез. докл. V1 Всесоюзной научн. конф. (Киев, 17—19 ноября 1981), Ч. II. —К.: ВНИИГИНТОКС, 1981. —С. 230.
57. Хагиров Дж., Магомедов М.Г. Репродуктивная функция при сочетанном действии малых доз ионизирующей радиации и ядохимикатов // Актуальные проблемы влияния ионизирующего излучения на репродуктивную функцию. Тез. докл. конф. СНГ. —Обнинск: Медицинский радиолог. научн. центр, 1992. —С. 70—73.
58. Хусинов А.А., Хайдарова Д.С., Гущин Т.В., Машкова М.П. Нейроэндокринная система и специфические факторы иммунитета при отравлении пестицидами // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. —1991. —111, N 12. —С. 623—624.
59. Юсупов Ю.Б. Изучение чувствительности кожи хлопкоробов к некоторым фосфорорганическим соединениям // Актуальные вопросы дерматовенерологии. —Ташкент, 1974. —Т. 3. —С. 26—28.
60. Якубов А.Я., Кахаров Г.Х. Иммунологическая реактивность у различных групп людей, занятых возделыванием хлопчатника // Актуальные вопросы гигиены применения пестицидов в различных климатогеографических зонах. —Ереван: Айастан, 1976. —С. 206—207.
61. Banerjee B.D. Subchronic effect of DDT on humoral immune response to a thymusindependent antigen (bacterial lipopolysaccharide) in mice // Bull. Environ. Contam. Toxicol. —1987. —34, N 5. —P. 822—826.
62. Bigazzi P.E. Autoimmunity induced by chemicals // J. Clin. Toxicol. —1988. —26, N 34. —P. 125—156.
63. Bick P.H. Immune system as a target organ for toxicity // Environ. Helth Perspect. —1982. —43. —P. 37.
64. Cuchman J.R.. Street J.C. Allergic hypersensitivity to the insecticide malathion in BALB/c mice // Toxicol. Appl. Pharmacol. —1983. —70, —N 1. —P. 29—42.
65. Davies G.E. Toxicology of the immune system // Hystoсрem. J. —1981. —13. —N 5. —P. 879—884.
66. Депирова Мария. Бронхоаллергопатия от органичен прах. София: Медицина и физкультура, 1980. —С. 31—32.
67. Desi I., KarmosVarszegi M., Dobronyi I. et. al. The effect of two organophosphate pesticides on some immune processes // Acta physiol. hyng.—1985. —66, N 34. —P. 242.
68. Dewan A., Gupta S.K., Tani S.P., Kashyap S.K. Effect of lindane on antibody responce to typhoid vaccine in weanling rats // J. Environ. Sci. Health. —1980. —15, N 4. —P. 395—402.
69. Diep I.H., Dubrenil P., Denizlan F. et.al. Evaluation of the potential subchronic immunotoxicity of cypermethrin in rat model / Abstr. 5th Int. Conf. Immuno-pharmacol., Tampa, Fla, 2630 may, 1991 // Int. J. Immunopharmacol. —1991. —13, N 6. —P. 771.
70. Dinoeva S. Restoration of the immune reactivity in guinea pigs after a continuos intoxication with pesticides // Докл. Болг. АН. —1990. —43, N 7. —P. 111—113.
71. Gavat V., Mungion O.C., Jacubovici A. Modificari immunobiologice si biochimice la sobolan sub influenta carbotoxului // Rev. medchir (RSR). —1976. —80, N 1. —P. 73—77.
72. Kannan K., Sharma J.D. Defective lymphocyte transformation by DDT in vitro responsiveness of rabbit peripheral blood lymphocytes to PHA // Indian. J. Exp. Biol. —1979. —17, N 8. —P. 805—806.
73. Koller L. Immunomodulation by environmental pollutants // Mar. Environ. Res. —1984. —N 14. —P. 519—520.
74. Lange P., Henninghausen G., Karnsferdt C. Pharmacokinetics and immunotoxicity // Arch. Toxicol. —1980. —45, N 4. —P. 132—137.
75. Liskova A., Kubova J., Tulinska J. Immunotoxicity study of herbicide MCPA // Toxicology Letters. Abstr. of the 35th European Congr. of Toxicol. EUROTOX"96, Alicante, Spain, 22-25 September, 1996. —1996. —Suppl. 1/88. —P. 77.
76. Loose L.D., Pittman K.A., Benitz K.F., Silkworth J.B. Polychlorinoted biphenyl and hexachlorbenzene induced humoral im-munosuppression // RESS. Reticuloendo-thelial Sol. —1977. —22, N 3. —P. 253—271.
77. Mikula J., Pistl I., Kacmar P. Immune response of sheep at subchronic intoxication by pyrethroids insecticide supercypermethrine // Acta vet., Brno.1992. —61, —N 1. —P. 57—60.
78. Miller K. Review. Immunotoxicology // Clin. exp. immunol. —1985. —61, N 2. —P. 219—223.
79. Repetto R., Baliga S.S. Pesticides and the immune system: The Public Health Risks. —World Resources Institute, 1996. —P. 858.
80. Rodgerg K.E., Imamura T., Devens B.H. Effects of subchronic treatment with O,O,S-trimethyl phosphorothioate on cellular and humoral immune response systems // Toxicol. appl. Pharmacol. —1985. —81, N 2. —P. 310—318.
81. Rozic M., Springer O. Effects of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid on the immune response // Europ. Fed. immunol. Soc. 10th Mut., Edenburgh, 10-12 September, 1990: Abstr. —Edenburgh. —1990. —P. 268.
82. Smialowicz R.S., Luebke R.W., Riddle M.M. et.al. Evaluation of the immunotoxic potential of chlordecone with comparison to cyclophosphamide // J. Toxicol. Environ. Helth. —1985. —15, N 5. —P. 551—574.
83. Thomas I.K., Imamura T. Modulation of cellular and humoral immune responses by O,O,S-trimethyl phosphorodithioate, an impurity of commercial malathion // Toxicology. —1986. —39, N 1. —P. 1—12.
84. Tiefenbach B., Lange P. Studies on the action of dimethoate on the immune system // Arch. Toxicol. —1980. —45, N 4. —P. 167—170.
85. Tiefenbach B., Hennighausen G., Lange P. Zum Mechanismus der akuten Nircunden phosphororganisher Pestizide auf das immunsystem // Zbl. Pharm., Pharmakother und Laboratoriumstiagn. —1983. —122, N 2. —P. 22.
86. Vijay H.M., Mendoza C.E., Lavergne G. Production of reagine (IgE) antibodies to malathion in rats and mice // Abstr. Int. Congr. Toxicol., Toronto, 1977. —Oakville: Ont.1974. —P. 5.
87. Zlateva M., Softova E. The condition of lymph tissue in rats treated with pesticides // Pathol. Res. and Pract. —1979. —165, N 12. —P. 21—23.
88. Zhminko P.G., Yankevich M.V., Lysenko Ye.A. Role of immune system in pathogenesis of the delayed neyrotoxic effect of some organophosphorous compounds // Toxicology Letters: Abstr. of the 35th Europen Congr. of Toxicol. —EUROTOX"96, Alicante, Spain, 2225 September, 1996. —1996. —Suppl. 1/88. —P. 22.