УДК 547.416:615.21.615.217.34

ЭКОТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАПЫЛЕННОСТИ ВОЗДУХА РАБОЧЕЙ ЗОНЫ И АТМОСФЕРЫ НАСЕЛЕННЫХ МЕСТ ТРИЭТИЛАМИНОМ И ЕГО СОЛЯМИ

В.Г. Дужак, д.м.н., профессор

Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины

Триэтиламин и его хлоргидрат широко используются в синтезе ядохимикатов и фармацевтических препаратов, как катализаторы в резиновой отрасли, в качестве отвердителей различных синтетических смол или ингибиторов коррозии металлов и пр. [1, 2, 19]. В связи с этим многотоннажное производство и использование этих веществ сопряжены с загрязнением воздуха рабочей зоны и атмосферы населенных мест [13, 9, 19]. В обычных условиях триэтиламин (ТЭА) — это бесцветная легко воспламеняющаяся жидкость с резким аммиачным запахом. Молекулярная масса ТЭА — 101, относительная плотность — 0,72 (20 °С), температура кипения — 89,5 °С, температура плавления — минус 114,75 °С, давление паров — 66 мм рт. ст. (20 °С), растворимость в воде — 1,5 %, в этаноле и эфире — в любых соотношениях. ТЭА, как и все третичные амины, является сильным основанием и обладает высокой константой диссоциации (6,4 x 10^-4), высоко реакционно способный, с кислотами образует аммонийные соли. При действии щелочей разлагается с выделением аммиака. На воздухе слегка дымит [4, 15, 19].

Таким образом, хорошая летучесть и высокая химическая реакционная способность ставят ТЭА в ряд потенциально опасных веществ в плане возможных острых отравлений [5, 6, 10, 19].

Первое сообщение о токсическом действии ТЭА относится к 1950 г. У рабочих, которые длительное время имели контакт с ТЭА, наблюдали помутнение и гидропическую дегенерацию роговицы глаз [21]. Эти наблюдения были подтверждены в эксперименте на животных, которые подвергались воздействию паров ТЭА в течение 6 недель. Непосредственный контакт ТЭ с кожей и слизистой оболочкой глаз приводил к некротическому поражению тканей по типу "химического ожога", на слизистой глаза кролика развивался катарально-гнойный конъюнктивит [11]. Тяжесть поражения определялась продолжительностью контакта с ксенобиотиком. Опыты с триэтиламином гидрохлоридом в нашей лаборатории показали, что однократное нанесение концентрированного раствора ТЭА·HCI на гладко выстриженную кожу белых крыс в дозе 2,5 г/кг не вызывало каких-либо признаков раздражающего или общетоксического действия. Аналогичные результаты были получены также на кроликах и морских свинках. Более того, в жестких условиях опыта (скарификация кожи) ТЭА·HCI не оказывал влияния на процесс заживления ран на коже кроликов и морских свинок. Гиперемия, наблюдавшаяся через сутки вокруг поврежденной кожи, была одинаковой как у контрольной, так и опытной группы кроликов и морских свинок. Заживление поврежденной кожи у контрольных и опытных животных по срокам статистически не отличалось. При введении раствора ТЭА·HCI в конъюнктивальный мешок глаза кролика вначале возникал спазм век, слезотечение и едва уловимая гиперемия конъюнктивы, которые постепенно проходили, и через сутки опытный глаз кролика ничем не отличался от контрольного глаза. В специальных опытах 10-кратная аппликация раствора ТЭА·HCI на кожу хвоста белых мышей не выявила у них какого-либо проявления кожно-резорбтивного действия, что характерно для ТЭА-основания. С физико-химической точки зрения, ТЭА·HCI представляет собой кристаллический порошок белого цвета. Гигроскопичный. Молекулярная масса — 137,66. Температура плавления — 254 °С. Хорошо растворим в воде [15]. Эти свойства соли триэтиламина определяют его местное действие.

Значительно сложнее токсикодинамика резорбтивного действия ТЭА.

Так, при ингаляционном поступлении в организм ТЭ его ЛК₅₀ составила 6 мг/л, а ЛК₉₉ — 7,65 мг/л [11]. По данным [12] эти величины иные 1,9 мг/л и 3,54 мг/л соответственно для тех же животных. Клиническая картина острого ингаляционного отравления сопровождалась нарастающим нарушением дыхания, возбуждением функции ЦНС, которое затем переходило в угнетение. Смерть животных наступала во время ингаляции при явлениях остановки дыхания.

По данным [11], ингаляция ТЭА в концентрации 0,02—0,08 мг/л в течение 6 мес. приводит к отставанию прироста массы тела животных, устойчивому понижению порога нервно-мышечной возбудимости и уменьшению содержания гемоглобина периферической крови животных, сопровождавшееся выраженным ретикулоцитозом при стабильном численном значении эритроцитов и лейкоцитов. Авторы обращают внимание на хронический воспалительный процесс с преимущественной локализацией в верхних дыхательных путях. Патологоанатомическими исследованиями внутренних органов животных, подвергавшихся воздействию паров ТЭА в концентрации 0,2—0,42 мг/л в течение 6 нед., обнаружены воспалительные и гемодинамические явления в легки, а также дегенеративные изменения в паренхиматозных органах.

Трехмесячная затравка ТЭА (0,013 мг/л) белых крыс приводила к нарушению иммунобиологического статуса организма [11]. Нарушение условно-рефлекторной деятельности ЦНС были отмечены при ингаляции ТЭА в концентрации 0,18 мг/л [12]. При однократном воздействии ТЭА в концентрации 0,00026 г/л у людей наступают изменения в функции центральной нервной системы, выявляемые электроэнцефалографически [3].

Экспериментально установлено, что ДЛ₅₀ ТЭА при пероральном введении составила 545,8 мг/кг [7]. Аналогичные данные были получены при введении веществ в желудок. Ежедневное энтеральное введение ТЭА в течение 7 месяцев в дозе 1 и 10 мг/кг вызывало у животных ослабление как тормозного, так и возбудительного процессов ЦНС [16, 17].

ТЭА при введении в организм угнетал активность моноаминоксидазы печени и головного мозга, а также диаминоксидазы кишечника [8, 20]. Внутривенное введение ТЭА в дозах от 1 до 80 мг/к вызывало снижение уровня системного артериального давления (САТ), в прямой зависимости от дозы. ТЭ в разведении 1 x 10^-6 моль/мл повышает частоту и амплитуду сокращений изолированного сердца лягушки аналогично действию адреналина в той же концентрации [20]. По данным [7], ТЭА не обладает кумуляцией.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что ТЭА, будучи агрессивным химическим веществом, не только оказывает выраженное местное раздражающее и "прижигающее" действие, но и обладает выраженным резорбтивным эффектом, проявляющимся в возбуждении и торможении функции ЦНС, изменении деятельности сердечно-сосудистой системы, поражении периферической крови, торможении активности ферментативных процессов, в дистрофических нарушениях паренхиматозных органов.

Как подчеркивалось выше, ТЭА при резорбции образует соли. Изучали резорбтивное действие ТЭА·HCI. Ингаляционную затравку животных осуществляли в затравочной камере ЗК-2д с домиками. Равномерное распределение аэрозоля обеспечивалось надонным вентилятором. Экспозиция затравка для мышей 2 ч, для белых крыс — 4 часа. Контроль концентрации вели электронно-оптическим способом — счетчиком 40-IA фирмы «Боуш Ломб», которым контролировали также степень дисперсности аэрозоля. Весовую концентрацию ТЭА·HCI в камере контролировали с помощью фильтра АФА-В-18 [14]. Цифровой материал, обработанный статистически, представлен в таблице 1. Для сравнения даны токсикометрические величины для ТЭА·hci при внутрибрюшинном и внутримышечном введениях (таблица 2).

Анализ цифрового материала таблицы 1, характеризующий общую суммарную счетную концентрацию и дисперсный состав аэрозоля ТЭА·hci, позволяет заключить, что полученный аэрозоль представляет собой мелкодисперсную систему, удовлетворяющую требованиям проводимых исследований. На базе этой аэрозольной системы в лаборатории был разработан метод ингаляционной затравки животных, моделирующий производственные условия воздуха рабочей зоны.

Токсикометрические исследования аэрозоля ТЭА·HCI показали, что при ингаляционном воздействии его среднесмертельная концентрация составляет для белых крыс 9,4 мг/л, для белых мышей — 6,9 мг/л. В начале ингаляции ТЭА·HCI у животных наблюдается непродолжительное возбуждение, проявляющееся признаками беспокойства, повышенной подвижностью, ригидностью мышц хвоста, повышенной реакцией на внешние раздражители. Затем наступал период угнетения: животные адинамичны, дыхание частое, поверхностное, птоз, нарушение ритма дыхания, сопровождаемое подергиванием отдельных мышечных групп. Появляется выраженная одышка, небольшой цианоз слизистых и конечностей.

Судорожные подергивания у животных перерастают в тремор и клонико-тонические судороги, после утяжеления которых животные погибают. Выжившие крысы через 4—6 часов внешне ничем не отличаются от контрольных животных.

При контакте животных с аэрозолем ТЭА·HCI, в первую очередь, в легких страдает сурфактантная система и альвеолярная ткань. Так, было установлено, что при концентрации аэрозоля 1 мг/л и экспозиции 60 мин наблюдаются существенные нарушения свойств поверхностно активного вещества (ПАВ) легких и клеточной реакции (табл.3). Растет сталагмометрический показатель сурфактантной системы на 22 %, ее максимальное поверхностное натяжение возрастает на 12 %, а минимальное — на 67 %. Со стороны клеточной реакции легких наблюдается статистическое увеличение числа макрофагов на 13 %, а лимфоцитов — на 22 %. При этом количество нейтрофилов уменьшается на 23 %, а эпителиальных клеток — а 17 %. При ингаляции аэрозоля ТЭА·hci в токсодозе 0,2 мг/л/ч со стороны ПАВ статистически не достоверны.

Гистологически обнаружены преходящий раздражающий эффект в трахее, бронхах и легких. На первый план выступают гемодинамические изменения: очаговое полнокровие капилляров альвеол, синусов печени, сосудов красной пульпы селезенки (рисунок 1). В легких выявлены участки интерстициального отека, в бронхах — дилятация стенок, набухание и слущивание эпителия слизистой оболочки (рис. 2).

Рис. 1. Расширение синуса печени белой крысы, токсидоза 0,2 мг/л/час в течение 7 суток ежедневно.		Рис. 2. Очаговая инфильтрация круглоклеточними элементами межальвеолярных перегородок. Токсодоза 0,2 мг/л/час ежедневно в течение 7 суток.

Изучение резорбтивного действия ТЭА·HCI показало, что уже в первые и третьи сутки у собак наблюдаются сдвиги со стороны белой и красной крови. Так отмеячали лейкоцитоз, который сопровождался нейтрофильным сдвигом до палочкоядерных (реже юных) форм нейтрофилов. В последующие дни имело место увеличение числа сегментоядерных нейтрофилов, а количеств лимфоцитов значительно уменьшалось (таблица 4).

Изменения в красной крови наблюдались в виде повышения содержания гемоглобина и количества эритроцитов, однако, к 3 сут они исчезли. Каких-либо качественных изменений со стороны клеток крови собак при действии аэрозоля ТЭА·HCI в токсодозе 1 мг/л/ч нами не выявлено.

Анализ гемограмм белых крыс, полученных в аналогичных опытах, позволяет отметить особенности картины крови этих животных. Так, лейкоцитоз у крыс более выраженный и наблюдается на протяжении исследований (30 сут). Кроме того, у крыс лимфоцитопения менее выражена и непостоянна, а моноцитоз и появление ретикулярных и плазматических клеток более заметное.

Способность ЦНС суммировать подпороговые электрические импульсы мы использовали в токсикологическом эксперименте как интегральный показатель функционального состояния ЦНС. На белых крысах установлено, что резорбция ТЭА·HCI, ингалированного в виде аэрозоля, повышает суммационно-пороговый показатель (СПП) при токсодозе 1 мг/л/ч и не влияет на него при ингаляции аэрозоля ТЭА·HCI в токсодозе 0,05 мг/л/ч (таблица 5).

Для изучения влияния ТЭА·HCI на функциональное состояние печени нами была использована методика «активности фосфатаз». На кроликах в хроническом эксперименте установлено, что ингаляция ТЭА·HCI в токсодозе 0,1 мг/л/ч ежедневно в течение 14 суток не оказывает статистически достоверного влияния на кислую и щелочную фосфатазы крови (табл. 6).

Таким образом, результаты проведенных экспериментов показывают, что ТЭА·HCI в аэрозольной фазе обладает малой токсичностью, не обладает, в отличие от ТЭА, раздражающим действием, практически не кумулирует в организме, в реально возможных концентрациях в воздухе рабочей зоны не влияет, а в больших токсодозах вызывает функциональные и обратимые нарушения ряда показателей гомеостаза. В связи с вышеизложенным и принимая во внимание ГОСТ 12.1.007-76, аэрозоль ТЭА·HCI по степени воздействия на организм лабораторных животных относится к 4-му классу опасности, то есть к веществам малоопасным. Однако следует остановиться на двух моментах резорбтивного действия вещества ТЭА·HCI. Первое — острое токсическое действие ТЭА·HCI всегда заканчивается судорогами и асфиксией в результате остановки дыхания животных, и об этом должны помнить врачи профпатологи и скорой помощи, оказывающие медицинскую помощь пострадавшим. И второе — в периферической крови собак имеет место регенеративный сдвиг нейтрофилов влево за счет палочкоядерных, (реже) юных форм с уменьшением числа лимфоцитов и появлением при этом ретикулярных и плазматических клеток.

Литература
1. Андреева В.Н., Зачеславская Р.Х., Петров Г.Н. Кинетика и катализ. —АН СССР. —М., 1981. —13 с.
2. Бердин Ю.С., Немченко А.Г., Галуткина К.А.//Эколог. технология и очистка промышленных выбросов. —Л., 1980. —109 с.
3. Бородин Е.В.//Материалы 13 научно-практ. конференции молодых гигиенистов и санитарных врачей 1—3 июля 1972. —Уфа, 1972, С. 4—6.
4. Вредные вещества в промышленности/Под ред. Н.В. Лазарева. —Л.: Химия, 1976. —Т. 2. —С. 224—275.
5. Заугольников С.Д., Кочанов М.М., Лойт А.О.//Гигиена и санитария. —1974. — N 5. —С. 81—86.
6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К.Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. —М.: Медицина, 1977. —240 с.
7. Каган Г.З.// Гигиена и санитария. —1965. —N 9. —С. 28—32.
8. Качурина Н.А.//Докл. Новокузнецкого государственного пединститута. —Новокузнецк, 1964. —С. 10—13.
9. Кондрашов В.А.//Гигиена труда и проф. заболевания. —1978. —N 2. —С. 34—38.
10. Корбакова А.И.//Вестник АМН СССР. —1964. —N 7. —С. 17—23.
11. Кулагина Н.К., Кочеткова Т.А.//Токсикология новых промышленных химически веществ. —1965. —Вып. 7. —С. 56—76.
12. КустовВ.В., ДенисенкоА.А., Шемякин О.С. //Фармакология и токсикология. —1960. —N 2. —С. 174—177.
13. Лазарев Н.В. Введение в геогигиену. — М. —Л.: Наука. 14. Метод определения весовой концентрации аэрозолей с помощью фильтра АФА-В-18. —М.: Изотоп, 1974. —4 с.
15. Справочник химика/Под ред. Б.П. Никольского. —Изд. 3-е испр. —Т. 2. —Л.: Химия, 1971. —С. 1016—1017.
16. Ткачев П.Г.//Гигиена и санитария. —1970. —N 10. —С. 10—13.
17. Ткачев П.Г.//Гигиена и санитария. —1971. —N 9. —С. 8—11.
18. Токсикологические исследования триэтиламина хлористо-водородного/Ю.А. Жогов, В.Г. Дужак, Н.П. Дейнега и др.//Фармакология и тосикология. —1992. —Вып. 27. —С. 13—15.
19. Туулметс А., Калбус М.//Реакционная способность органических соединений. —1980. —Т. 17, N 1/61. —С. 114—121.
20. Черненький И.К.//Фармакология и токсикология. —1968. —N 6. —С. 750—752.