ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДОПУСТИМОГО СОДЕРЖАНИЯ ФТОРИДОВ В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ

Институт медицины труда АМН Украины, г. Киев

История установления допустимого содержания фторидов, солей фтористоводородной кислоты, в воздухе рабочей зоны производственных помещений промышленных предприятий поучительна, так как позволяет проследить некоторые тенденции группового гигиенического нормирования неорганических соединений, токсичность и опасность которых в одних случаях преимущественно обусловлены или катионом, или анионом, в других случаях — обязаны молекуле вещества в целом, т.е. и аниону, и катиону.

По состоянию на 1971 г. [1] в СССР действовали:
- ПДК р.з. паров фтористого водорода — 0,5 мг/м³, вещество второго класса опасности;
- ПДК р.з. аэрозоля солей фтористоводородной кислоты — 1 мг/м³ (в пересчете на HF); вещества (без указания, какие именно) были отнесены ко второму классу опасности.

Тем самым вместе с цианидами фториды были примерами реализации принципа группового гигиенического регламентирования солей, образованных биологически активным анионом, еще до того, как в научной литературе началось обсуждение вопроса о групповом нормировании вредных веществ как способе повышения эффективности НИР в области обоснования безопасных уровней воздействия промышленных токсических веществ. Практика оказалась впереди теории.

Сопоставление значений ПДК галогенводородов (водорода бромид — 2 мг/м³, водорода хлорид — 5 мг/м³, водорода фторид 0,5 мг/м³), кислородсодержащих кислот (азотной — 2 мг/м³, серной — 1 мг/м³, фосфорной — 1 мг/м³ по P₂O₅) между собой и с ПДК соответствующих им солей натрия и калия (табл. 1) убеждает в том, что водорода фторид и соли фтористоводородной кислоты с точки зрения нормирования занимают особое место, а их ПДК призваны защитить организм от действия f^--иона.

Именно поэтому ПДК р.з. фторидов и фтористого водорода практически совпали, а, с учетом влияния различий в агрегатном состоянии веществ (аэрозоль фторидов и пар фтористоводородной кислоты) на их возможное поглощение в органах дыхания экспонированных лиц, двукратное превышение величины ПДК аэрозолей фторидов над ПДК паров кислоты "уравнивало" до некоторой степени эти величины с позиции защиты от действия резорбированного F_--иона.

Последующее совершенствование гигиенического нормирования фторидов шло по двум направлениям. С одной стороны, было признано целесообразным учесть растворимость веществ, в результате чего единый групповой норматив фторидов со временем трансформировался в два групповых регламента: водорастворимых (хорошо растворимых) соединений — фториды натрия, калия, аммония, олова, серебра, лития, бария; гидрофторид аммония, ПДК аэрозоля которых 1 мг/м³, второй класс опасности, и нерастворимых (плохо растворимых соединений) — фториды алюминия, магния, кальция, стронция, меди, хрома, иттрия, тербия, лютеция — ПДК. аэрозоля которых 2,5 мг/м³, третий класс опасности. Такой подход имел прецеденты: ПДК аэрозоля растворимых производных урана — 0,015 мг/м³ — в 5 раз ниже ПДК аэрозоля нерастворимых производных — 0,075 мг/м³ (хотя и те, и другие отнесены к первому классу опасности). С учетом растворимости нормированы и производные молибдена: ПДК растворимых аэрозолей конденсации 2 мг/м³, аэрозолей дезинтеграции — 4 мг/м³, а максимальная разовая ПДК нерастворимых соединений — 6 мг/м³. В то же время хроматы и бихроматы нормированы без учета растворимости. Не обошлось и без исключений. Относительно хорошо растворимый фторид алюминия отнесен к третьему классу опасности, в то время как трудно растворимый фторид цинка — ко второму. Не располагая первичными документами, трудно объяснить причины, побудившие принять именно такое решение в отношении этих двух солей фтористоводородной кислоты.

С другой стороны, на водорода фторид и соли фтористоводородной кислоты был распространен принцип "двойного" нормирования, и наряду с приведенными выше значениями максимальных разовых ПДК были утверждены среднесменные концентрации на уровне в 5 раз более низком: соответственно 0,1 мг/м³ для водорода фторида, 0,2 мг/м³ — для хорошо и 0,5 мг/м³ для плохорастворимых солей [2]. В таком варианте с расположением фторидов по алфавиту катионов изученная группа веществ приведена в [3]. Единственным исключением остался циркония тетрафторид, для которого регламентирована только максимальная разовая концентрация на уровне 1 мг/м³, второй класс опасности.

Так или иначе, в настоящее время установлены ПДК р.з. 20 фторидов и в значениях нормативов реализован принцип группового регламентирования веществ, в состав которых входит биологически активный анион, и содержится признание большей опасности водорастворимых солей металлов в сравнении с трудно (плохо) растворимыми (табл. 2).

При анализе веществ, включенных как в подгруппу хорошо растворимых, так и в подгруппу водонерастворимых фторидов, оказалось, что среди тех и других имеются вещества с активными в биологическом отношении катионами. Вряд ли может вызвать удивление групповое нормирование (по фтору) фторидов натрия, калия, аммония, магния, кальция и некоторых других веществ, в состав которых входит малоактивный и малотоксичный катион. Доминирование фтор-иона в формировании токсичности такого рода веществ и при их гигиеническом нормировании представляется логичным. Но в подгруппе водорастворимых фторидов оказались производные серебра и бария, а в подгруппе плохо растворимых фторидов — производные меди и хрома. Между тем неорганические производные меди и серебра нормированы по катиону (0,5 мг/м³, второй класс опасности). С производными трехвалентного хрома ситуация не столь однозначна, но аэрозоль ближайшего к фториду вещества — гексагидрата трихлорида хрома — нормирован по Cr³⁺ на уровне 0,01 мг/м³, первый класс опасности, аллерген (отметка об отнесении фторида хрома (III) к аллергенам появилась в самое последнее время) [3]. И это логично, если учесть, что значком "А" снабжены все упомянутые в списке ПДК [3] производные хрома (III) — оксид, хромаммиачные квасцы, одно- и трехзамещенный фосфат — независимо от значения норматива. Многие соли бария — карбонат, нитрат, двухзамещенный фосфат нормированы на уровне 0,5 мг/м³ (бария хлорид — на уровне 0,3 мг/м³), что свидетельствует о правомерности постановки вопроса об обоснованности включения фторида бария при его нормировании в воздухе рабочей зоны в группу фторидов.

Ситуация, когда производные малоактивных в биологическом отношении (малотоксичных) катионов с высокоактивным анионом нормируются по аниону, логична. Но ситуация, когда нормирование веществ по аниону не учитывает собственную и достаточно значимую токсичность катиона, противоречит одному из базовых положений по оценке токсичности и опасности неорганических соединений [4]. При этом если вещества с биологически активными катионами оказались включенными в подгруппу высокоопасных соединений с более низкими значениями ПДК, то с этим можно смириться. Но если вещества с высокоактивными катионами оказались в группе умеренно опасных веществ (с относительно высокими значениями ПДК) и если производные этих веществ с относительно малоактивными анионами — хлориды, сульфаты, фосфаты — нормированы как высоко (соли меди и серебра) и даже чрезвычайно (хрома трихлорид) опасные вещества, то такая ситуация не только противоречит здравому смыслу и современным научным представлениям, но и создает коллизию в нормативном обеспечении деятельности органов государственной санеэпидслужбы. Соответствующие расчеты для меди и серебра свидетельствуют о том, что при содержании в воздухе их фторидов на уровне действующей максимальной разовой ПДКР.З. — 2,5 мг/м³ по фтору (по формальным соображениям можно сопоставлять только максимальные разовые концентрации) в воздухе будет содержаться меди и серебра соответственно в 8 и 12 раз больше чем, например, при соблюдении ПДК соответствующих хлоридов или сульфатов. В то же время при распространении групповых ПДК неорганических соединений меди и серебра (0,5 мг/м³ по металлу) на соответствующие фториды и соблюдении данной ПДК содержание F^--иона в воздухе будет находиться соответственно на уровне 0,21 и 0,07 мг/м³, что равно или даже ниже, чем утвержденная в качестве среднесменной ПДК для подгруппы водорастворимых фторидов — 0,2 мг/м³.

Именно поэтому представляется достаточно обоснованным:
1. Отказаться от группового представления нормативов фторидов в пользу поалфавитного наименования их по катиону;
2. Расширить существующие "групповые" ПДК солей серебра и меди путем включения фторидов в число нормированных производных этих металлов;
3. Принять ПДК хрома трифторида — 0,01 мг/м³, а, 1-й класс опасности, А; 4. Ввести среднесменное значение ПДК тетрафторида циркония на уровне 0,2 мг/м³.

Нуждается также в принципиальном обсуждении и решении вопрос о целесообразности учета растворимости веществ при их нормировании как промышленных токсических агентов. Выше уже были приведены примеры группового нормирования веществ, как с учетом, так и без учета их растворимости. Следует принять во внимание, что за исключением урана, без учета растворимости нормированы производные металлов, катионы и соли которых отнесены к чрезвычайно (бериллия, ртути, свинца) или высоко (серебра, меди) опасным веществам. Утверждать это в отношении производных меди можно на том основании, что хлорная и сернокислая медь хорошо растворимы, а хлористая — трудно растворимое вещество, хотя все три вещества нормированы на одном уровне — 0,5 мг/м³ (по меди). Без учета растворимости нормированы и цианиды, хотя цианиды тяжелых металлов (за исключением ртути) в воде трудно растворимы, а цианиды щелочных и щелочно-земельных элементов хорошо растворимы и подвергаются гидролизу согласно реакции [5]:

CN^- + H₂O <—> HCN + OH^-

Ответ на поставленный выше вопрос зависит от того, в какой степени различия в растворимости веществ в воде могут влиять на дозу веществ, поступившую в организм ингаляционно в виде аэрозоля. Нет никакого сомнения в том, что растворимость веществ в воде влияет на острую токсичность практически при всех путях поступления в организм. Для чрескожного поступления хорошая растворимость веществ в воде должна сочетаться с хорошей растворимостью вещества в жирах, что находит отражение в значении коэффициента распределения октанол/вода. При однократном введении в организм относительно больших количеств веществ растворимость в наибольшей степени лимитирует количество (дозу) вещества, поступающего во внутреннюю среду организма, и, следовательно, параметры острой токсичности. Однако в формировании поглощенной дозы и влиянии на количественные ее параметры однократное (мгновенное) поступление (введение) вещества в желудок (внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно) и четырехчасовая ингаляционная экспозиция существенно отличаются друг от друга. Определенную параллель можно провести с однократным и длительным (в виде капельницы) введением лекарственных средств в организм больного.

При обосновании ПДК группы неорганических производных ртути нами был установлен факт более выраженной кумуляции нерастворимых диртутных соединений (Hg₂Cl₂, Hg₂I₂) в сравнении с растворимыми ртутными (HgCl₂) соединениями по мере увеличения дробности ежедневно вводимой дозы. Объясняется этот факт тем, что процент поглощения водорастворимых соединений с повышением дробности (уменьшением ежедневно вводимой дозы) практически не изменяется. А вот коэффициент всасывания (резорбции) при повышении дробности плохорастворимых веществ увеличивается. В этом плане различия в растворимости веществ при принятом в эксперименте 2—4-х часовом ингаляционном поступлении должны влиять на токсичность в меньшей степени, чем при внутрижелудочном введении. Еще в большей степени этот тезис правомочен при оценке экспозиции человека. При ингаляционном поступлении ускользающе малых концентраций токсичных пылей, среднесменные концентрации которых колеблются в диапазоне 0,05—0,5 мг/м³, экспозиционная доза (при объеме дыхания 10 м³ за рабочую смену), равная 0,5—5 мг, поступает в течении 8-и часов, что соответствует 0,06—0,6 мг/ч. Если принять, что увеличение газообмена при работе по сравнению с "нормой покоя" достигается за счет частоты дыхательного акта и глубины дыхания и принять в качестве частоты дыхания величину 20 дыханий в минуту (1200 дыханий в час), при "норме покоя" 14—16, то с каждым вдохом в органы дыхания поступает примерно 0,00005—0,0005 мг вещества. Как бы ни была низка растворимость вещества, такие количества в состоянии раствориться в жидких компонентах воздухоносных путей и легких и поступить в кровь в течение относительно короткого времени. Правомерно предположить, что в этих условиях растворимость веществ в воде перестает выполнять роль фактора, лимитирующего дозу веществ, поступивших во внутренние органы. В связи с изложенным представляется оправданным групповой норматив солей высокоактивных катионов (или анионов), разработанный при использовании растворимых соединений, распространить и на нерастворимые соединения. В противном случае более высокий норматив водонерастворимых соединений, отражающий их более низкую острую токсичность, может оказаться недостаточным для обеспечения требуемого уровня безопасности хронического действия. А поскольку отдельные вещества внутри подгрупп растворимых и нерастворимых (плохорастворимых) в воде веществ достаточно сильно отличается между собой по фактической растворимости (для подгруппы растворимых веществ различия между фторидом серебра и бария около 1000 раз), то включение веществ в ту или иную подгруппу по растворимости носит во многом произвольный характер.

С целью преодоления имеющегося в ряде случаев несоответствия между растворимостью и токсичностью (биологической активностью) веществ было введено понятие транспортабельности [6], которое используется для интегральной оценки способности вещества преодолевать барьеры при поступлении во внутреннюю среду организма. Транспортабельность зависит от физико-химических свойств веществ, способности взаимодействовать с жидкими средами и мягкими тканями организма — содержимым желудочно-кишечного тракта, жидкостью пленки, выстилающей внутреннюю поверхность альвеолы, отделяемым потовых и сальных желез, фагоцитами.

Все встречающиеся на практике неорганические соединения по транспортабельности были разделены на три класса — А, В и С. Критерием, с помощью которого решался вопрос о принадлежности данного вещества к тому или иному классу, была принята продолжительность его задержки в легочном отделе органов дыхания. С точки зрения оценки облучения инкорпорированными частицами задержка вещества в легких — существенный момент, влияющий и на общую дозу облучения организма, и на облучение отдельных органов. С точки же зрения токсикологии оценка этого показателя не столь однозначна. С одной стороны, длительная задержка вещества в легких способствует его растворению и лучшей абсорбции в кровь, что теоретически повышает его опасность как в отношении резорбтивного действия, так и местного действия на легочную ткань. С другой стороны, длительная задержка вещества в легких свидетельствует о том, что оно медленно поступает в кровь, не разносится по органам и тканям и не может создать необходимых для реализации токсического эффекта концентраций в "критическом" органе. O несоответствии между растворимостью и транспортабельностью фторидов можно судить по следующим данным: относительно высокорастворимые фториды, ПДК которых составляет 1,0/0,2 мг/м³ (n=7), в 57% случаях отнесены к классу А (Na, K, Li, Ba), в 14,3% случаев — к классу В (Sn) и в 28,7% случаев к классу С (Zn, Ag), а плохо растворимые фториды, ПДК которых составляет 2,5/0,5 мг/м³ (n=7), в 42,9% случаев относят к классу А (Mg, Ca, Sr) или к классу С (Cu, Cr, Y) и в 14,3% случаев — к классу В (Al).

Таким образом, представители всех трех классов транспортабельности находятся среди как хорошо, так и плохо растворимых фторидов, нормативы которых отличаются в 2,5 раза. Это свидетельствует о том, что между растворимостью и транспортабельностью фторидов нет прямой зависимости и что учет транспортабельности не приближает нас к пониманию и объяснению критериев и подходов к разделению их на подгруппы с целью дифференцированного группового нормирования. Если учесть, что в хроническом эксперименте "шаг" между концентрациями веществ при их нормировании в воздухе составляет не менее 5, то 2,5-кратное различие между групповыми нормативами хорошо- и плохорастворимых фторидов укладывается в ошибку диапазона разброса результатов экспериментального обоснования значения ПДК.

На наш взгляд, это тоже может служить аргументом для того, чтобы признать растворимость несущественным фактором, когда речь идет об оценке опасности ингаляционных поступлений вредных веществ с биологически активным катионом (или анионом) и обосновании их групповых ПДК в воздухе рабочей зоны.

Литература
1. Санитарные нормы проектирования промышленных предприятий (СН 245-71). Утв. Госстроем СССР 5.11.1971. —М., 1972.
2. Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Утв. МЗ СССР, №4617-88 от 26.05.1988 г.
3. ГН 2.2.5.1313-03 Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны. —М., 2003. —268 с.
4. Левина Э.Н. Общая токсикология металлов. —М., 1972. —184 с.
5. Цианиды. Краткая химическая энциклопедия. —М.: "Советская энциклопедия", 1967. —С. 827.
6. Осанов Д.П., Лихтарев И.А. Дозиметрия излучений инкорпорированных радиоактивных веществ. —М.: "Атомиздат", 1977. —200 с.

| Зміст |