|
ЛЕЧЕНИЕ ИНТОКСИКАЦИЙ УДК 615.322.07:548.17.876 ПРОГРЕСС АНТИДОТОЛОГИИ (обзор) Ф.П. Тринус, член-корр. АМН и НАН Украины Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, г. Киев Всесторонне научно обосновано включение здоровья нации в число важных предпосылок оптимального экономического и социального развития страны. Соответственно в здравоохранении необходимо реалистичное гибкое планирование для выработки новых принципов и воплощение их в стратегию развития. В этом процессе планирования необходимо учитывать многочисленные социальные, политические, экономические, научные, технические факторы и состояние окружающей среды. Особенностью настоящего времени является наличие большого количества (около 6 млн) химических веществ, которые применяются от косметики до ядерной энергетики. Они загрязняют воду, воздух и пищу и с ними могут попадать в организм человека [1]. Среди них много ранее не встречавшихся в биосфере высокотоксических веществ, способных вызывать отравления, причем химические продукты могут загрязнять биосферу как отдельных регионов, так и поразить человечество всей планеты, о чем свидетельствуют участившиеся случаи массового поражения, зарегистрированные в последнее время, например, драматические события, связанные с применением талидомида беременными женщинами. Антидотология (греч. antidotos + logia) — медицинская наука о продивоядиях и оптимизации антидотной терапии отравлений. Массовые отравления выхлопными газами в 1948 г. (Пенсильвания, США) привили к поражению 5910 человек, из них 20 со смертельным исходом [3]. Можно упомянуть известную трагедию Бхопала (Индия) и многие другие. При массовых поражениях трудно прогнозировать и учесть многочисленные случаи отдаленных последствий (уродства, опухоли, аллергия, приобретенный иммунодефицит и др.). Упомянутые опасности для здоровья, жизни, угрожающие вымиранию нации, требуют совершенствования адекватных структур и программ здравоохранения, обеспечивающих современную, эффективную профилактику, диагностику и терапию поражений химическими веществами для уменьшения смертности и инвалидности пострадавших. Соответственно запросам практики наметился прогресс антидотологии. Несомненным достижением токсикологии служит выяснение молекулярных механизмов взаимодействия ядов с биомишенями и патогенеза отравлений, что создало предпосылки направленного синтеза и оптимального применения противоядий. Основные методы и принципы терапии химической патологии сводятся в основном к: идентификации яда; препятствию поступления (торможение резорбции) ксенобиотиков; ускорению выведения всосавшегося яда (детоксикация); своевременному введению противоядия; обеспечению функционирования жизненно важных органов или систем; устранению или ослаблению опасных симптомов (боль, рвота, судороги и др.) и проведению мер профилактики осложнений и отдаленных последствий отравления. Самое главное, что весь комплекс мер необходимо провести в самое короткое время, так как промедление иногда на 30 мин. грозит смертельным исходом. все это требует максимального приближения специализированной помощи населению, особенно в регионах повышенного риска. Перечисленные мероприятия и средства описаны подробно в соответствующих руководствах, поэтому нет необходимости на них останавливаться подробно, мы рассмотрим лишь отдельные актуальные аспекты рационального применения антидотов в комплексной терапии отравлений. Яды, проникнув в организм различными путями, вызывают молекулярные и структурно-функциональные нарушения на различных уровнях организации живой материи, которые проявляются в виде характерной патологической симптоматики. Так, повреждения клеточных и субклеточных мембран, изменение метаболизма и гомеостаза приводят к нарушениям функций органов и систем: регуляции (нервная, эндокринная); газообмена (дыхательный центр, легкие, кровь, ткани); транспортной, снабжения органов и тканей кислородом, питательными веществами, а также удаления продуктов жизнедеятельности (кровь, сердечно-сосудистая система); антитоксической (печень); выделительной (почки, кожа и др.). Отсюда вытекает, что непременным условием достижения оптимальной эффективности терапии экзогенных интоксикаций является комплексное лечение. При тяжелых формах острых отравлений необходимо одновременное проведение минимум 2-х видов лечебных мероприятий: специфической антидотной терапии и неспецифической интенсивной терапии (нормализация газообмена, коррекция сократительной и ритмической функции сердца, восстановление центральной и региональной гемодинамики и микроциркуляции, клеточного метаболизма). Таким образом, отравления в клиническом аспекте рассматриваются как химическая патология (травма), развивающаяся вследствие поступления в организм токсической дозы ксенобиотика, соответственно химическая патология требует адекватного лечения [1, 2]. Исходя из данных токсикокинетики и токсикодинамики яда, в клинике острого отравления выделяют условно две фазы: токсикогенную и соматогенную [2]. В токсикогенной фазе отравления антидотная терапия и методы детоксикации сохраняют свою оптимальную эффективность. Антидоты также играют существенную роль в профилактике состояний необратимости при острых отравлениях. В соматогенной фазе, когда развиваются тяжелые расстройства нервной, сердечно-сосудистой системы, дыхания, антитоксической функций печени, выделительной функции почек и др., возникает необходимость одновременного проведения по показаниям неспецифической интенсивной терапии, реанимационных мероприятий и даже хирургических вмешательств. Роль перечисленных лечебных факторов значительно варьирует, о чем свидетельствуют результаты клинических наблюдений, проведенных в 40-х годах в Дании. Оказалось, что эффект аналептиков (коразол, бемегрид), вызывающих слабое пробуждающее действие лишь при легких формах отравлений центральными депрессантами, резко снижается или извращается при тяжелых интоксикациях барбитуратами. Существенное снижение смертности с 25 % до менее чем 1 % при отравлении центральными депрессантами удалось получить при применении форсированного диуреза при полном исключении аналептиков в специальном стационаре с использованием методов неспецифической интенсивной терапии. Заметным прогрессом в лечении отравлений служит комбинированное применение антидотов с почечными и внепочечными методами очищения организма (гемодиализ, гемоперфузия, детоксикационная гемосорбция, перитониальный диализ). Например, значительно повышается эффективность гемодиализа при добавлении унитиола в диализирующую жидкость и внутривенном введении благодаря образованию более диализируемых, меньших комплексов металл-унитиола, чем металл-альбумин [2]. Показано, что антидотная эффективность количественно и качественно существенно повышается при применении строго по показанию одновременно нескольких препаратов с различными механизмами действия, наряду с установившимися традиционными комбинациями: холинолитики + реактиваторы холинэстеразы при отравлении фосфорорганическими соединениями; метгемоглобинообразователи + натрия тиосульфат при отравлении цианидами, а всесторонние знания токсикодинамики ядов открывают новые возможности для рационального и успешного лечения интоксикаций, предотвращения осложнений. Причем, некоторые виды химической патологии излечиваются при применении 2-х и более антидотов. Так, при свинцовой энцефалопатии показаны кальций-динатрий ЭДТА (тетацин-кальций) + димеркаптол. Принцип комбинирования антидотов в терапии интоксикаций научно обоснован еще и потому, что некоторые отравления многоэтиологичны, но полипатогенетичны. Например, в симптоматике хронических интоксикаций свинцом различают несколько форм: нервная (энцефалопатии у детей), нервно-мышечная, желудочно-кишечная, гемотоксическая, нефротоксическая и др. [6]. Указанные формы отличаются и клинически, и по терапии. Самыми современными антидотами являются те, которые полностью обезвреживают яд, например, оксикобаламин, связывающий ион циан с образованием витамина В12 (цианкобаламина). К сожалению, оксикобаламин малодоступен и дорогой. В поисках доступного антидота для лечения отравлений цианидами мы пошли по другому пути изыскания поли-тропных антидотов, которые снимают максимальное количество токсических эффектов яда. Таким препаратом оказался антициан. При создании эквимолекулярных количеств метгемоглобина в крови нитритом натрия и антицианом в эксперименте последний оказался более эффективным. Стало ясно, что в антидотном действии антициана помимо связывания иона циана метгемоглобином и различий в действии двух антидотов на артериальное давление: нитрит натрия (гипотензия), антициан (почти не влияет), существует не идентифицированный механизм. В наших опытах на митохондриях удалось показать, что цианиды угнетают дыхание метохондрий, антициан снимает угнетающее действие цианидов [12]. Таким образом, антициан не только ускоряет выделение цианидов, но восстанавливает дыхание митохондрий. Как известно, токсический эффект цианидов избирателен в биохимическом аспекте, в патофизиологическом является общетоксическим ввиду универсальной роли комплекса цитохромов (а + а3) в тканевом дыхании, избирательно блокируемого цианидами. Ингибиция цианидами конечной стадии процесса переноса электронов и соответственно окислительного фосфорилирования в митохондриях лежит в основе общетоксического действия цианидов и необратимости данной патологии. Восстановление антицианом ингибированного цианидами тканевого дыхания и служит его преимуществом перед натрия нитратом. Таким образом, антидотное действие антициана (А) сводится к следующему: восстановление угнетенного цианидами тканевого дыхания и ускорение элиминации-инактивации яда путем связывания с метгемоглобином (pис.1). Антидотная терапия высокоэффективна, как уже отмечалось ранее, в фазе острых отравлений. Необходимо учитывать еще и то, что антидоты обладают выраженной специфичностью, поэтому применяются только строго по показаниям: при наличии клинико-лабораторного диагноза (яд, путь введения, доза). При ошибочном введении «противоядия» больной вместо облегчения в зависимости от дозы «антидота» пострадает от его побочного или токсического действия. Кроме того, специфичность антидотов порождает сложную медико-биологическую проблему в современном мире, в котором уже применяются миллионы химических продуктов, лекарств и каждый из них может вызывать отравление, для лечения которого требуется специфический антидот. Это сложная труднорешимая проблема. Становится очевидна роль изыскания антидотов с политропным механизмом действия, например, тиоловые соединения (БАЛ, унитиол и др.) при отравлении тиоловыми ядами, комплексоны при отравлении солями токсических металлов, сорбенты при отравлении алкалоидами, гликозидами, токсинами. В классическом определении «антидот» уже заложены элементы классификации. Антидот — средство, которое нейтрализует яд или противодействует его токсическим эффектам [9]. Соответственно двум механизмам первоначально существующие малочисленные противоядия классифицировали как химические антидоты, нейтрализующие яд химическим путем (связывание, окисление, восстановление и т.д.). По мере роста числа антидотов расширялся и спектр их действия, например, связывание яда физико-химическим путем (адсорбия) и др., а самое главное, что взаимодействие яд + антидот происходит в живом организме при обоюдном влиянии реакций яд-антидот на организм и организма на эти реакции. Основываясь на существенном показателе токсикокинетики — уменьшении содержания яда в крови, всеобъемлющим термином для химических и других антидотов, по нашему убеждению, будет название «антитоксические антидоты» (табл.1). Те же антидоты, которые противодействуют токсическим эффектам яда, выделяются в группу «физиологические антидоты». Это главное направление антидотной терапии, основанное на функциональном (физиологическом) антагонизме между ядом и противоядием. Не отрицая плодотворности и широкого практического применения антагонизма в практической медицине, все же необходимо подчеркнуть, что термин «физиологический» антагонизм не несоответствует своему смыслу потому, что при отравлении развивается химическая патология, поэтому антагонизм между ядом и противоядием нельзя объяснить исключительно противоположностью взаимодействия 2-х соединений. Кроме того, сейчас известно несколько типов антагонизма: конкурентный, неконкурентный (метаффиноидный, метактиноидный), функциональный и физический антагонизм [10]. К этому надо добавить, что антагонистическое взаимодействие осуществляется на биохимическом, медиаторном и др. уровнях. Так как антидоты противодействуют токсическим эффектам ксенобиотика на различных морфо-функциональных уровнях, приводят к изменению химической патологии, то напрашивается название данной груп-пы — антитоксонозные антидоты. Этот термин полностью охватывает не только существующие противоядия, но и научно обоснованно в соответствии с запросами практики позволит проводить классификацию новых антидотов. Антитоксонозные антидоты включают несколько групп, отличающихся по антидотному действию (табл.1). Литература |