МЕДИЦИНСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ УДК 615.9:615.015 ТОКСИКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ "ДЕРМАТОЗОЛЬ" В.А. Козир, к.м.н. В.М. Шумейко, д.х.н. В.М. Овруцький Лікування захворювань шкіри, що викликані дією стафілококів, стрептококів, патогенною грибковою флорою, є одним з завдань сучасної фармакотерапії. Хвороби шкіри можуть набувати хронічний характер, ставати постійним джерелом інфікування в сім’ї, дитячих та спортивних колективах. Традиційно в дерматології при гнійничкових захворюваннях зовнішньо використовують спиртові розчини та мазі, що містять антибіотики (еритроміцинова, геліоміцинова) [4]. Фармакотерапія грибкових захворювань характеризується застосуванням великої кількості препаратів, серед яких найпоширеніші: гризеофульвін, азольні сполуки (нізорал, ітраконазол, флюконазол, хлорімідазол, біфоназол, еконазол), аліламіновий препарат ламізил. Більшість цих препаратів має ряд побічних ефектів (імунодепресія, гепатотоксичність, тератогенний ефект, гонадотоксичність). Це спонукає дослідників вести пошук високоефективних засобів зовнішньої терапії грибкових та гнійничкових захворювань шкіри, а також захищаючих шкіру від токсичних речовин [3, 5]. Фахівцями Інституту фармакології та токсикології розроблено новий оригінальний фармакологічний засіб "Дерматозоль" на основі біокисних метал-силікатних сумішей (БМСС) [6, 7]. Йому притаманні такі властивості: здатність інактивувати токсичні речовини, виражені протимікробний, дегазуючий та індикаторний ефекти, фунгістатичні властивості [7]. Метою дослідження було експериментально-токсикологічне вивчення нового фармакологічного засобу "Дерматозоль". Матеріали та методи. Інгаляційне отруєння тварин проводилось у камерах типу "Біплекс" об’ємом 150 л з урахуванням температури, вологості, тиску, газового складу повітря. При нашкірному нанесенні дерматозолю проводилась відповідна підготовка шкіряних покровів. Волосяний покрів у щурів та кролів попередньо депілювався за допомогою купферівських ножиць. Нанесення лікарського засобу дерматозоль здійснювалось у спеціальній зафіксованій герметичній канюлі-камері, яка фіксувалась над поверхнею шкіри. Токсикологічні дослідження нешкідливості грунтувались на з’ясуванні уражуючої дії за методом Літчфілда-Уілкоксона. Реєструвався клінічний стан дослідних тварин: активність, загибель, відношення до їжі та води, стан шкіряних покровів, ректальна термометрія та інші. Результати та обговорення. Крім того, на протязі терміну проведення цих досліджень особлива увага зверталась на інтегральні показники функціонального стану тварин: стан рухливості, коливання маси тіла, відношення до їжі, реакція на тактильні больові подразники та інші. В загальному це охарактеризовано в табл. 2. Відзначимо, що при пероральному введенні дерматозолю зовнішні прояви інтоксикації в дозах, близьких до середньолетальних, нагадують вплив слабких мінеральних кислот. Те ж саме спостерігалось при нанесенні засобу на шкіру. При інгаляційному затруєнні дерматозолем (пилоподібна дія) досягти концентрацію вище 55 г/м3 існуючими технічними засобами не вдалося. В дослідах по вивченню підгострої токсичності дерматозолю нами використовувались статевозрілі щурі лінії Вістар з масою тіла 180—230 г при кількості по 10 особин у групі. У якості доз, використаних для вивчення підгострої токсичності, були обрані значення кратні 0,1 ЛД50, 0,01 ЛД50, 0,001 ЛД50. Шлях аплікації дерматозолю обирався у відповідності з плануємим використанням у практиці — нашкірна дія. Маніпуляції здійснювались на 2—3 добу після депіляції шкіри. Експериментальна програма вивчення підгострої токсичності дерматозолю включала щоденну реєстрацію загального стану, зважування, спостереження за відношенням до їжі та води, оцінки функціонального стану нирок, ЦНС, серця, проводились гематологічні дослідження. В результаті досліджень встановлено, що значення дози (0,01 ЛД50) показало відсутність статистично значимих порушень. На табл. 3 показано, що суттєвих змін стану здоров’я піддослідних тварин не було. Аналізуючи вплив дерматозолю на загальноінтегральні показники, встановлено, що значення їх у порівнянні з контрольною групою знаходились в межах фізіологічних пристосувальних реакцій організму на зовнішній подразник. Отже, дерматозоль може бути віднесений до речовин з мінімальними проявами токсичної дії у дослідах по вивченню розвитку підгострої інтоксикації. При нанесенні на шкіру лікарського засобу можна константувати відсутність ознак грубих незворотніх змін у стані здоров’я тварин за інтегральними показниками. Підгостра дія дерматозолю в разі використання його за передбачуваним у клініці методом (нанесення на шкіру) переконує у можливості визначення терапевтичних доз лікарського засобу на рівні середньому між 0,1 ЛД50 і 0,01 ЛД50. Хронічний токсикологічний експеримент проводився на теплокровних лабораторних тваринах (білі щурі, миші, кролі) по методиці, запропонованій Я.П. Хаджієвою у відповідності з вимогами по доклінічному вивченню нових лікарських засобів [1]. Виходячи з того, що рекомендований термін використання лікарського засобу складатиме два тижні, то дослідження тривало протягом 30 діб. Дерматозоль наносився на депільовані ділянки шкіри за описаним вище методом. В якості досліджуваних були обрані дози, кратні 0,1 ЛД50, 0,01 ЛД50, 0,001 ЛД50 середньолетального ефекту дії. Найменша доза наносилась на шкіру тварин двічі на добу з метою з’ясування оптимального характеру використання лікарського засобу. На табл. 4 приведені експериментальні спостереження динаміки впливу дерматозолю у хронічному досліді на загальний стан розвитку можливого токсичного ураження та характеру розподілу загибелі тварин. Крім того, досліджувались слідуючі показники: зміна ваги тіла, стану ЦНС (за сумаційно-пороговим показником), реакції легенів (стан сурфактантної системи легенів), деякі показники імунологічного статусу (макрофагальна реакція), функції печінки (гексеналовий сон) і нирок (добовий діурез, вміст білка). Аналізуючи зміни загальноінтегральних показників стану здоров’я тварин, було відмічено, що одною з найбільш характерних обставин дії препарату на рівні 0,1—0,001ЛД50 було те, що збоку екскреторних систем (з’явлення діареї, салівація, сечовиділення) на протязі 30 діб з початку експерименту проявів розладу не фіксувалось. Хоча з 11—12 доби по 25 добу виділення калових мас у тварин було в середньому 1 раз на 2 доби. Тварини були охайні, маса їх тіла зростала адекватно контрольним групам. Зафіксованих змін поведінки, реакції на біль, дотик протягом 30 діб у порівнянні з контролем не відрізнялися. На табл. 5 наведені основні експериментальні дані спостереження за хронічною дією дерматозолю. При цьому впадає у вічі та oбставина, що доза дерматозолю певним чином впливала на значення оціночних показників як наслідок аплікації лікарського засобу. В жодній з дослідних груп загибелі тварин не спостерігалось, а зовнішня реакція на дію дерматозолю мала чітко виражений дозозалежний ефект. Таким чином, хронічними токсикологічними дослідженнями дії препарату "Дерматозоль" показано, що його максимальна переносима доза при щоденній 30-ти добовій аплікації знаходиться на рівні 0,1 ЛД50. Отже, вивчаючи токсикологічні властивості лікарського засобу дерматозоль показано, що препарат у відповідності з ГОСТ 12.1.007-76 відноситься до малонебезпечних речовин (4 клас небезпеки); а в дозах кратних 0,1-0,001 ЛД50 навіть при довготривалому нанесенні не викликав патологічних змін у стані здоров’я дослідних тварин. Це означає, що препарат може бути віднесений до біологічно активних речовин, які не є потенційно небезпечними і не призводять до отруєння у експериментально визначених терапевтичних дозах. ЛІтература |