ОБГРУНТУВАННЯ ОРІЄНТОВНОГО БЕЗПЕЧНОГО РІВНЯ ВПЛИВУ 1-ДІАЗО-2-НАФТОЛ-4-СУЛЬФОХЛОРИДУ В ПОВІТРІ РОБОЧОЇ ЗОНИ

Національний медичний університет ім. Данила Галицького, м. Львiв

1-діазо-2-нафтол-4-сульфохлорид — компонент світлочутливої композиції для позитивного способу копіювання в поліграфіі, С₁₀Н₆О₃N₂SCl, Мм. 266,7, дрібнокристалічний порошок світлокоричневого кольору, без запаху. Розчиняється у воді, спиртах, оцтовій кислоті, диметилформаміді; не розчинний у бензолі, толуолі, петролейному ефірі. Технологічні процеси виготовлення світлочутливої композиції супроводжуються надходженням препарату в виробниче середовище, що обумовлює необхідність обгрунтування гігієнічного нормативу його допустимого вмісту в повітрі робочої зони.

Матеріали та методи дослідження

Дослідження проведені у відповідності з методичними вказівками [2—4, 6, 7]. Вивчення токсичних властивостей препарату в гострому досліді при пероральному введенні проводились на білих щурах, білих мишах і морських свинках. Тварин спостерігали 14 діб. Оцінку резорбтивної та подразнюючої дії препарату при одноразовій і 10-разових аплакаціях на шкіру проводили на морських свинках. Депілювали ділянки шкіри тварин розміром 5х5 см. Речовину наносили у вигляді мазі на основі вазеліну. Експозиція 24 години. Контролем була симетрична ділянка шкіри на протилежному боці тварин. Можливість впливу на слизову оболонку визначали шляхом внесення 50 мг нативного препарату в кон'юнктивальний мішок ока кролика. На протязі 2 тиж проводили спостереження за станом слизової оболонки ока і прозорістю рогівки. Ступінь пошкодження оцінювали за класифікацією [3]. Кумулятивні властивості вивчали в субхронічному експерименті по методиці [8]. Алергічні властивості речовини досліджували на морських свинках при епікутанній сенсибілізації тварин. Розвиток алергенної перебудови організму тварин оцінювали за результатами провокаційних шкірних проб та шляхом підрахунку кількості базофілів і еозинофілів в периферичній крові сенсибілізованих тварин.

Поріг шкідливого впливу встановлювали на білих щурах. Для оцінки токсичної дії були вибрані наступні показники: вміст гемоглобіну, сульфгемоглобіну, еритроцитів, лейкоцитів у цільній крові, вміст сечовини, загального білка, хлоридів, активність АлАТ, АсАТ і лужної фосфатази в сироватці крові. Вивчали також поведінкові реакції, час гексеналового сну, морфологічну картину внутрішніх органів. Оцінку стану організму проводили на другу добу після інгаляційного затруєння (експозиція 4 год, рівні дії 515,86 мг/м³, 124,14 мг/м³ та 38,23 мг/м³).

Мутагенну активність 1-діазо-2-нафтол-4-сульфохлориду вивчали напівкількісним методом Еймса з внесенням досліджуваної речовини в шар агару. Перевірено 5 доз. В дослідах позитивного контролю використовували стандартні мутагени: азид натрію і N-метил-N-нітрозогуанідин.

Результати та їх обговорення

Одноразове внутрішньошлункове введення препарату у вигляді водної суспензії в максимально можливій дозі білим щурам (15 г/кг) і білим мишам (10 г/кг) загибелі тварин не викликало. При багаторазовому затруєнні білих щурів (сумарна введена доза складала 18—20 г/кг) смертельних випадків не зареєстровано. Клінічних ознак інтоксикації практично не спостерігалось за винятком короткочасного збудження (3—5 хв) та наступної, на протязі тижня, гіподинамії. За середньосмертельну дозу (ЛД₅₀) прийнята максимальна досліджена доза — 20000 мг/кг.

Результати дослідження шкірно-резорбтивної дії свідчать про відсутність властивостей проникати через непошкоджену шкіру. Після 10-кратних аплікацій ознак подразнення шкіри не спостерігалось. Внесення 50 мг речовини в кон'юнктивальний мішок ока кроля викликало подразнення слизової оболонки. Сумарний бал пошкоджуючої дії — 2.

Кумулятивну активність 1-діазо-2-нафтол-4-сульфохлориду вивчали в субхронічному експерименті на білих щурах. Препарат вводили щоденно, поступово (через кожні 4 дні) збільшуючи дозу. Початкова доза становила 1/10 ЛД₅₀, що відповідало 2000 мг/кг. Максимальний рівень — 0,75 ЛД₅₀. Загибель починалась з 14 доби експерименту. При розтині тварин візуальних змін внутрішніх органів не спостерігалось. Коефіцієнт кумуляції (К_к) 3,5, що свідчить про слабко виражені кумулятивні властивості за класифікацією [4]. Виходячи з хімічного складу реагенту, прогнозується політропний характер токсичної дії з перевагою гемато- та гепатотоксичного ефектів при введенні великих доз.

При однократній 4-годинній інгаляційній дії препарату в максимально досягнутій концентрації (836,82±96,15 мг/м³) загибелі білих щурів не відмічено на протязі всього періоду спостереження (14 діб). У клінічній картині гострої інтоксикації відмічалось незначне збудження на початку експерименту та симптоми подразнення верхніх дихальних шляхів. На протязі 1—2 год стан тварин нормалізувався.

Препарат в концентрації 515,86 мг/м³ викликав статистично достовірне збільшення кількості еритроцитів на 38,3%, метгемоглобіну на 12,6%, зниження кількості гемоглобіну на 18,2%. Відмічено збільшення активності лужної фосфатази на 26%.

При дії препарату в концентрації 124,14 мг/м³ відмічено достовірне збільшення кількості еритроцитів на 16,5%, метгемоглобіну на 8,2%, зниження кількості лейкоцитів на 12,5%.

1-Діазо-2-нафтол-4-сульфохлорид на рівні 38,23 мг/м³ не викликав змін за всіма досліджуваними показниками.

В якості близької до порогової концентрації по загальнотоксичній дії визначена величина 124,14 мг/м³.

Сенсибілізацію морських свинок світлої масті проводили шляхом внутрішньошкірного введення 0,02 мл розчину препарату (1 мг/кг) і через 10 діб додатково 7 аплікацій на попередньо депільовану ділянку бокової поверхні тіла у розведенні 1:50 (2%) [1]. Контрольним тваринам вводили по 0,02 мл розчинника. Тестування здійснювали шляхом постановки внутрішньошкірної проби у розведенні 1:50.

Негативні шкірні провокаційні проби свідчать про відсутність алергенної перебудови організму тварин.

В тесті Еймса генотоксичності 1-діазо-2-нафтол-4-сульфохлориду не виявлено.

Для розрахунку величини ОБРВ використані формули №9 та №11 методичних вказівок [4]. Розрахункові величини становили 4,2—9,1 мг/м³. Враховуючи встановлені параметри токсичності, розрахункові величини ОБРВ 1-діазо-2-нафтол-4-сульфохлориду рекомендовано на рівні 5 мг/м³ (аерозоль). Розроблений норматив затверджений МОЗ України (Список №2 "Орієнтовні безпечні рівні впливу шкідливих речовин у повітрі робочої зони", Наказ №336 від 21.11.1997).

Висновки

1. 1-Діазо-2-нафтол-4-сульфохлорид за критерієм гострої токсичності відноситься до 4 класу шкідливості у відповідності з ГОСТ 12.1.007-76. Виражених розбіжностей у варіабельності видової чутливості до препарату не виявлено. Речовина має слабку подразнюючу дію при нанесенні на слизові оболонки. Місцево-подразнюючий і резорбтивно-токсичний ефекти при нанесенні на шкіру відсутні. Поріг гострої інгаляційної дії по загальнотоксичному ефекту знаходиться на рівні 124,14 мг/м³. Коефіцієнт кумуляції складає 3,5 (слабка кумулятивна активність). Алергенні та мутагенні властивості не виявлено.

2. На підставі експериментальних даних і проведених розрахунків затверджений ОБРВ 1-діазо-2-нафтол-4-сульфохлориду в повітрі робочої зони — 5 мг/м³ (аерозоль).

Література
1. Алексеева О.Г., Шумская Н.И. Принципы нормирования химических аллергенов // Принципы предельно допустимых концентраций. —М.: Медицина. 1970. —С. 111—120.
2. Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Утв. МЗ СССР 01.08.1979, №2163-80. —Москва, 1980. —20 с.
3. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. Утв. МЗ СССР 11.08.1980, №2196-80. —Москва, 1980. —18 с.
4. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Утв. МЗ СССР 04.11.1985, №4000-85. —Москва, 1985. —34 с.
5. Новиков С.М. и др. Сравнительная оценка различных методов изучения кумулятивных свойств вредных веществ // Гиг. и сан. —1987. —№9. —С. 41—44.
6. Постановка исследований по гигиеническому нормированию промышленных аллергенов в воздухе рабочей зоны. Методические рекомендации. Утв. МЗ СССР 23.01.1980, №2121-80. —Рига, 1980. —22 с.
7. Оценка воздействия вредных химических веществ на кожные покровы и обоснование ПДУ загрязнения кожи. Методические указания. Утв. МЗ СССР 01.11.1979, №2102-79. —Москва, 1980. —22 с.
8. Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E.A. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses // Arch. Intern. Pharm. Ther. —1961. —V. 130. —P. 336—352.

| Зміст |