ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЯ ПРОСТАЦИКЛИН-ТРОМБОКСАНОВОГО РАВНОВЕСИЯ ПРИ ОСТРОМ ТОКСИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ ЛЕТУЧИМИ КОМПОНЕНТАМИ ДИАНОВОЙ ЭПОКСИДНОЙ СМОЛЫ

Сумский государственный университет, медицинский факультет

Изучение эффектов действия простациклина (ПГI₂) и тромбоксана А₂ (ТХА₂), определяемых в организме в виде стабильных продуктов 6-кетопростагландина F_1a и тромбоксана В₂ (ТХВ₂), позволило установить их значительную биологическую активность в отношении функции различных органов и систем организма [1—3], в том числе гепатобилиарной [4—7]. Эти соединения оказывают противоположное действие на многие биохимические параметры в печени, поэтому поддержание баланса между ними имеет важное значение для нормального функционирования гепатоцитов. Доказана также важная роль ПГI₂ и ТХА₂ в развитии многочисленных патологических процессов [1, 4, 6—8].

В предыдущей работе нами в опытах in vitro в атмосфере карбогена было показано, что при воздействии на клетки печени летучим компонентом эпоксидных смол (ЭС) — эпихлоргидрином (ЭХГ) происходят количественные и качественные изменения синтеза, высвобождения и метаболизма ПГI₂ и ТХВ₂ [8], что может играть определенную роль в патогенезе развития токсической гепатопатии [9]. Показано также, что на роль эффективных средств коррекции нарушенного соотношения между этими эйкозаноидами могут претендовать в той или иной степени ацетилцистеин, кверцетин и верапамил [8]. В ряде других исследований приводятся экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что ПГI₂ и его стабильные химические аналоги инопрост, 7-фторпростациклин, в отличие от ТХА₂, оказывают защитное действие на печень при ее поражении ССl₄, бромбензолом, защищают митохондрии гепатоцитов при ишемии печени и последующей реперфузии [4—7]. Исходя из вышеизложенного, а также учитывая то, что основным эйкозаноидом, синтезируемым печенью, является ПГI₂ [10], несомненный интерес как потенциальные гепатопротекторы представляют лекарственные средства, способные тем или иным путем повышать в организме уровень ПГI₂, увеличивая при этом соотношение ПГI₂/ТХВ₂.

Целью нашей работы явилось изучение динамики изменений содержания ПГI₂ и ТХВ₂ в крови экспериментальных животных после острого токсического повреждения печени летучими компонентами ЭС ЭД-20, а также возможности фармакологической коррекции уровня этих эйкозаноидов в организме.

Материалы и методы исследования

Опыты проводили на белых крысах-самцах линии Вистар массой 150—190 г. Острое токсическое поражение печени вызывали путем однократного 4-часового ингаляционного динамического воздействия летучими компонентами ЭС Д-20 в концентрации, составляющей 1/3 LC₅₀ (120—140 мг/м³) по ЭХГ. Ингаляционную затравку осуществляли в установке, смонтированной по методу А.П. Яворовского [11] в нашей модификации [12].

Части животных вводили кверцетин внутрижелудочно в дозе 350 мг/кг (ЕД₅₀), флавинат — внутримышечно 4 мг/кг (ЕД₅₀), липин — внутрибрюшинно 0,8 ммоль/кг (ЕД₃₀), ацетилцистеин — внутрибрюшинно 450 мг/кг (ЕД₅₀), омепразол — внутрибрюшинно 50 мг/кг по лечебно-профилактической схеме соответственно за 3; 1; 0,5; 0,5 и 1 ч до начала затравки и через 5 мин после ее окончания. Забой животных осуществляли под эфирным наркозом через 6 (первый срок наблюдения), 24 (второй срок) и 72 ч (третий срок) после последнего введения препаратов. ЕД₅₀ и ЕД₃₀ применяемых лекарственных средств устанавливали в условиях их профилактического введения (процент выживания животных) на модели острой, ингаляционной, статической 30-минутной затравки белых крыс наиболее токсическим и опасным летучим компонентом ЭС—ЭХГ (LC₅₀—LC₁₀₀) по методике Б.М. Штабского и соавт. [13].

Радиоиммунный анализ содержания в плазме крови ПГI₂ и ТХВ₂ проводили с помощью коммерческого набора Institute of isotopes (HUNGARY). Подсчет радиоактивности осуществляли на радиологической установке "Гамма-12".

Полученные в эксперименте результаты обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

В результате проведенных опытов установлено, что острая интоксикация летучими компонентами ЭС ЭД-20 приводит к значительному снижению в плазме крови концентрации ПГI₂ (табл. 1). Уже через 6 ч после окончания моделирования патологического процесса отмечалось уменьшение уровня ПГi₂ по сравнению с интактными животными в среднем на 37—48%. В дальнейшем, через 24 и 72 ч, концентрация этого продукта метаболизма арахидоновой кислоты снижалась еще в большей степени — соответственно на 61—88% и 76—84%. Содержание ТХВ₂ в плазме крови под влиянием летучих компонентов ЭС напротив, возрастало во все сроки исследования (табл. 2). Так, на 6-м часу эксперимента концентрация ТХВ2 превышала аналогичный показатель у интактных животных на 76—146%. Наиболее существенные изменения данного показателя наблюдались через 24 ч после извлечения животных из камеры. В это время уровень ТХВ₂ возрастал в среднем на 127—256%. Через 72 час регистрировалось снижение содержания исследуемого эйкозаноида по сравнению с таковым через 24 час опыта. Однако не смотря на это содержание ТХВ₂ в крови отравленных крыс было еще на 100—158% выше, чем у интактных животных. Величина соотношения ПГi₂/ТХВ₂ в крови отравленных крыс снижалась с 2,34—2,52 у интактных крыс до 0,64—0,69; 0,1—0,4 и 0,19—0,24, соответственно, через 6, 24 и 72 ч после окончания ингаляционного воздействия, что свидетельствует о напряжении и быстром истощении адаптивных механизмов реакции клетки на экстремальное воздействие.

Известно, что превращение короткоживущих эндоперекисей в тромбоксаны осуществляется в тромбоцитах [2], в меньшей мере — в гепатоцитах [10]. После выхода в кровяное русло они вызывают сужение сосудов и агрегацию тромбоцитов [2]. ПГI₂ образуется в стенках кровеносных сосудов, клетках Купфера печени и является сильным ингибитором агрегации тромбоцитов [2, 10]. Действие ПГI₂ и тромбоксанов осуществляется посредством аденилатциклазы. Под влиянием ПГI₂, который считается довольно сильным стимулятором аденилатциклазы тромбоцитов, гепатоцитов и других клеток, содержание цАМФ в них увеличивается. В отличие от ПГI2, тромбоксаны уменьшают активность аденилатциклазы, увеличивая уровень внутриклеточного Са²⁺ [14, 15]. Полагают, что ТХА₂ действует как ионофор А23187 и свое ингибирующее действие на активность аденилатциклазы реализует через Са²⁺ [15]. Исходя из этого, можно предположить, что резкое увеличение в крови под влиянием летучих компонентов ЭС концентрации ТХВ₂ на фоне уменьшения ПГI₂ ведет к чрезмерному снижению в тромбоцитах и гепатоцитах уровня цАМФ [16]. Уменьшение содержания цАМФ, который является антагонистом Са²⁺, способствует стремительному нарастанию в клетках концентрации этого иона [15]. В результате происходит повышение активности кальцийзависимого белка кальмодулина, который стимулирует активность фосфодиэстеразы цАМФ и способствует, тем самым, еще большему снижению уровня этого циклического нуклеотида в гепатоцитах [17, 18]. Поскольку Са²⁺ является пусковым сигналом для многих реакций и процессов в клетке, то избыток его будет оказывать токсическое действие и вызывать гибель гепатоцитов [15], что и наблюдалось нами при проведении гистологических и электронно-микроскопических исследований ткани печени, пораженной ЭС [9, 12]. По-видимому, увеличить проницаемость цитоплазматических мембран для Са²⁺ в ответ на действие ЭС может не только ТХВ₂, но и интенсификация этими соединениями процессов липопероксидации, синтеза лейкотриенов, которые способны активировать Са²⁺-мобилизирующую полифосфоинозитидную систему [19].

Следует обратить внимание на возможность опосредования стимуляции вторичных мессенжеров цАМФ и Са²⁺ в цитозоле гепатоцитов при помощи рецепторов к ПГI₂ и ТХВ₂ [20]. По своему строению эти рецепторы являются липидсодержащими белками, в состав которых входят несколько сульфгидрильных групп [21]. Возможно, что блокирование этих групп ЭС [19] ведет к искажению опосредуемого системой цАМФ сигнала с алкилированных рецепторов и вызывает нарушение метаболических процессов в паренхиматозных клетках печени с последующим развитием биохимических и морфологических признаков токсической гепатопатии [9, 12, 21].

Изучение влияния биофлавоноида кверцетина на уровень ПГI2 в плазме крови отравленных животных показало, что препарат в дозе 350 мг/кг сдерживал снижение концентрации данного эйкозаноида через 6 ч после интоксикации на 26%, 24 ч — на 69% и 72 ч — на 102% (табл. 1). И хотя уровень ПГI₂ еще оставался в соответствующие сроки на 21, 80 и 51% ниже, чем у интактных животных, что достоверных различий в изучаемом показателе на фоне применяемого лечения в сравнении с группой интактных крыс через 6 и 72 ч не обнаружено. Это указывает на важную роль мембранопротекторных свойств кверцетина и на один из возможных путей реализации антилипоксигеназного эффекта препарата [22], тем более, что кверцетин угнетает превращение ПГI₂ в 6-кето-ПГЕ₂ [23]. Анализ защитной активности флавината показал, что она мало выражена и проявляется лишь через 72ч после извлечения животных из камеры, когда уровень ПГI2 был выше, чем в контроле на 27%.

Учитывая, что эссенциальные фосфолипиды способны при различных патологических процессах повышать в крови уровень ПГI₂ [1], мы в условиях острого токсического поражения печени летучими компонентами ЭС ЭД-20 применяли препарат липин, представляющий собой природный фосфатидилхолин. Как видно из табл. 1, активность препарата практически не уступает кверцетину, и при сохраняющихся статистически значимых отличиях во все сроки исследования с группой интактных животных, сдерживает снижение ПГI₂ в первый срок исследования на 18%, второй срок — 40% и третий срок — 121%. Следует отметить, что достоверные результаты по отношению к контролю зафиксированы только на 3 сут эксперимента. Отмеченное действие липина может быть связано с тем, что около 80% введенного в организм препарата захватывается клетками печени [24], а основным эйкозаноидом, синтезируемым этим органом, является простациклин. Его количество составляет 95% всех простаноидов, образующихся в печени [10]. Исходя из этого, есть основания полагать, что введенный парентерально липин, накапливаясь в печени, служит дополнительным субстратом фосфолипазы А₂, а затем циклооксигеназ и простациклинсинтетазы и используется преимущественно для синтеза ПГI2. Возможна и заместительная функция фосфатидилхолина, который встраивается в пораженные участки липидных структур цитоплазматических и внутриклеточных мембран [24] и, по-видимому, частично связывает токсичные продукты ЭС, восстанавливая при этом как структуру мембран гепатоцитов, так и рецепторов к ПГI₂, стимулирующих при их возбуждении выработку цАМФ [15].

Применение по лечебно-профилактической схеме ацетилцистеина не оказывало существенного влияния на содержание ПГI₂ в плазме крови отравленных животных (табл. 1).

При введении животным до- и после интоксикации омепразола уровень ПГI₂ в изучаемом биосубстрате практически не изменялся на 6-м часу исследований, но был выше, чем в контроле, на 24-м часу в 1,4 раза, а на 72-м — в 2,4 раза (табл. 1). Этот эффект омепразола обусловлен, по нашему мнению, его способностью ингибировать ферменты тромбоксансинтетазу и липоксигеназу [2, 25], в результате чего исчезает конкуренция за субстрат (арахидоновую кислоту) между липоксигеназой и циклооксигеназой, а также за образующиеся циклические эндопероксиды (ПГG₂, ПГH₂) между простациклинсинтетазой и тромбоксансинтетазой.

Следовательно, имеющийся пул арахидоновой кислоты, возможно, в большей степени расходуется на синтез простациклина в гепатоцитах и эндотелиальных клетках, что и наблюдалось в проводимых опытах. Ингибирование тромбоксансинтетазы уменьшает также возможность расходования циклических эндоперекисей на образование весьма токсичного продукта — малонового диальдегида, происходящее под влиянием этого фермента [2]. Следующая серия опытов была посвящена изучению действия потенциальных гепатопротекторов и детоксицирующих средств на уровень другого метаболита арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути — ТХВ₂.

Использование в условиях острой интоксикации ЭС биофлавоноида кверцетина, который является ингибитором липоксигеназы [22], обеспечивало снижение концентрации ТХВ₂ в плазме крови на 13, 38 и 23%, соответственно, через 6, 24 и 72 ч от момента окончания ингаляционного воздействия (табл. 2). И хотя полученные результаты были статистически не достоверными и могут рассматриваться лишь как тенденция к уменьшению содержания ТХВ₂, они оказывали существенное влияние на соотношение ПГI₂/ТХВ₂, которое возрастало по сравнению с контролем в 1,4, 2,7 и 2,6 раза. Известно, что многие биофлавоноиды, в том числе кверцетин, угнетают липоксигеназу в более низких концентрациях, чем это требуется для ингибирования циклооксигеназы [26]. По-видимому, кверцетин, применяемый в высокой дозе (350 мг/кг), ингибирует, наряду с липкосигеназой, и циклооксигеназу тромбоцитов, которая обладает более высокой чувствительностью к лекарственному воздействию, чем циклооксигеназа сосудистой стенки [1], что, в конечном итоге, заметно улучшает простациклин-тромбоксановое соотношение. Весьма важной является способность кверцетина связываться с комплексом Са²⁺-кальмодулин и проявлять по отношению к кальмодулину антагонистические свойства [27]. Вероятно, кверцетин обладает высоким сродством к липофильной области кальмодулина и, взаимодействуя с этим белком, лишает его способности стимулировать активность фосфодиэстеразы [18] и превращать арахидоновую кислоту в ТХВ₂ в тромбоцитах [28]. Кроме этого, повышение под влиянием кверцетина активности глутатионпероксидазы вносит свой вклад в снижение уровня ТХВ₂ в тромбоцитах [29].

Действие флавината на концентрацию ТХВ₂ в плазме крови отравленных крыс было более выраженным, чем у кверцетина, и характеризовалось снижением его уровня в 1,3—1,8 раза (табл. 2). Однако в связи с тем, что флавинат в заметно меньшей мере, чем кверцетин, сдерживал уменьшение концентрации ПГI₂ в крови, соотношение ПГI₂/ТХВ₂ под влиянием флавината возрастало всего в 1,3 и 1,8 раза по сравнению с контролем, то есть в меньшей степени, чем под влиянием кверцетина.

Эффективность липина в условиях острой ингаляционной интоксикации летучими компонентами ЭС проявлялась выраженным защитным действием в ранний срок исследования (через 6 ч), когда различия с группой контрольных животных составляли 33%, носили достоверный характер и практически (р₁>0,25) не отличались от аналогичных показателей, определяемых у интактных крыс (табл. 2). К концу первых и, тем более, третьих суток, защитный эффект липина снижался, различия в уровне ТХВ₂ между опытными и контрольными животными составляли соответственно 26 и 22% (р₂>0,1), а опытными и интактными животными — 68 и 56% (р₁<0,05—0,02). Соотношение ПГI₂/ТХВ₂ под влиянием лечения равнялось через 6 ч от момента изъятия животных из камеры 1,22, через 24 ч — 0,76 и через 72 ч — 0,54 и было большим, чем в контроле, в 1,8; 1,9 и 2,8 раза. Учитывая биологическую роль фосфатидилхолина, установленное под влиянием липина торможение роста ТХВ₂ у отравленных животных, следует отнести за счет достаточно выраженных антиоксидантных свойств этого препарата [24, 30].

Гораздо более выраженное тормозящее влияние на продукцию тромбоцитами ТХВ₂ оказывали ацетилцистеин и, особенно, омепразол (табл. 2). Уровень ТХВ₂ в исследуемом биосубстрате в результате действия ацетилцистеина был ниже, чем у нелеченых животных в первый срок исследования на 52%, во второй — на 42% и третий — на 35%, а в результате действия омепразола, соответственно на 59, 60 и 47%. Обращает на себя внимание тот факт, что достоверных различий в изучаемом показателе при применении обоих препаратов в сравнении с группой интактных крыс во все сроки исследования не обнаружено, что свидетельствует о нормализации концентрации ТХВ₂ в крови отравленных животных. Столь выраженное влияние этих препаратов на уровень ТХВ₂ в крови способствовало заметному увеличению, по сравнению с контролем, соотношения ПГI₂/ТХВ₂. Так, при применении до и после отравления ацетилцистеина соотношение ПГI₂/ТХВ₂ возрастало на 6-м часу исследований в 2,2 раза, 24-м — в 2,1 раза и 72-м — в 1,4 раза, а при использовании омепразола, соответственно, в 2,3, 3,5 и 4,5 раза, что значительно выше, чем у кверцетина, флавината или липина. Тем не менее, величина простациклин-тромбоксанового соотношения в условиях применения ацетилцистеина и омепразола не достигала уровня, регистрируемого у интактных животных, что свидетельствует о весьма сложных и неоднозначных нарушениях в метаболизме арахидоновой кислоты под влиянием летучих компонентов ЭС, требующее, возможно, применения комбинированной фармакотерапии. Не вызывает сомнения, что при действии омепразола важное значение имеет способность бензимидазолов ингибировать тромбоксансинтетазу тромбоцитов [2]. В тоже время, высокая эффективность ацетилцистеина свидетельствует о том, что регуляция метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути осуществляется не только липоксигеназами, циклооксигеназами, простагландин-, простациклин- и тромбоксансинтетазами [2], но также окислительно-восстановительным потенциалом глутатиона.

Таким образом, в условиях острой токсической гепатопатии, индуцированной летучими компонентами ЭС ЭД-20, в плазме крови происходит интенсивное, достоверное снижение уровня ПГI₂ и повышение — ТХВ₂, приводящее к резкому уменьшению простациклин-тромбоксанового соотношения. Изменения концентрации ПГI₂ и соотношения ПГI₂/ТХВ₂ наиболее выражены через 1 и 3 сут, а ТХВ₂ — через 1 сут после завершения острого динамического ингаляционного воздействия.

Кверцетин, флавинат, липин, омепразол и ацетилцистеин, применяемые по лечебно-профилактической схеме, действуя на различные звенья биосинтеза, метаболизма и реализации конечных эффектов ПГI₂ и ТХВ₂, способны частично восстанавливать нарушенное равновесие между ними. По степени увеличения соотношения ПГI₂/ТХВ₂ в условиях изучаемой патологии, эти препараты можно расположить в следующий ряд: омепразол > ацетилцистеин > липин > кверцетин > флавинат. Увеличение соотношения ПГI₂/ТХВ₂ в крови отравленных животных под влиянием кверцетина и липина происходило преимущественно в результате торможения этими препаратами уменьшения уровня ПГI₂, а под влянием флавината и ацетилцистеина — в большей мере за счет снижения концентрации ТХВ₂. В действии омепразола через 6 и 24 ч после отравления доминировало сдерживающее влияние на синтез ТХВ₂, а через 72 ч — усиление образования ПГI₂. Полученные результаты могут представлять интерес при лечении токсических гепатопатий, где нарушение ПГI₂/ТХВ₂-баланса играет важную патогенетическую роль.

Литература
1. Мещишен І.Ф., Пішак В.П., Григор`єва Н.П. Простагландини. —Чернівці, 1997. —72 с.
2. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. —М.: Мир, 1993. —Т. 1. —384 с.
3. Starling M.B., Neutze J.M. Prostaglandins and extracorporeal circulation // Prostagland. Leucotrienes and Essent. Fatty Acids. —1990. —V. 40, N1. —Р. 1—8.
4. Bursch W., Schulte-Hermann R. Cytoprotective Effect of the Prostacyclin Derivative Iloprost Against Liver Cell Death Induced by the Hepatotoxins Carbon Tetrachloride and Bromobenzene // Klin Wochenschr. —1986. —V. 64, Suppl. VII. —P. 47—50.
5. Tanaka J., Malchesky P.S., Omokawa S. et al. Effects of prostaglandin I2, superoxide dismutase, and catalase on ischemia-reperfusion injury in liver transplantation // ASAIO Trans. —1990. —V. 36, N3. —Р. М600—М609.
6. Divald A., Ujhelyi E., Jeney A. et al. Hepatoprotective effects of prostacyclins on CCl4-induced liver injury in rats // Exp. and Mol. Pathol. —1985. —V. 42, №2. —Р. 163—166.
7. Koyama T., Lino H., Ishii S. et al. In-vivo and in vitro hepatoprotective effect of 4-thia-prostaglandin E1, and 7-fluoroprostacyclin in rats // J. Pharm. and Pharmacol. —1990. —V. 42, N5. —Р. 362—363.
8. Высоцкий И.Ю. Комаревцева И.А. Эндогенный биосинтез простаноидов и циклических нуклеотидов в ткани печени под влиянием эпихлоргидрина, его фармакологическая регуляция // Український медичний альманах. —2000. —Т. 3, №6. —С. 53—57.
9. Высоцкий И.Ю. Изменения ультраструктуры клеток печени при острой интоксикации летучими компонентами эпоксидных смол и лекарственная коррекция возникших нарушений // Вісник СумДУ. —1999. —№3 (14). —С. 19—27.
10. Павловский М.П., Оборин А.Н., Зубачик Р.М. Роль производных метаболического каскада арахидоновой кислоты в регуляции функций гепатобилиарной системы в норме и при патологии // Лікарська справа. —1994. —№3-4. —С. 28—34.
11. Яворовский А.П. Гигиена труда при получении и переработке эпоксидных смол и пластических масс: Автореф. дис. … докт. мед. наук: 14.00.07. —К., 1990.
12. Высоцкий И.Ю. Патоморфологические критерии эффективности ацетилцистеина и липина при токсическом поражении печени летучими компонентами эпоксидной смолы ЭД-20 // Вісник СумДУ. —1999. —№2 (13). —С. 142—149.
13. Штабский Б.М., Гжегоцкий М.И., Гжегоцкий М.Р. и др. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ // Гигигиена и санитария. —1980. —№10. —С. 49—51.
14. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. —М.: Медицина, 1985. —432 с.
15. Федоров Н.А., Радуловацкий М.Г., Чехович Г.Е. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине. —М.: Медицина, 1990. —176 с.
16. Висоцький І.Ю. Вплив деяких лікарських засобів на рівень АКТГ і циклічних нуклеотидів у щурів за умов гострого токсичного ураження печінки // Ліки. —2003. —№3—4. —С. 92—98.
17. Ялкут С.И., Котова С.А. Циклические нуклеотиды и особенности гомеостаза при аллергии. —К.: Наук. думка, 1987. —184 с.
18. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени. —К.: Здоровье, 1989. —168 с.
19. Висоцький І.Ю. Ефективність фармакотерапії при токсичному ураженні печінки летючими компонентами епоксидних смол // Вісник наукових досліджень. —1999. —№1. —С. 43—45.
20. Muallem S., Merrit B., Green J. et al. Classification of prostaglandin receptors based on coupling to signal transduction systems // Biochem. J. —1989. —V. 263, N3. —Р. 769—774.
21. Буко В.У. Простагландины при алкогольном поражении печени. —Минск: Навука і тэхніка, 1991. —152 с.
22. Луйк А.И., Могилевич С.Е. Некоторые принципы классификации лекарств // Эксперим. и клин. фармакол. —1992. —Т. 55, №1. —С. 64—67.
23. Moore Ph.K., Griffiths R.J., Lofts F.J. The effect of some flavone drugs on the conversion of prostacyclin to 6-oxoprostaglandin E1 // Biochem. Pharmacol. —1983. —V. 32, N18. —Р. 2813—2817.
24. Тринус Ф.П., Писарев А.А., Чубенко А.В., Стефанов А.В. Экспериментально-морфологическое изучение влияния липосом при интоксикации ССl4 // Бюлл. эксперим. биол. и мед. —1985. —Т. 100, №12. —С. 714—715.
25. Buckle D.R., Foster K.A., Taylоr J.F. et al. Novel 1H-benzimidazol-4-ols with potent 5-lipoxygenase inhibitory activity // J. Med. Chem. —1987. —V. 30, N12. —Р. 2216—2221.
26. Landolfi R., Mower R.L., Steiner M. Modification of platelet function and arachidonic acid metabolism by bioflavonoids. Structure-activity relations // Biochem. Pharmacol. —1984. —V. 33, N9. —Р. 1525—1530.
27. Nishino H., Naito E., Iwashima A. et al. Interaction between quercetin and Ca₂₊-calmodulin complex: possible mechanism for anti-tumor-promoting action of the flavonoid // Gann. Jap. J. Cancer Res. —1984. —V. 75, N4. —Р. 311—316.
28. Wong P.Y.-K. Calmodulin regulates tromboxane and prostacyclin biosynthesis and metabolism // Leukotrienes and Prostacyclin. —New York, London, 1983. —P. 169—180.
29. Guidi G., Schiavon R., Biasioli A., Perona G. The enzyme glutathione peroxidase in arachidonic acid metabolism of human platelets // J. Lab. and Clin. Med. —1984. —V. 104, N4. —Р. 574—582.
30. Бєленічев І.Ф., Левицький Є.Л., Губський Ю.І. та ін. Антиоксидантна система захисту організму // Современ. проблемы токсикологии. —2002. —№3. —С. 24—31.

| Зміст |