ЛІКУВАННЯ ІНТОКСИКАЦІЙ УДК 615.3:616.94:546.289 М.Н. Бабенко ТОКСИКОКИНЕТИКА ДИНИТРООРТОКРЕЗОЛА НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ КООРДИНАЦИОННОГО СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ С НИКОТИНАМИДОМЛуганский государственный медицинский университет Одними из наиболее опасных в плане развития острых, в том числе смертельных, отравлений являются производные 2,4-динитрофенола, к которым относится и динитроортокрезол (ДНОК) [1, 2]. Вместе с тем, до настоящего времени отсутствуют высокоэффективные и безопасные средства профилактики и лечения отравлений этой группой ксенобиотиков. Проведенными нами ранее исследованиями установлено [3], что наибольший детоксицирующий эффект в условиях острой пероральной ДНОК-интоксикации проявляет комплексное соединение германия с никотинамидом Целью настоящей работы было определить основные токсикокинетические параметры ДНОК при использовании с антидотно-лечебной целью Материалы и методы исследования Опыты проведены на 96 крысах линии Вистар обоего пола, массой 160—220 г. Экспериментальной моделью служил патологический процесс, развивающийся у животных при однократном внутрижелудочном введении 1% водного раствора натриевой соли ДНОК в среднесмертельной дозе (50 мг/кг). МИГУ-2 вводили животным внутрибрюшинно в разработанном нами ранее дозовом режиме [3]. Концентрацию пестицида в крови определяли в динамике — через 1, 3, 6, 12, 24 ч от момента введения яда в организм по методу [4]. Хемобиокинетические показатели ДНОК вычисляли с помощью разработанных нами ранее компьютерных программ для ЭВМ [4] в рамках одночастевой модели с всасыванием с использованием стандартных методов их расчета [6, 7]. Результаты и их обсуждение На основании полученных в эксперименте данных концентрации ДНОК в крови в изучаемой динамике нами была построена кинетическая кривая (рисунок), на основании которой осуществляли расчет токсикокинетических параметров яда. Одним из ключевых этапов токсикокинетики ксенобиотиков, в том числе и ДНОК, является процесс их абсорбции из места введения в системный кровоток, от которого в значительной степени зависит скорость, характер и степень развития отравлений. В связи с этим нами на первом этапе исследований были рассчитаны параметры, характеризующие процесс всасывания, которые приведены в табл. 1. Анализ данных табл. 1 показывает, что период полуабсорбции ДНОК в контрольной группе (без применения Применение изучаемого координационного соединения германия с никотинамидом при ДНОК-интоксикации реализуется, в значительной степени, модификацией токсикокинетических параметров ДНОК, характеризующих процесс поступления яда в системный кровоток, на что указывает достоверное снижение константы скорости абсорбции яда (в 2,49 раза) и, как следствие, увеличение периода полуабсорбции (в 2,49 раза). Изменение скорости всасывания ДНОК в организм является одним из важных факторов, обусловливающих уменьшение значения максимальной концентрации яда (на 41,93%) при введении Немаловажный интерес представляет такой интегральный параметр как общий объем распределения, косвенно характеризующий процесс поступления ДНОК в периферические органы и ткани. Как видно из табл. 1, величина этого параметра в контроле значительно превышает общий объем, что свидетельствует о способности ДНОК к депонированию в организме и, прежде всего, в тканях, богатых липидами и жирами. Исходя из величины периода полураспределения, процесс поступления яда в периферическую камеру кинетической модели распределения (органы и ткани) занимает короткий промежуток времени, что является немаловажным фактором, определяющим скорость наступления ДНОК-интоксикации и тяжесть клинических проявлений. Это также подтверждается величиной AUC, которая в контроле составляет 2535,4 мкгчмл-1. Полученные данные в полной мере согласуются с ранее проведенными на кафедре фармакологии ЛугГМУ исследованиями токсикокинетики изучаемого производного 2,4-динитрофенола [8]. Как следует из табл. 1, германийорганическое соединение выгодно изменяет процессы перехода изучаемого пестицида в периферические камеры (органы и ткани), о чем свидетельствует увеличение периода полураспределения ДНОК в 1,66 раза. Под влиянием Таким образом, анализ процессов распределения ДНОК из центрального кровотока в периферические камеры показывает, что при лечебно-профилактическом введении Учитывая центральную роль печени и почек в реализации токсического действия изучаемого производного 2,4-динитрофенола, целесообразно было изучить его кинетические процессы в этих органах. Полученные результаты представлены в табл. 2. ДНОК в контрольной группе животных достаточно интенсивно поступает в печень и почки, о чем свидетельствуют константы скоростей абсорбции и периоды полуабсорбции. Применение же Под влиянием МИГУ-2 усиливается процесс "исчезновения" ДНОК из анализируемых органов вследствие увеличения в них экскреторно-элиминационных процессов в 2 и 1,6 раза, соответственно, а также уменьшается среднее время пребывания яда в печени и почках с одновременным снижением его депонирования, о чем свидетельствует достоверное изменение площади под фармакокинетической кривой (табл. 2). Следовательно, одной из компонент протекторной активности координационного соединения германия с никотиновой кислотой является его способность уменьшать скорость и количество поступившего яда в жизненноважные органы, предупреждая накопление и ускорение процессов переноса ДНОК в центральную камеру. Наиболее важным этапом токсикокинетики ксенобиотиков, в том числе и ДНОК, является процесс элиминации из центральной камеры кинетической модели распределения. Исследуемый токсикант имеет период полуэлиминации 27,83 ч-1 (табл. 1), что объясняется сравнительно длительной персистенцией яда в организме, в основном за счет липофильных депо в маловаскуляризированных органах и тканях [2]. При этом скорость "исчезновения" ДНОК из организма без проведения фармакокоррекции довольно низкая, о чем свидетельствует величины kel и ClT. Короткая фаза абсорбции, наличие депо, а также слабая интенсивность процесса элиминации обусловливают длительное (37,31 ч) пребывание ксенобиотика в организме. В группе животных, леченных МИГУ-2 экскреторно-элиминационные процессы ДНОК из крови крыс протекают в 1,3 раза интенсивнее, чем в контроле, о чем свидетельствует увеличение константы скорости элиминации и уменьшение периода полуэлиминации. При этом скорость "очищения" центрального кровотока от яда увеличивается в 1,33 раза, а среднее время пребывания пестицида в организме сокращается на 9 ч вследствие ускорения его выведения и снижения скорости и степени всасывания в системный кровоток в условиях фармакокотерапии Анализ кинетики свидетельствует, что ДНОК вследствие своей высокой липофильности активно всасывается в организм, где депонируется и длительное время персистирует. Это, вероятно, является следствием поражения энергозависимых процессов почечной экскреции вследствие разобщения процессов окислительного фосфорилирования, характерного для ДНОК [1, 2]. Применение с лечебно-профилактической целью Таким образом, одним из механизмов лечебно-профилактического действия Литература |