ЕКОЛОГІЧНА ТОКСИКОЛОГІЯ

УДК 614.7+616-057-084:615.9+546.81

В.А. Стежка, к.м.н.

НАУКОВО ОБҐРУНТОВАНІ ПРИНЦИПИ І ПІДХОДИ ДО ВТОРИННОЇ МЕДИКО-БІОЛОГІЧНОЇ ПРОФІЛАКТИКИ ЕКОЛОГІЧНО ОБУМОВЛЕНОЇ ТА ПРОФЕСІЙНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ПОВ'ЯЗАНОЇ З ВПЛИВОМ НА ЛЮДИНУ СПОЛУК СВИНЦЮ.
ЧАСТИНА I. ШЛЯХИ НАДХОДЖЕННЯ ДО ОРГАНІЗМУ, ОСОБЛИВОСТІ ТОКСИКОКІНЕТИКИ І ТОКСИКОДИНАМІКИ СВИНЦЮ

Інститут медицини праці АМН України, м. Київ

Актуальність теми. Розробка засобів профілактики несприятливого впливу факторів виробничого та навколишнього середовища на стан здоров'я людини є однією з найбільш актуальних проблем сучасної медичної науки [1—8]. У своїх попередніх публікаціях ми неодноразово акцентували увагу дослідників на існуванні у практичній профілактичній медицині на протязі довгого часу основного, фактично прагматичного та далеко не досконалого підходу до зменшення екологічно залежної, професійної та професійно обумовленої патології шляхом виключення або зниження інтенсивності впливу на людину факторів навколишнього та виробничого середовища [6, 7]. При цьому ми аргументували свою точку зору тим, що недосконалість такого напрямку обумовлена:

1. Об'єктивно існуючими соціально-економічними, технічними і технологічними причинами, які не дозволяють реалізувати його якщо не у повному, то хоча б у оптимальному з етичної точки зору об'ємі;

2. Відсутністю у багатьох випадках строгих доказів наявності несприятливого впливу на стан здоров'я саме факторів виробничого та/або навколишнього середовища, а не соціально-побутових, які отримані на основі проведення спеціальних епідеміологічних досліджень;

3. Недостатньою вивченістю патогенетичного механізму несприятливого впливу на людину більшості факторів, які мають місце у навколишньому та виробничому середовищі, особливо їхнього поєднаного і комбінованого впливу, у тому числі у малих дозах (рівнях), які нижчі за гігієнічні регламенти. Останнє фактично не дозволяє достатньо аргументовано виділити з їхньої множини найбільш біологічно значимий (провідний) фактор та розробити специфічний по відношенню до його біологічного впливу комплекс профілактичних засобів.

Наведена аргументація зовсім не дискредитує основні принципи концепції "екологічного громадського здоров'я", яка спрямована на збереження здоров'я людини і у останнє десятиріччя є найбільш прогресивною у світі [9]. У своїй основі вона являє собою науку та мистецтво попередження хвороб, подовження життя, підтримання фізичного і духовного здоров'я та проведення ефективних заходів щодо збереження довкілля, яке є одним з найбільш суттєвих визначальних факторів здоров'я. Сприйняття і розвиток цієї концепції у багатьох країнах світу є ознакою поступової зміни антропоцентричного підходу на біоцентричний в екологічній психології людства. Однак її впровадження потребує значних фінансових витрат. Тому поки-що антропогенне навантаження на природу веде до деградації та суттєвого виснаження глобальної екологічної системи і завдає значної шкоди здоров'ю людей.

Сполуки важких металів, до яких відноситься і свинець, є найбільш частими причинами прихованої екологічно обумовленої та професійної патології хімічного генезу [10]. Це обумовлено тим, що у сучасних умовах техногенне забруднення довкілля свинцем у зв'зку з широким розвитком автомобільної індустрії і використанням автотранспорту та його промисловим застосуванням досить значне і чинить несприятливу дію на здоров'я людей [1, 3—5, 7, 8, 11—13, 16, 17]. Завдяки наявності у повітрі одночасно зі свинцем сполук інших металів і хімічних забруднювачів промислових міст, створюється ефект біологічної сумації їхнього впливу і таким чином поглиблюється несприятлива дія цього комплексу на організм [1, 5, 14—17]. Враховуючи значну поширеність сполук свинцю у навколишньому середовищі, дослідження в цій області мають високу соціальну та економічну значимість [7, 18, 19]. Тому вважається, що найбільш актуальними проблемами клінічної токсикології XXI століття є інформаційна, діагностична (токсикометрична) і детоксикаційна. Однак їхнє вирішення ускладнюється і певними соціально-гігієнічними та медико-біологічними проблемами в оцінці небезпечності сполук свинцю, які охарактеризовані нами раніше [7]. При цьому ми акцентували увагу на важливості розширення спеціальних досліджень у напрямку пошуку ефективних і застосуванні безпечних для здоров'я засобів детоксикації організму людини від свинцю та профілактики його несприятливого біологічного впливу.

Мета роботи — узагальнення даних сучасної літератури відносно наукових принципів і підходів, які існують для зниження токсикодинамічних ефектів та вмісту свинцю у біологічних середовищах при його надлишковому накопиченні у організмі.

З нашої точки зору, одними з найбільш важливих моментів у розробці наукових принципів і підходів до вторинної медико-біологічної профілактики патології, яка пов'язана з впливом сполук свинцю на людину, є чітке з'ясування можливих шляхів їхнього надходження та особливостей токсикокінетики і токсикодинаміки у організмі.

Найбільш вивченими шляхами надходження сполук свинцю до організму людини з навколишнього середовища є проникнення у біологічні середовища через бронхолегеневу систему та шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Причому, відносний внесок кожного з наведених шляхів у сумарне надходження свинцю до організму суттєво відрізняється у залежності від віку людини (діти, дорослі), умов праці (професійна експозиція), місця проживання (екологічна експозиція), сезону року. Він також пов'язаний з переважними реально існуючими джерелами сполук свинцю у навколишньому середовищі, які можуть бути представлені повітрям або/та грунтом за умови довготривалого забруднення певної території викидами відповідних промислових підприємств та автомобільного транспорту [12, 13, 20, 21]. Відомо, що професійна чи екологічна експозиція свинцем супроводжується значним накопиченням цього металу у організмі людини. Вірогідно не доведено впливу паління тютюну на вміст свинцю у крові за винятком випадків паління на робочому місці при наявності професійного контакту зі свинцем.

За даними [20], основним шляхом надходження сполук свинцю з виробничого середовища до організму працюючих при професійній експозиції є інгаляційний. У залежності від вмісту свинцю у повітрі робочої зони, розміру частинок у його аерозолі, їхньої форми, стану легеневої вентиляції, 35—60% від його загальної кількості затримується у легенях і тільки 5—10% надходить до організму через ШКТ. Ретельний аналіз механізму біологічної дії свинцю на ШКТ з визначенням основних напрямків подальшого вивчення його впливу на структурно-функціональний стан системи травлення проведено у роботі [11]. Дефіцит у харчовому раціоні фосфору, кальцію, заліза, білку збільшує всмоктування свинцю з ШКТ. Методом лінійної регресії показана висока кореляція між дефіцитом заліза у дієті та підсиленням токсичних ефектів свинцю. Прояви синергізму між токсичними ефектами свинцю і дефіцитом заліза розрізнялися по відношенню до різних ферментних систем організму [22, 23]. За даними [24], вірогідного всмоктування неорганічних сполук свинцю через шкіру до крові та підвищеного його виведення з сечею не встановлено після нашкірної аплікації навіть на протязі 24 годин. Автори спостерігали підвищення рівня свинцю у потові через 30 хв після початку аплікації на шкіру з подальшим збільшенням його вмісту у слині. Максимум накопичення свинцю у потові відмічався на 3—6 добу (до 100—400 мкг/л) з поступовим зниженням до фонового рівня (15 мкг/л).

У науковій літературі є дані про важливу роль лімфатичної системи у надходженні свинцю до організму. Так, в експериментальних дослідженнях на собаках, які щоденно з їжею отримували різні дози ацетату свинцю, визначали його вміст у крові, лімфі, брижових, грудних та підколінних лімфатичних вузлах [25]. У контрольних собак, які не отримували додатково свинець, окрім природного надходження, його виявлено у всіх тканинах та біосередовищах, що досліджувалися. Причому, концентрація свинцю у крові була вища, ніж у лімфі, а максимальне накопичення спостерігалося у грудних лімфатичних вузлах (35,2±6,0 мкг/100 г). У дослідних тварин відзначався приріст вмісту свинцю у цих біосубстратах по мірі збільшення дози в результаті його додаткового надходження до організму. Через 60 днів вміст свинцю у кишковій лімфі був вищим (32,0±5,0 мкг/100 г), ніж у лімфі грудного протоку (22,3±0,9 мкг/100 г). Автори припустили, що надходження свинцю до лімфи можливе не тільки через кров, а й безпосередньо з кишківника. На ізольованому препараті печінка-кишківник вони показали, що внутрішньокишкове введення свинцю збільшувало об'ємний обіг лімфи на 22,6% у зв'язку зі збільшенням проникності лімфатичних судин.

Вважається, що свинець, який надійшов до організму, через кров розподіляється між внутрішніми органами і тканинами у залежності від інтенсивності кровообігу в них та тропності до металу. Природний вміст свинцю у крові людини варіює від 0,8 до 40,0 мкг/100 мл [14, 26], а за даними ВООЗ та деяких інших дослідників знаходиться на рівні 10,0—25,0 мкг/100 мл. Фізіологічні норми вмісту свинцю (мкМ/кг) в легенях — 0,19, м'язах — 0,29, мозкові — 0,49, нирках — 0,52, печінці — 0,84, крові — 1,3, шкірі — 1,5, кістках — 53,0, еритроцитах — 2,6, плазмі крові — 0,23.

У організмі свинець перебуває у двох токсикологічно нерівноцінних фракціях — обмінній та стабільній [20]. Обмінна фракція свинцю знаходиться у крові — близько 95,0% свинцю зв'язано з еритроцитами, клітинами печінки, нирок і інших внутрішніх органів, а інша частина — у зв'язку з перенощиками органічної природи (альбумін, продукти білкового катаболізму, хелатори типу глютатіону). Стабільна фракція локалізована переважно у скелеті. Остеокласти швидше та у значно більших кількостях адсорбують свинець, ніж остеобласти. Тому вони і визначають взаємодію свинцю з кістковою тканиною та внаслідок цього можуть у значній мірі впливати на метаболізм кальцію в організмі. В культурі клітин кісткової тканини мишей показано, що свинець у концентрації 10 мкМ і кадмій у концентрації 0.5 мкМ стимулювали процес її резорбції [27]. Мідь та цинк слабо впливали на цей процес. Кальцитонін, індометацин пригнічували стимулюючий вплив кадмію на процес резорбції, але не впливали на дію свинцю. Автори вважають, що механізм індукції кадмієм остеокластоподібних клітин подібний до механізму індукції процесу резорбції кісткової тканини, але відмінний від аналогічного механізму впливу свинцю, а також, що остеопорозоподібний пошкоджуючий вплив кадмію на кісткову тканину може бути зумовлений його прямою дією на процес резорбції. Кількісний вміст свинцю у крові, з точки зору багатьох авторів, свідчить про наявність поточного впливу, в той час, як його вміст у кістках — про попереднє, як правило, тривале надходження до організму.

Основними шляхами виведення свинцю з організму є: 1. Через нирки з сечею — до 75,0—80,0%. При цьому швидкість екскреції свинцю досягає 4,2% за добу по віднощенню до вмісту у крові; 2. Через печінку з жовчю з можливістю реабсорбції у тонкому кишківнику виділяється біля 15,0% свинцю; 3. Біля 7,0% свинцю, що знаходиться у крові, потрапляє до потових залоз, слини, проникає до волосся та нігтів. Час напіввиведення свинцю з крові та з тканин внутрішніх органів складає 20—40 днів. Кров — найбільш лабільний, а кістки найбільш стабільний компартмент з напіввиведенням свинцю — 1,5—27 років. Затримка свинцю в організмі дітей дещо довша, ніж в організмі дорослих [2, 10, 20].

В аналітичних експериментальних дослідженнях показано, що міцність зв'язування катіонів свинцю з білковими молекулами обумовлюється наявністю у структурі останніх лігандів з ОН- та SH-групами. У залежності від типу хімічного зв'язку, розрізняють три основні форми важких металів в ліпідах: іонно-дисоційовані — розчинені у водній фазі повністю іонізовані солі важких металів з неорганічними і низькими органічними кислотами (хлориди, нітрати, сульфати, фосфати та ін.) з характерним іонним зв'язком; іонно-зв'язані — розчинені у ліпідах солі важких металів з високими органічними кислотами з нехарактерним іонним зв'язком; координаційнозв'язані — молекулярно або коллоїдно розчинені у ліпідах стійкі металопротеїнові комплекси [28]. Дослідженнями з застосуванням методів хроматографії та індукованої плазменної мас-спектроскопії показано, що катіони свинцю виявляються у трьох білкових фракціях сироватки крові людини з молекулярною масою >600, 260, 140 кД. Найбільша кількість свинцю знаходилася у фракції 140 кД, яка вміщувала також велику кількість міді. У гемолізатах еритроцитів людини найбільша кількість свинцю виявлялася у білковій фракції 250 кД, менша у фракціях 140 та 30 кД, що співпадало з піками, відповідно заліза, гемоглобіну, та Zn-карбоангідрази. У сироватці крові щурів свинець виявлявся у білкових фракціях 600, 400, 145, та 11 кД, а в гемолізатах еритроцитів — у фракціях 600, 145, 30, 11 кД. Їхня належність до певних білкових речовин поки що не ідентифікована.

Процес накопичення свинцю у внутрішніх органах і тканинах організму не є пасивним і включає ряд важливих фізико-хімічних та біологічних закономірностей. Аналіз можливих механізмів транспорту важких металів через мембрану до гепатоцитів свідчить, шо вони проникають до цих клітин шляхом ендоцитозу та диффузії.

Відомі три типи ендоцитозу: піноцитоз, адсорбція та зв'язування з рецептором. Такі біологічно активні речовини-перенощики металів, як трансферин, феритин, церулоплазмін, переходять у гепатоцити виключно шляхом ендоцитозу. Ендоцитозні везикули переносять свій вміст до лізосом та апарату Гольджі, де вони метаболізуються, а продукти метаболізму виділяються до жовчі.

Основним шляхом їхнього виведення з тканини печінки є виділення у складі жовчі. Токсичність важких металів для тканини печінки та інших органів і тканин обумовлена зв'язуванням та блокуванням біологічно активних сполук. Наприклад, ртуть зв'язується з сульфгідрильними групами і змінює функції усіх білків, що містять у своїй структурі ці групи. Свинець та кадмій здатні заміщувати кальцій та порушувати специфічні функції білків і ліпідів, які його містять.

В основі хронічної токсичності важких металів лежить феномен їхнього накопичення в організмі поряд з сумуванням токсичних ефектів, які або незворотні, або не встигають нормалізуватися за наявності певної заданої частоти експозиції. Виходячи з цього вважається, що критичною концентрацією (КК) металу у клітині є така мінімальна його концентрація, при якій в ній наступають негативні зміни. КК у органі — це середня концентрація металу на момент, коли в якій-небудь клітині цього органу буде досягнута КК. Критичний орган — це той орган, у якому КК досягається раніше всього за даних умов експозиції. Критичний ефект — це негативний функціональний здвиг, який спостерігається у критичному органі, коли досягається КК металу.

За результатами наших досліджень, в умовах щоденного на протязі 6 тижнів введення ацетату свинцю до організму білих щурів у відносно низькій дозі (внутрішньоочеревинно 1/100 LD50) спостерігалося інтенсивне накопичення катіонів цього металу у крові (до 10,6 разів), тканині печінки (до 10,1 разів), селезінки (до 16,3 разів), нирок (до 78,5 разів), мозку (до 1,7 разів) та кістковій тканині (до 2,8 разів). Однією з характерних особливостей цього процесу був стрімкий приріст вмісту катіонів свинцю у тканині печінки та селезінки, після цього вектор їхнього депонування у організмі переключався на кісткову тканину та тканину мозку [29, 30]. Лімітуючою процес депонування свинцю у організмі була, вірогідно, кінетика зниження вмісту кальцію в крові і тканинах внутрішніх органів, оскільки при активному процесі його накопичення спостерігалося зменшення вмісту кальцію у кістковій тканині, тканинах внутрішніх органів (печінка, селезінка, мозок) та крові. Це супроводжувалося суттєвими порушеннями стану вільнорадикального окислювального гомеостазу внаслідок інтегральної антиоксидантної недостатності, неспецифічної резистентності та імунологічної реактивності організму, ліпідного складу плазми крові, структурно-функціонального стану біологічних мембран клітин периферичної крові і внутрішніх органів, які призводили до активації неферментативного вільнорадикального перекисного окислення ліпідів (ВРПОЛ) у щурів і формування імунодефіциту з ознаками імунокомплексного і аутоімунного процесу [31—33]. Через 6 тиж після закінчення введення ацетату свинцю (відновний період) організм щурів значно звільнявся від надлишку катіонів свинцю. Але у біологічних субстратах все ж таки зберігалася у 2—3 рази підвищена їхня кількость у порівнянні з контролем. Тканина мозку звільнялася від свинцю найбільш повільно. При цьому у щурів зберігалися і навіть посилювалися порушення окислювального, біохімічного і імунного гомеостазу.

Значне накопичення катіонів свинцю у крові (до 0,95 мг/л) і сечі (до 0,094 мг/л) та аналогічні наведеним вище порушення окислювального, біохімічного і імунного гомеостазу з ознаками наявності гепатотоксичного і імунотоксичного впливу виявлено нами при обстеженні працюючих, які професійно контактували зі сполуками свинцю у виробничих умовах — працівники типографії, робочі основних професій заводу з виготовлення виробів з художнього скла, механізатори сільського господарства, які обробляли забруднені важкими металами грунти, та жителів великого міста, які зазнавали їхнього впливу з атмосферного повітря. У хворих на хронічну свинцеву інтоксикацію, які були виведені зі шкідливих умов праці, порушення гомеостазу були навіть більш вираженими, ніж у працюючих, які зазнавали поточного впливу сполук свинцю з виробничого середовища [5, 16, 17, 34].

Приймаючи до уваги наявність, як правило, комбінованої дії сполук декількох важких металів на організм у виробничих умовах та у екологічно несприятливих регіонах, важливим є дослідження патогенетичного механізму цього впливу. В дослідженнях на щурах оцінювали тип комбінованої дії бінарних сумішей свинець-мідь та свинець-цинк за середньо смертельними, пороговими дозами, кумулятивним ефектом, здатністю катіонів міді та цинку впливати на токсикокінетику катіонів свинцю [35]. Авторами встановлено, що ефект гострої комбінованої дії свинцю і цинку ослаблений у 2,5 рази, а свинцю і міді — у 7,5 разів порівняно з ізольованим впливом. При дослідженні впливу на тварин бінарних сумішей свинцю з міддю і цинком за всіма показниками спостерігався ефект менше адитивного. Встановлені коефіцієнти кумуляції металів, що досліджувалися, засвідчили наявність антагонізму між компонентами суміші свинець-мідь та незалежний характер впливу свинцю і цинку за їхнього спільного надходження до організму щурів. При цьому виявлено значне зниження вмісту свинцю у тканині печінки та, навпаки, накопичення в кістковій тканині щурів (при введенні комбінації свинець-мідь) та нирках (свинець-цинк). Отримані дані дали змогу авторам зробити загальний висновок, що тип комбінованої дії бінарних сумішей свинець-мідь і свинець-цинк характеризується як антагоністичний. При цьому мідь і цинк значно підсилювали виведення свинцю з організму щурів з екскретами (екскременти, сеч) та сприяли його депонуванню у кістковій тканині, що, з точки зору авторів, знижувало його токсичний вплив на організм.

В проведених нами натурних дослідженнях серед жителів великого міста та працюючих в умовах впливу виробничого та навколишнього середовища з різним ступенем забруднення сполуками важких металів виявлено антагонізм між свинцем, марганцем та кадмієм у проявах загальнотоксичного впливу на організм за результатами біохімічних досліджень та потенціювання їхнього імунотоксичного впливу [5, 16, 17]. Експериментально уточнено механізм розвитку цих явищ при моделюванні внутрішньоочеревинним введенням щурам ацетату свинцю, сірчанокислого кадмію та хлористого марганцю (дози 1/2, 1/6, 1/50, 1/100 LD50) ізольованих гострих, підгострих і субхронічних свинцевої, марганцевої і кадмієвої та комбінованих свинцево-марганцевої і свинцево-кадмієвої інтоксикацій [29, 31, 32]. Встановлено, що зазначені сполуки важких металів при моделюванні ізольованих інтоксикацій у щурів викликали різноспрямовані ефекти на окислювальний та структурно-функціональний біохімічний гомеостаз. А при комбінованих інтоксикаціях вони проявляли взаємний антагонізм по відношенню до функціювання окремих ланок систем ВРПОЛ та антиоксидантного захисту організму. Це призводило до зниження інтенсивності тих впливів на дані системи, які спостерігалися після ізольованого введення солей зазначених важких металів, та зменшення проявів токсичного ушкодження ними тканини печінки. В той же час, імунотоксична дія важких металів реалізувалася за рахунок прямого токсичного впливу на імунокомпетентні клітини, який супроводжувався порушенням спеціалізованих функцій цитоплазматичних мембран, та опосередковано через порушення гуморальних регулюючих впливів на них. Вона суттєво зростала зі збільшенням сумарного поєднаного навантаження організму трьома важкими металами.

Хелатна концепція токсичності та детоксикації важких металів у організмі зводиться до того, що обидва ці явища обумовлені здатністю катіонів металів утворювати комплексні сполуки хелатної структури з макро- і мікромолекулярними органічними сполуками [36]. Згідно цієї концепції, сам процес хелатування передбачає існування металів у біологічних середовищах організму за фізіологічних значень рН, регулює рівень їхніх водорозчинних форм, сприяє перенесенню з крові у внутрішні органи та тканини, знижує токсичний вплив та спричиняє їх виведення з організму. За даними [37, 38], для катіонів свинцю характерний зв'язок з еритроцитарними мембранами за участю NH2- та SH-груп. Свинець має найбільшу спорідненість серед важких металів з кальмодуліном мозку. Конкуренція між металами за зв'язування з еритроцитарними мембранами характеризується наступною закономірністю — Cd>Pb>Mn; за зв'язування з SH-групами — Pb>Cd>Mn; NH2-групами — Pb>Мn; за стійкістю зв'язування з фосфатними групами — Mn>Pb. Для свинцю також характерне зв'язування з нуклеотидами, особливо цітідіном.

Відомо, що біля 95% свинцю знаходиться у зв'язаному стані в еритроцитах. Експериментальні дані підтвердили, що еритроцити крові є однією з найбільш чутливих популяцій клітин до впливу свинцю [39]. У щурів, які на протязі 1 місяця отримували per os по 1 мл 2% водного розчину ацетату свинцю, вже на 9-й день за допомогою скануючої електронної мікроскопії спостерігали зменшення розмірів еритроцитів, появу відростків, зубців, заглиблень і перфорацій їхніх мембран. Автори вважають, що, можливо, ці структурні порушення мембран пов'язані з розвитком гіпоксії при інтоксикації щурів свинцем.

В клітинах кишкового епітелію, а, вірогідно, і у клітинах усіх інших типів, свинець накопичується переважно в мембранній, ядерній, мікросомальній і мітохондріально-лізосомальній фракціях, реалізуючи у цих клітинних і внутрішньоклітинних компартментах свою біологічну дію [40]. Він викликає інтенсифікацію вільнорадикальних процесів в мембранах, у тому числі мітохондрій і лізосом, в результаті чого збільшується їхня проникливість для іонів Н+ (ОН-), К+, Na+, Са2+. Наслідком цього є осмотичні ефекти, розриви мембран з виходом ферментів, зокрема цитохромоксидази, і загибель клітин. Механізм свинцевого ушкодження клітин наступний: гіпоксія —> деенергізація і падіння мембранного потенціалу мітохондрій —> вихід Са2+ з клітини —> активація фосфоліпази А —> гідроліз фосфоліпідів —> збільшення іонної проникливості мембран —> роз'єднання окислювального фосфорилювання —> загибель клітини [15]. Ця схема відображує механізм каскадних внутрішньоклітинних метаболічних порушень, що повністю співпадають з концепцією молекулярно-метаболічної альтерації клітин, яка може бути зворотною або незворотною [41].

Заключення. Виходячи з наведеного вище, науково обгрунтовані підходи до вторинної медико-біологічної профілактики інкорпорації свинцю в організмі та процесу детоксикації організму від свинцю повинні включати заходи, які спрямовані на зниження рівня біологічної експозиції, ефективну мобілізацію (нейтралізацію) катіонів цього металу у біологічних середовищах для попередження їхнього зв'язування з відповідними органічними лігандами та інтенсифікацію виведення з організму. Це сприятиме зменшенню внеску токсикокінетичної компоненти у біологічну дію свинцю та його токсикодинамічних ефектів.

Враховуючи встановлені нами у попередніх експериментальних дослідженнях особливості механізму токсичного впливу свинцю на організм, які знайшли своє підтвердження і у натурних дослідженнях за участю людей, та особливості токсикокінетики свинцю у організмі щурів, патогенетично обгрунтована профілактична та терапевтична тактика зниження рівня його інкорпорації у організмі повинна бути спрямована на запобігання або ж зниження накопичення свинцю у тканинах печінки і селезінки. Це дасть можливість блокувати шлях його депонування у кістковій тканині та тканині мозку. У крайньому випадку, зменшити патогенетичну значимість цього ланцюга механізму депонування свинцю. У якості одного з можливих варіантів реалізації цього напрямку доцільне використання хімічних сполук, які здатні зв'язувати свинець у біосередовищах, незалежно від шляхів його надходження до організму, за рахунок сорбції чи хелатування з наступним виведенням з організму природними (фізіологічними) шляхами через печінку, ШКТ та нирки. Виходячи з встановлених нами особливостей патогенезу токсичної дії свинцю на організм людини та експериментальних тварин, пов'язаного з пошкоджуючим вільнорадикальним впливом на структурно-функціональний стан мембран клітин внутрішніх органів (печінка, міокард, мозок) та периферичної крові (нейтрофіли, лімфоцити), також доцільне застосування хімічних сполук, яким притаманна мембрано-стабілізуюча дія за рахунок, у першу чергу, їхніх антиоксидантних властивостей. Це, вірогідно, дозволить підвищити стійкість організму до загальнотоксичного та імунотоксичного впливу свинцю. Враховуючи раніше отримані нами експериментальні дані відносно конкурентного витіснення катіонами свинцю з клітин тканин внутрішніх органів кальцію в умовах надлишкового надходження до організму щурів ацетату свинцю і відомі дані літератури про підсилюючу роль дефіциту кальцію на процеси всмоктування свинцю у кров, доцільно також використовувати переважно хімічні сполуки, що містять у своїй структурі кальцій, здатний до заміни на цей метал, або ж підвищувати процес його резорбції з ШКТ.

Стратегічно точки прикладення медико-біологічної профілактики інкорпорації свинцю і процесу детоксикації організму від нього умовно дещо відрізняються. Профілактична тактика повинна бути спрямована на гальмування процесів взаємодії катіонів свинцю з органічними лігандами у крові (лімфі) та на цитоплазматичній мембрані клітин після їхнього надходження до біологічних середовищ організму через ШКТ і бронхолегеневу систему. Терапевтична тактика детоксикації організму, окрім цього, повинна включати і деінкорпорацію свинцю з внутрішньоклітинних компартментів (ядро, мітохондрії, мікросоми, лізосоми, аппарат Гольджі) для зменшення проявів молекулярно-метаболічної альтерації клітин. Однак, в обох випадках надзвичайно важливим є забезпечення, після зв'язування катіонів свинцю, інтенсифікації їхнього виведення з організму фізіологічними шляхами і недопущення переносу зв'язуючим агентом у інші органи- і клітини-мішені. Останнє може бути забезпечене комплексним застосуванням разом з агентом, який здатний до ефективного зв'язування свинцю, хімічних речовин, що впливають різними (специфічним, неспецифічним) механізмами на можливість реалізації ізольованої біологічної дії, чи дії комплексу катіонів свинцю зі зв'язуючими агентами на біологічні структури. Виходячи з встановлених нами та відомих за даними літератури особливостей токсикокінетики та токсикодинаміки свинцю і провідних ланок патогенетичного механізму його біологічного впливу на організм, перспективними у цьому плані можуть бути хімічні речовини з сорбційними, хелатуючими, мембраностабілізуючими та антиоксидантними властивостями.

Близького до нашої точки зору на дану проблему підходу дотримуються і російські науковці, що найшло своє відображення у відповідній монографії [2]. Сформульовані ними принципи індивідуальної та колективної біологічної профілактики мають на увазі цілеспрямоване застосування специфічних для певної отрути чи групи отрут, або ж неспецифічних засобів, які впливають на її (їхню) токсикокінетику та токсикодинаміку і в цілому зменшують ризик розвитку професійного чи екологічно обумовленого захворювання.

На необхідності наукового обгрунтування та розробки системи медико-соціальної і трудової реабілітації та лікування працюючих з ознаками свинцевої інтоксикації з застосуванням комплексонів для селективного зв'язування важких металів у ШКТ і біосередовищах організму з наступним виведенням для профілактики накопичення у кістковій тканині неодноразово акцентували увагу інші дослідники [3, 4]. Світовий досвід також засвідчує перспективність та необхідність активізації досліджень у даному напрямку. Так, МПБХР разом з Комісією ЄС проведено клінічне дослідження ефективності антидотів та інших речовин, які рекомендовані до застосування для попередження всмоктування, підсилення виведення важких металів та лікування клінічних проявів інтоксикації [42].

Література
1. Екологічна токсикологія / Шумейко В.М., Глуховський І.В., Овруцький В.М. та ін. —К.: Столиця, 1998. —204 с.
2. Кацнельсон Б.А., Дегтярева Т.Д., Привалова Л.И. Принципы биологической профилактики профессиональной и экологически обусловленной патологии от воздействия неорганических веществ. —Екатеринбург, 1999. —107 с.
3. Измеров Н.Ф., Иванова Л.А. Этика биомедицинских исследований в медицине труда // Мед. труда и пром. экология. —2000. —№12. —С. 2—7.
4. Измеров Н.Ф. Прошлое, настоящее и будущее профпатологии // Мед. труда и пром. экол. —2001. —№1. —С. 1—9.
5. Стежка В.А., Дмитруха Н.Н., Покровская Т.Н. та ін. Влияние соединений тяжелых металлов из окружающей среды на состояние иммунной системы у механизаторов сельского хозяйства // Довкілля та здоров'я. —2002. —№1. —С. 6—12.
6. Стежка В.А., Леоненко О.Б., Дмитруха Н.М. та ін. Досвід застосування фармакологічної корекції гомеостазу при токсичних порушеннях. Етичні принципи / Міжнар. наукова конф. "Етичні проблеми медицини праці та гігієни довкілля". —К., 2003. —С. 51—55.
7. Стежка В.А. Соціально-гігієнічні та медико-біологічні проблеми у оцінці небезпечності сполук свинцю // Гигиена труда. —2003. —Вып. 34, Т. 1. —С. 170—190.
8. Трахтенберг И.М., Колесников В.С., Луковенко В.П. Тяжелые металлы во внешней среде (современные гигиенические и токсикологические аспекты). —Минск: Наука и техника, 1994. —285 с.
9. Екологічне громадське здоров'я:. від теорії до практики // Загальна редакція Кордія Чу та Род Сімпсон. —Кам'янець-Подільський: Абетка-НОВА, 2002. —290 с.
10. Павловская Н.А., Данилова Н.И. Клинико-лабораторные аспекты раннего выявления свинцовой интоксикации // Мед. труда и пром экология. —2001. —№5. —С. 18—22.
11. Луговской С.П., Легкоступ Л.А. Механизмы биологического действия свинца на пищеварительную систему // Совр. пробл. токсикол. —2002. —№2. —С. 45—50.
12. Привалова Л.И., Кацнельсон Б.А., Малых О.Л. та ін. Оценка опасности воздействия свинца на детей дошкольного возраста, проживающих в районе размещения медеплавильного комбината // Мед. труда и пром. экология. —1998. —№12. —С. 32—37.
13. Ревич Б.А., Быков А.А., Ляпунов С.М. та ін. Опыт изучения воздействия свинца на состояние здоровья детей г. Белово // Там же. —С. 25—31.
14. Ларионова Т.К. Биосубстраты человека в эколого-аналитическом мониторинге тяжелых металлов // Мед. труда и пром. экология. —2000. —№4. —С. 30—33.
15. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. —М.: Медицина, 1999. —416 с.
16. Стежка В.А., Оникиенко Ф.А., Блакита И.В. Профессионально обусловленные нарушения биохимического гомеостаза у механизаторов сельского хозяйства // Гиг. труда. —1993. —Вып. 29. —С. 102—110.
17. Стежка В.А., Колесніков М.М., Покровська Т.М. та ін. Вплив факторів виробничого та оточуючого середовища на стан протидифтерійного та протиправцевого імунітету / Матер. науково-практичної конф. "Охорона здоров'я і довкілля". —Львів, 1996. —С. 97—99.
18. Льовочкіна А.М. Екологічна психологія: навчальний посібник. —К.: Міленіум, 2003. —120 с.
19. Туниця Ю.Ю. Екологічна економія як методологічна основа стратегії сталого розвитку // Наукова доповідь. Препринт. —Львів: УкрДЛТУ, 2002. —34 с.
20. Корбакова А.И., Соркина Н.С., Молодкина Н.Н. та ін. Свинец и его действие на организм (обзор литературы) // Мед. труда и пром. экология. —2001. —№5. —С. 29—34.
21. Тарасова Л.А., Соркина Н.С., Молодкина Н.Н. К вопросу о биологическом мониторинге состояния здоровья работающих в контакте со свинцом // Мед. труда и пром.экология. —1998. —№12. —С. 11—13.
22. Hashmi N.S., Kachru D.N., Tandon S.K. Interrelationship between iron deficiency and lead intoxication (Part 1) // Biol. Trace Elem. Res. —1989. —V. 22, №3. —P. 287—297.
23. Hashmi N.S., Kachru D.N., Khandelwal S., Tandon S.K. Interrelationship between iron deficiency and lead intoxication (Part 2) // Biol. Trace Elem. Res. —1989. —V. 22, №3. —P. 299—307.
24. Florence T.M., Stauber J.L. Skin absorption of inorganic lead compounds // Int. Symp. Trace Elem. Health and Diseases. —Helsinki, 1990. —P. 76.
25. Алибеков М.И. Участие лимфатической системы в поступлении свинца в организм // Здравоохр. Казахстана. —1991. —№11. —С. 18—20.
26. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А. Строчкова Л.С. Микроелементозы человека: этиология, классификация, органопатология. —М.: Медицина, 1991. —496 с.
27. Miyahara Tatsuro, Takata Masakazu, Miyata Masaki et al. The stimulatory effect of cadmium and lead on bone resorption // Pharmacobio.-dyn. —1991. —V. 14, —№11. —P. 132—136.
28. Иванов С., Иванов К., Манева Д. Форми на тяжките метали в липидите и тяхнотодиференцирано определяне в светлинята на действието им като проокислители // Научн. труди. Химия. —Пловдив. Унив. —1998. —V. 26, №5. —С. 273—283.
29. Кундиев Ю.И., Стежка В.А., Дмитруха Н.Н. та ін. Зависимость изменения иммунных и биохимических механизмов поддержания гомеостаза от материальной кумуляции свинца в организме (єкспериментальное исследование) // Мед. труда и пром. экология. —2001. —№5. —С. 11—17.
30. Стежка В.А., Лампека Е.Г., Дмитруха Н.Н. К механизму материальной кумуляции тяжелых металлов в организме белых крыс // Гигиена труда. —2001. —Вып. 32. —С. 219—230.
31. Леоненко О.Б., Стежка В.А. Вплив ацетату свинцю на процеси вільнорадикального перекисного окислення ліпідів // Гигиена труда. —2002. —Вып. 33. —С. 152—162.
32. Леоненко О.Б., Стежка В.А.Особливості комбінованого впливу свинцю та кадмію на інтенсивність вільнорадикального перекисного окислення ліпідів // Гигиена труда. —2003. Вып. 34, Т. 1. —С. 190—212.
33. Стежка В.А., Дмитруха Н.Н., Покровская Т.Н. та ін. К вопросу об иммунотоксическом действии соединений тяжелых металлов // Совр. пробл. токсикол. —2003. —№1. —С. 22—28.
34. Стежка В.А., Мельник Ю.П. Состояние свободнорадикального окислительного гомеостаза у человека при воздействии соединений свинца // Совр. пробл. токсикол. —2003. —№2. —С. 22—28.
35. Рослый О.Ф., Домнин С.Г., Герасименко Т.И., Федорук А.А. Особенности комбинированного действия свинца, меди и цинка // Мед. труда и пром. экология. —2000. —№10. —С. 28—30.
36. Логинов В.В., Бинеев Р.Г. Хелатная концепция токсичности и детоксикации тяжелых металлов в организме животного / Морфол. оценка влияния на организм животных кормов, добавок и соверш. вет.-сан. экспертизы продуктов животноводства. —Казань, 1990. —С. 75—77.
37. Ершов Ю.А, Плетнева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений. —М.: Медицина, 1989. —272 с.
38. Чекунова М.П., Фролова А.Д. Современные представления о биологическом действии металлов // Гиг. и сан. —1986. —№12. —С. 18—21.
39. Karmarkar Nivedita, Saxena Reno, Anand Sneh. Effect of lead acetate on erytrocyte morhology in rats // Indian J. Exp. Biol. —1990. —V. 28, №11. —P. 1084—1085.
40. Sarah E. Royce, Herbert L. Needleman. Lead toxicity // Pesticides and Heavy Metals: 4-th International Workshop on Clinical Toxicology. —Bratislava, 1997. —P. 32—37.
41. Туманський В.О. Концепції молекулярно-метаболічної альтерації клітин // Укр. журн. патології. —2000. —№1. —С. 110—120.
42. Meredith T.J. Haines J.A., Berget J.C. IPCS/CEC evaluation of clinical efficacy of chelating agents used in the treatment of poisoning // 3-rd Int. Symp."Chelat. Agents Pharmacol. Toxicol. and Ther." Plzen. Lek. Sb. —1990. —Suppl. 62. —P. 13—15.


| Зміст |