УДК 615.9:577:615.3:632.95:547

Г.Н. Проданчук, Г.М. Балан, д.м.н.

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС В ФОРМИРОВАНИИ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ СОЕДИНЕНИЙ ГИДРОКСИЛАМИНА.
(Обзор литературы)

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя, г. Киев

Гидроксиламин (H₂NOH, 7803498) и его соединения, особенно соли — сульфат и гидрохлорид, широко используются во многих органических синтезах, представляющих особый интерес для фармацевтической помышленности [1—4], в производстве капролактама, каучуково-резиновых изделий (в частности автомобильных шин) [3—5], различных химических реагентов, отдельных пестицидов (пиретроидов и других препаратов) [6, 8], красителей и проявителей, наиболее широко применяющихся при проявлении цветных фотографий [4, 5]. Кроме того, соли гидроксиламина (ГА) широко используются в аналитической химии в зависимости от рН среды как сильные окислители или восстановители, для получения оксимов (диметилдиоксим, циклогексанооксим), а также для очистки высших альдегидов и кетонов [3—5].

Установлено, что соединения ГА образуются в организме в процессе токсикокинетики многих ксенобиотиков-окислителей (сульфаниламидных препаратов, особенно дапсона, соединений ароматического ряда и др.) [7, 8, 16, 17], что сопровождается образованием метгемоглобина (MtHb). Отмечено, что волнообразный характер образования MtHb связан с циклом биотрансформации ксенобиотиков-окислителей. Считается, что большинство MtHb-образователей, особенно амино — и нитропроизводные бензола, сами по себе такой способностью не обладают, а ответственными за образование MtHb являются их промежуточные метаболиты-фенилгидроксиламин (ФГА) и нитробензол (НЗБ), способные обратимо превращаться друг в друга [22, 24]. Если первая фаза — биотрансформация ФГА в НЗБ, то вторая фаза кругового ферментативного окислительно-восстановительного процесса образования более высокого уровня MtHb заключается в восстановлении НЗБ вновь в ФГА с помощью НАД•Н и НАДФ•Н — зависимых редуцирующих систем, после чего весь ход реакции повторяется. Круговой окислительно-восстановительный процесс ФГА-НЗБ-ФГА обладает высокой MtHb-образующей потенцией и способен длиться более 10 ч с момента добавления к крови ФГА, однако интенсивность этого процесса определяется, главным образом, редукцией НЗБ в ФГА [23].

Гидроксиламино — и нитрозобензолдериваты выделены как промежуточные продукты биотрансформации анилина, N-алкиланилинов, р-фенетидина, р-хлоранидина, р-нитрохлорбензола, р-аминопропиофенона и многих других соединений [22].

Существует мнение, что активным окислительным агентом в реакциях превращения гемоглобина (Hb) в MtHb являются свободные радикалы, образующиеся как в процессе окисления ФГА в НЗБ, так и в процессе восстановления нитрозогруппы в гидроксиламиногруппу [24]. Способность соединения к восстановлению, т.е. сродство к электрону, находится в зависимости от энергии нижней свободной молекулярной орбитали, что обусловливает образование катион-радикалов с переносом одного электрона на связанный с Hb кислород. Перенос ещё одного электрона с железа (Fe²⁺) гема приводит к образованию MtHb и активных форм кислорода. Параметром, характеризующим легкость образования катион-радикалов, является энергия высшей заполненной молекулярной орбитали. Величина энергии этой молекулярной орбитали является критерием MtHb-образующей активности не самих ароматических аминов, а их метаболитов — N-фенилгидроксиламинов [28].

Экспериментальные и клинические исследования показали, что ГА и его соединения обладают уникальными биологическими эффектами, характеризующимися в сравнении с другими ксенобиотиками-окислителями, более быстрым и интенсивным формированием токсической метгемоглобинемии (ТМ) и выраженной гемолитической анемии с гемической гипоксией [7, 8], что обусловило их широкое использование в качестве модельных препаратов при изучении патологии, вызываемой ксенобиотиками-окислителями [7—10, 12, 23], а также для оценки эффективности лечебных средств, корригирующих ТМ и гемолитическую анемию в эксперименте in vitro и in vivo [17—21, 23]. Наиболее ярким проявлением ТМ при воздействии соединений ГА является гемолитическая анемия, однако механизмы её формирования окончательно не установлены, что затрудняет проведение эффективной терапии.

Системные изменения в организме при воздействии ГА обусловлены не только гемотоксическими эффектами, но и его общетоксическим действием [7, 8, 43]. Изучение перорального воздействия ГА на нервную систему крыс при спаивании им данного ксенобиотика в концентрации 0,3 г/л воды в течение 63 дней [43] показало, что нейрохимические эффекты характеризуются снижением активности сукцинатдегидрогеназы в изолированных глиальных клетках и гомогенате мозга на фоне спленомегалии и повышения креатинкиназы в скелетных мышцах. Авторы приходят к выводу, что нейрохимические эффекты ГА являются преимущественно следствием его токсичности, а не гипоксии вследствие нарушений транспорта кислорода. Выявлено также, что ГА вызывает вазодилататорный эффект на сосуды почек и брыжейки кишечника, подобный эффекту оксида азота [43, 44].

Окислительный ксенобиотик ГА и его соединения продолжают интересовать исследователей не только как модель для изучения механизмов формирования гемотоксических эффектов, но и в связи с тем, что до настоящего времени продолжают регистрироваться острые и хронические интоксикации данными соединениями как на производстве [7, 23, 24], так и в быту [23, 24, 72, 73]. ГА и его соединениям присуща высокая токсичность, политропное действие, способность проникновения в организм при ингаляционном, пероральном воздействии, а также через неповрежденную кожу, особенно в условиях повышенного потовыделения [5—8, 22, 23]. У рабочих при производстве ГА и его производных к концу рабочего дня содержание MtHb в крови достигает 25% [23]. Уровень MtHb в крови зависит от концентрации данных ксенобиотиков в воздухе рабочей зоны и продолжительности воздействия. Содержание MtHb было особенно высоким после работы с большими количествами ГА, например, при загрузке и разгрузке кристаллизаторов и центрифуг, а также при упаковке сыпучих форм конечного продукта. При контакте с кожей производных ГА появляется раздражение с последующим зудом, усиливающимся ночью. После продолжительного профессионального воздействия у рабочих нередко развивается аллергический дерматит.

Мы наблюдали две группы больных с острым пероральным отравлением гидроксиламинсульфатом (76 и 78 пострадавших) после употребления лимонада, приготовленного в домашних условиях со случайным добавлением данного ксенобиотика вместо лимонной кислоты. Системные нарушения при этом не всегда коррелировали с уровнем MtHb и характеризовались развитием астено-вегетативного синдрома во всех случаях, гемолитической анемии — в 90,8%, острой кардиомиопатии — в 36,8%, гепатопатии — в 32,9%, вегетативно-сенсорной полиневропатии конечностей — в 7,8% случаев [72, 73]. В двух случаях развилась острая пневмония, а у одного больного — крупный инфаркт селезенки и мелкоочаговый инфаркт миокарда при уровне MtHb 47%, тогда как в ряде случаев системные нарушения не отмечались и при более высоких уровнях MtHb. Наряду с метгемоглобинемией в 47,3% случаев выявлялась сульфгемоглобинемия (в среднем до 6,4±0,44%) и в 42% случаев обнаруживались в эритроцитах тельца Гейнца-Эрлиха. Нельзя исключить, что системные нарушения и гемолитическая анемия при воздействии ГА обусловлены метаболитами, образующимися вследствие окислительной биотрансформации данного ксенобиотика.

Ещё в 1971 г. R.D. Cranston и соавт. [9] показали, что такие окислительные ксенобиотики, как ГА и нитрит натрия, вызывают в организме не эквивалентные токсические эффекты. Если нитрит натрия способствует образованию MtHb, то воздействие ГА сопровождается образованием MtHb, сульфгемоглобина (S Hb), формированием выраженной гемолитической анемии и телец Гейнца-Эрлиха в эритроцитах. Авторы предположили, что эти эффекты, видимо, связаны с окислительным разложением ГА. Выявлено, что соединения ГА взаимодействуют с микросомальным цитохромом P 450-Fe(III), связываясь с их атомом кислорода, и в то же время в повышенных концентрациях (выше 10^-3 М) они угнетают монооксигеназную активность [14]. Показано, что высокая биологическая активность ГА и его солей обусловлена образованием в процессе биотрансформации с участием метаболизирующей цитохром — P 450 системы супероксидных радикалов и особенно активного радикала — оксида азота (NO) [10—13].

E.Y. Rauckman и соавт. [10] утверждают, что окисление ГА с участием цитохромов P 450 сопровождается образованием гидроксиламинооксида, быстро окисляющегося до NO и ряда супероксидных радикалов, по их мнению, более канцерогенных, чем продукты метаболизма нитрозоаминов. Под влиянием ГА происходит формирование дигидронитроксильных и других радикалов, образующих MtHb и формирующих гемолитическую анемию [12]. Образование MtHb происходит ещё в неповрежденных эритроцитах, в которых гемоглобин (Hb) реагирует с гидрофильным ксенобиотиком ГА, что влечёт за собой образование свободных радикальных промежуточных звеньев с низкой стабильностью.

Одним из гемотоксических эффектов ГА является формирование телец Гейнца-Эрлиха в эритроцитах. Большинство исследователей считают, что это белковые гранулы, образующиеся из денатурирующегося глобина после диссоциации гемопротеида на гем и глобин [7, 22, 39]. Количество телец обычно зависит от интенсивности токсического воздействия и уровня MtHb. Существует мнение, что их образованию обязательно предшествует превращение Hb в MtHb, тем не менее, далеко не все формы токсических метгемоглобинемий сопровождаются образованием телец Гейнца. В формировании телец Гейнца не исключена роль смешанных дисульфидных образований между глютатионом и Hb. A.A. Spooren и соавт. [40—42] показали, что смешанные дисульфидные образования между глютатионом и Hb могут привести к частичной потере нормальной третичной и четвертичной структуры Hb. Как следствие, более жирорастворимые участки оказываются на поверхности Hb и обеспечивают более сильные гидрофобные взаимодействия с жировой матрицей мембраны, а, следовательно, формируют мембранносвязаный Hb. При этом Hb связывается через дисульфидные связи со скелетным протеином и этот нековалентносвязанный Hb прилипает к ковалентносвязанному Hb, образуя аморфную массу, вероятно, идентифицируемую в эритроцитах в виде телец Гейнца. Показано, что денатурированный Hb может прикрепляться к внутреннему слою мембраны эритроцитов, что приводит к кластеризации мембранных белков [53]. Точная природа связывания телец Гейнца с внутренней поверхностью мембраны эритроцита не установлена, наряду с образованием дисульфидных гидрофобных образований, не исключены другие механизмы. Под воздействием ГА отмечается связывание Hb с регионом 3-ей цепи мембранного протеина, и при этом участок 3-ей цепи становится шире [54, 55]. Авторы отмечают, что вслед за появлением мембраноассоциированных гемоглобиновых агломератов происходит нарушение структуры скелетных мембранных белков в 1 и 2-ой мембраннопротеиновой цепи с повышением молекулярного веса. Возможно, эти структурные изменения обусловливают развитие осмотического стресса и гемолиза эритроцитов при воздействии ГА. Вместе с тем, не все эритроциты, содержащие тельца Гейнца, подвержены гемолизу, так как продолжают обнаруживаться у больных с гемолитической анемией и через несколько недель после воздействия ГА и других ксенобиотиков — окислителей [1, 2, 36, 37].

Y. Lonart и соавт. [15] показали, что вызванное ГА образование NO сопровождается освобождением норэпинефрина в гипокампе, при этом важная роль отводится активации системы глютамата. Отмечено, что, в конечном итоге, ГА и аммиак метаболизируют в организме до нитратов, которые выводятся почками [13]. N. Palmen и соавт. [25], подтверждая прооксидантные эффекты ГА и отмечая, что метаболизм данного окислителя сопровождается образованием MtHb и формированием гемолитической анемии, подчеркивают, что уровень MtHb в гемолизате выше, чем в эритроцитах, что по их мнению, связано с защитным мембранным потенциалом эритроцитов, а также с большей эффективностью эритроцитарных редуктазных систем. Авторы показали, что прооксидантные эффекты ГА и развитие гемолитической анемии сопровождается ингибированием активности глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатион-редуктазы.

P. Gross [7] также считает, что гемолитическая анемия или некомпенсированная потеря эритроцитов в циркулирующей крови является первичным эффектом ГА при воздействии на человека и животных. Этот эффект автор ассоциирует с образованием MtHb, телец Гейнца-Эрлиха и истощением глутатиона в эритроцитах. При изучении гемотоксических эффектов ГА и его соединений in vitro автор показал, что не все соединения ГА обладают одинаковой биологической активностью. Уровень пероксидации липидов с образованием перекисей и других свободных радикалов у О-ЭТИЛ-гидроксиламина был выше, чем у ГА. Формирование радикального стресса сопровождалось угнетением активности глютатион-S-трансферазы (GST) и NADPH-метгемоглобинредуктазы (NADPH-HbR). В то же время, N,O-диметилгидроксил-амин при концентрации 7 мM вызывал лишь небольшое MtHb-образование без гемолиза и формирования телец Гейнца-Эрлиха в эритроцитах. Автор утверждает, что соединения ГА имеют два варианта гемотоксичности, сопровождающихся формированием свободных радикалов, — с гемолизом и без гемолиза эритроцитов, а радикальный стресс, вероятно, ответствен за большинство других биологических эффектов этих соединений.

Наряду с MtHb-образованием и гемолитической анемией, при интоксикации соединениями ГА отмечается спленомегалия (5, 7). Например, увеличение селезёнки в 4—5 раз отмечалось в эксперименте при пероральном введении ГА крысам в течение 170 дней по 330—380 мг/кг [5], при этом наблюдалось уменьшение массы щитовидной железы более, чем в два раза. Другие авторы также связывают гемолитическую активность ГА с оксидативным стрессом в эритроцитах, о котором свидетельствует истощение глутатиона в красных клетках крови и образование продуктов пероксидации липидов [29—31]. Отмечено, что окислительный стресс в эритроцитах происходит вследствие циклических окислительно-восстановительных реакций, происходящих при взаимодействии ГА и оксигемоглобина, в результате которых образуется гидронитроксидный радикал (H₂ NO^•) и MtHb [30, 31], а также другие свободные радикалы, обусловливающие цитотоксические эффекты и активирующие апоптоз [26, 27].

Известно, что эритроциты обладают различными антиоксидантными биологическими механизмами, противостоящими внутриклеточному оксидативному стрессу [32—34]. Эти биологические механизмы включают активность глутатиона, пероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы. Глутатион является не только важным компонентом защиты эритроцитов, но также и субстратом для глутатионпероксидазы при прямом воздействии радикалов [34]. В эритроцитах отсутствует белоксинтезирующий аппарат, в них не происходит обновления белковых молекул, в связи с чем адаптивные свойства этих клеток и их роль в резистентности организма во многом зависит от соотношения прооксидантов и антиоксидантов. Несмотря на хорошо развитую антиоксидантную систему, эритроциты всё равно повреждаются в окислительном стрессе, видимо, из-за отсутствия митохондрий и вследствие этого — низкой энергетической обеспеченности. Гемолиз эритроцитов может быть следствием альтерации мембранных белков, причем мембранные нарушения инициируют усиленное их удаление из крови макрофагами селезёнки [36, 37]. Гемотоксические концентрации ГА инициируют грубые нарушения в структуре мембранных белков эритроцитов, которые сопряжены с изменением их морфологии как у крыс [16], так и у человека [38]. Авторы считают, что структурные изменения в белках мембран эритроцитов являются следствием окисления глутатиона, сульфгидрильных групп мембран, образования смешанных белковых дисульфидов, и что именно этот процесс способствует альтерации мембран и формированию гемолитической анемии вследствие воздействия ГА.

A. Spooren и соавт. [39, 40] при изучении эритротоксических эффектов соединений ГА выявили, что, по мере нарастания уровня MtHb, отмечается угнетение активности глутатион-S-трансферазы, глютатионпероксидазы, НАД-ФН-метгемоглобинредуктазы с умеренной активацией перекисного окисления липидов. Потенциальная окислительная и гемолитическая способность среди соединений ГА выше у N,O-диметил-гидроксиламина, индуцирующего более выраженное ингибирование глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы. Об аналогичных изменениях с формированием свободных радикалов (в том числе NO^•) с одновременным образованием смешанных дисульфидных белков в эритроцитах крыс сообщали при воздействии дапсон-гидроксиламина [45]. Свободные радикалы (в частности NO^•) в 1000 раз быстрее реагируют со свободным внеклеточным Hb, чем с эритроцитами [47, 51—53, 61]. Авторы считают, что выход Hb из эритроцитов и дальнейшая диоксигенация оксида азота вносят вклад в формирование острых и хронических гемолитических нарушений. Отмеченные выше положения сформулированы на приведенном ниже рисунке.

Известно, что в организме NO способен реагировать с большинством биологических молекул, однако его окислительный потенциал относительно ниже, чем у других свободных радикалов. При значительном увеличении продукции NO его цитотоксичность определяется преимущественно способностью превращаться в новые вторичные оксиданты [48—51, 62, 63], причем эти превращения носят циклический характер [62, 64]. Взаимодействие NO со свободным кислородом ведёт к образованию высокотоксичной двуокиси азота (NO₂), однако эта реакция в физиологических условиях протекает медленно и при низких концентрациях NO in vivo не играет существенной роли в токсическом повреждении клеток [49, 62, 63], однако патогенные эффекты резко возрастают при его гиперпродукции. Основной цитотоксический агент пероксинитрит образуется в результате взаимодействия NO с супероксид-анион-радикалом [48, 50] O₂^-+NO—>^-OONO.

Как сильный окислитель, пероксинитрит обладает высокой степенью цитотоксичности, окисляя сульфгидрильные группы цитоплазматических белков, липопротеиды, ДНК [48, 49, 62]. Другим механизмом цитотоксичности пероксинитрита является его взаимодействие с супероксиддисмутазой. Реагируя с ионами металлов, входящих в состав супероксиддисмутаз, пероксинитрит вызывает образование реактивного и высокотоксичного иона нитрозония (NO₂⁺), который, в свою очередь, связывается с фенольными группами и образует нитрофенолы. Пероксинитрит взаимодействует также с ионами водорода, образуя пероксинитритную кислоту (ONOOH), которая распадается и дает начало молекулам гидроксирадикала и NO₂ [48—50]. A. Wrobel и соавт. [64] отмечают, что пероксинитрит, образующийся в организме при взаимодействии оксида азота и супероксидного аниона, играет важную роль в формировании осмотического стресса и гемолиза эритроцитов при воздействии ксенобиотиков-окислителей. В присутствии антиокислителей (мочевая кислота, глутатион, мелатонин, альбумин), гемолитический эффект был значительно ниже. В то же время сообщается, что если аскорбат даже в малых концентрациях резко меняет характер нитрит-индуцированного MtHb-образования, то на процесс MtHb-образования, вызываемый ГА, он никакого влияния не оказывает, даже в огромных концентрациях [12].

Установлено, что Hb в эритроцитах содержит уникальную фракцию бета-цис-93-тиоловых соединений, обеспечивающую транспорт и освобождение оксида азота [65, 66]. Показано, что регуляторные эффекты оксида азота опосредованы изменением деформируемости эритроцитов [61, 63]. Исследована деформируемость эритроцитов при воздействии доноров оксида азота, ингибиторов NO-синтазы, блокаторов калиевых каналов и ингибиторов растворимой NO-зависимой гуанилатциклазы, опосредующей основные эффекты оксида азота. Установленно, что ингибиторы NO-синтазы и особенно ингибиторы растворимой NO-зависимой гуанилатциклазы значительно уменьшают деформируемость эритроцитов, вызванную NO-донорами [54—56]. Эти результаты подчеркивают важную роль NO в деформируемости эритроцитов и в развитии гемотоксических эффектов при его гиперпродукции, особенно при воздействии ксенобиотиков-окислителей, образующих NO в процессе метаболизма [57—60].

В последние годы стало известно, что ГА является продуктом жизнедеятельности клеток млекопитающих в физиологических условиях, обладает выраженными вазодилататорными свойствами (в литературе его называют эндогенный вазодилататор) [69, 70]. Механизм его сосудорасширяющего действия опосредован синтезом окиси азота, освобождаемой при его метаболических превращениях. Каков механизм генерации окиси азота ГА в организме и где протекает этот процесс, до конца не выяснено. Считается, что ГА деградирует в NO во внутриклеточном пространстве (вероятно, преимущественно в эритроцитах), в отличие, например, от нитропруссида, который освобождает окись азота, главным образом, во внеклеточном пространстве [70, 71].

Установлено, что ГА даже в водном растворе способен превращаться в нитрит и нитрат с помощью супероксид-анионов, причем образование указанных соединений происходит, скорее всего через стадию генерации окиси азота, так как известно, что нитрит и нитрат вполне могут образовываться из NO в присутствии кислорода [53, 62, 63]. ГА в присутствии Hb или миоглобина и перекиси водорода образует железонитрозильный комплекс (HbFe⁺⁺-ON или Mb-ON). Обосновывается, что этот комплекс является конечным продуктом реакционного пути взаимодействия ГА, гемоглобина, миоглобина и перекиси водорода [69]. Отмечено, что если образующийся при воздействии ГА MtHb довольно быстро восстанавливается в гемоглобин (в зависимости от дозы — в течение 3—48 ч), то формирование железонитрозильных комплексов гемоглобина (HbFe₊₊-ON) носит довольно стойкий характер, их биологическая роль до конца не изучена.

Если в физиологических условиях ГА является дополнительным нитрит-гемоглобиновым источником оксида азота, обусловливающего вазодилататорные, антиагрегантные и другие реакции (наряду с классическими NO-синтазным и нитрат-нитритным ксантиноксидазным источниками NO), то при интоксикациях соединения ГА посредством гиперпродукции оксида азота вызывают окислительный стресс и гемотоксические эффекты.

Таким образом, гемолитическая анемия при воздействии ГА обусловлена формированием окислительного стресса, который включает в себя образование ряда химически активных соединений (O₂^-•, NO, ^-OONO, HO^•, NO₂⁺, H₂O₂ и др.), взаимодействующих с клеточными тиолами и мембранными липидами, что, в свою очередь, ведёт к окислению глютатиона эритроцитов и его энергозависимому экспорту, а также к окислению сульфгидрильных групп мембран. Оксидативный процесс, вызывающий изменения поверхности эритроцитов, иницирует их преждевременную секвестрацию в селезенке и внутрисосудистый гемолиз. Общая схема механизмов, иницирующих гемолитическую анемию при воздействии ГА, представлена на рисунке. Следует отметить, что механизмы взаимодействия ГА и эритроцитов остаются не до конца изученными. Не удается обьяснить, почему in vitro ГА почти не вызывает гемолиза эритроцитов, тогда как in vivo его гемолитические эффекты ярко выражены. Возможно, это связана с его метаболизмом в печени. Окончательно не выяснена биологическая роль образования железонитрозильных комплексов при воздействии ГА, до настоящего времени отсутствуют эффективные методы лечения гемолитической анемии при интоксикациях соединениями ГА. Не ясно, почему прямые восстановители MtHb (аскорбат и др.) не эффективны при воздействии ГА.

Учитывая, что основную цитотоксическую роль играют продукты метаболизма ГА в организме (NO и продукты его циклического превращения), представляется целесообразным использовать с терапевтической целью средства, ингибирующие пути биотрансформации ГА, а также селективные акцепторы железонитрозильных комплексов, оксида азота, пероксинитрита, ионов нитрозония и других активных радикалов.

Литература
1. CIS 78-617 "Hydroxylamine salts (Hydrochloride and sulphate)". H 66, Information sheets on hazardous materials. Fire Prevention Association. —Fire Prevention London Feb. —1978. —V. 123. —P. 49—51.
2. Leleu J. Cahiers de notes documentaries —Securite et hygiene du travail (Paris), "Hazardous chemical reactions-42. Hydrazine-Hydroxylamine". 3 rd. quarter, 1976, Note NO, 1025—84—76. —P. 429—437.
3. Половинкин Л.В., Апцешко М.И., Щевляков В.В. Гидроксиламин сернокислый // Токсилогический вестник. —2002. —№1. —С. 41—43.
4. Харитонов Ю.Я., Саруханов М.А. Химия комплексов металлов с гидроксиламином. —М.: "Наука", 1977. —286 с.
5. Гидразин и гидроксиламин. В кн.: Вредные вещества в промышленности Под ред. Н.В. Лазарева, И.Д. Гадаскиной. —Л.: "Химия", 1977. —С. 97—99.
6. Brown M.A., Gammon D.W., Casida I.E. Oxime Ether Pyrethroids and Hydroxylamine Ether Propyrethroids: Photochemistry, Biological Activity, and Metabolism // J. Of Agricultural and Food Chemistry. —1983. —V. 31, —№5. —P. 1091—1096.
7. Gross P. Biological activity of hydroxyl-amine // CRC Crit Rev Toxicol. —V. 14. —P. 87—99.
8. De Sesso J.M., Goeringer G.C. Developmental Toxicity of a Hydroxylamine: An Example of a Maternally Mediated Effect // Toxicology and Industrial Health. —1990. —V. 6, №1. —P. 109—121.
9.Cranston R.D., Smith R.P. Some aspects of the reaction between hydroxylamine and hemoglobin derivatives // J. Pharmacol Exp. Ther. —1971. —V. 177(2). —P. 440—446.
10. Rauckman E.J., Rosen G.M., Kitchell B.B. Superoxide radical as an intermediate in the oxidation of hydroxylamines by mixed function amine oxidase // Mol. Pharmacol. —1979, —V. 15(1). —P. 131—137. 11. Beckett A.H., Purkaystha A.R., Morgan P.H. Oxidation of aliphatic hydroxylamines in aqueous solutions // J. Pharm. Pharmacol. —1977. —V. 29. —P. 15—21.
12. Stolze K., Dadak A., Liu Y, Nohl H. Hydroxylamine and phenol — induced formation of methemoglobin and free radical intermediates in erythrocytes // Biochemical Pharmacology. —1996. —V. 52(12). —P. 1821—1829.
13. Saul R.L., Archer M.C. Oxidation of Ammonia and Hydroxylamine to Nitrate in the Rat // N-nitroso Compounds: Occurrence, Biological Effects and Relevance to Human Cancer, JARC Scientific Publication. —1984. —№57. —P. 241—246.
14. Mansuy D., Rouer E., Bacot C., Gans P. Interaction of aliphatic N-Hydroxylamines with Microsomal Cytochrome P450: Nature of the Different Derived Complexes and Inhibitory Effects on Monoxygenases Activities // Biochemical Pharmacology. —1978. —V. 27(8). —P. 1229—1237.
15. Lonart G., Johnson K.M. Characterization of nitric oxide generator-indused hippocampal [3H] norepinephrine release. The role of glutamate // Med. Toxicol. —1998. —V. 1. —P. 253—266.
16. Grossman S.J., Simson J., Jollow D.J. Dapsone — induced hemolytic anemia: effect of N-hydroxydapsone on the sulfhydryl status and membrane proteins of erythrocytes // Toxicol. Appl. Pharmacol. —1992. —V. 117. —P. 208—217.
17. Tingle M.D., Coleman M.D., Park B.K. An investigation of the role of metabolites, in dapsone-unduced methemoglobinemia using a two compartment in vitro test system // Br. J. Clin. Pharmacol. —1990. —V. 30. —P. 829—838.
18. Linakis J.G., Shannon M., Woolf A. Recurrent methemoglobinemia after acute dapsone intoxication in a child // J. Emerg. Med. —1989. —V. 7. —P. 477—480.
19. Dotsch J., Demirakca S., Hamm. R. Extracorporeal circulation increases nitric oxide-induced methemoglobinemia in vivo and in vitro // Crit. Care Med. —1997. —V. 25. —P. 1153—1158.
20. Hell A.H., Kulig K.W., Rumack B.H. Drug —and chemical-induced methaemoglobinaemia. Clinical features and management // Med. Toxicol. —1986. —V. 1. —P. 253—260.
21. Heal C.A., Spencer S.A. Methaemoglobinaemia with high-dose nitric oxide administration // Acta Paediatr. —1995. —V. 84. —P. 1318—1320.
22. Василенко Н.М. Действие ксенобиотиков на систему крови. —В кн.: Общая токсикология (под ред. Б.А. Курляндсого, В.А. Филова). —М.: "Медицина", 2002. —С. 258—259.
23. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина. Л.: Медицина, 1968. —324 с.
24. Тиунов Л.А. Механизмы гемолиза / В кн.: Основы общей промышленной токсикологии (под ред. Н.А. Толоконцева, В.А. Филова). Л.: Медицина, 1976. —С. 192—195.
25. Palmen Nicole G.M., Evelo Chris T.A. Oxidative effects in human erythrocytes caused by some oximes and hydroxylamine // Arch. Toxicol. —1998, —V. 72, №5. —P. 270—276.
26. Stoian I., Oras A., Moldoveanu E. Apoptosis and free radicals // Biochem. Mol. Med. —1996. —V. 59. —P. 93—97.
27. Лю Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизмов // Усп. совр. биологии. —2001. —Т. 121, №5. —С. 488—501.
28. Харчевникова Н.В., Жолданова З.И. Соотношения "структура —метгемоглобинобразующая активность" в ряду ароматических аминов // Гигиена и санитария. —1997. —№3. —С. 41—44.
29. Evelo CTA. Toxicological stress indicators in human red blood cells: Changes in glutathione and glutathione S-transferase as biological markers for electrophilic and oxidative stress // Ph. D. Thesis, University of Limburg, Maastricht, 1995. —P. 174—176.
30. Stolze K., Nohl H. Detection of free radicals as intermediates in the methemoglobin formation from oxyhemoglobin induced by hydroxylamine // Biochem. Pharmacol. —1989. —V. 38. —P. 3055—3059.
31. Conroy J.M., Baker J.D., Martin W.J. Acquired methemoglobinemia from multiple oxidants // South Med. J. —1993. —V. 86. —P. 1156—1159.
32. Nohl. H., Stolze K. Chemiluminescence from activated heme compounds detected in the reaction of various xenobiotics with oxyhemoglobin: comparison with several heme / hydrogen peroxide systems // Free Rad. Biol. Med. —1993. —V. 15. —P. 257—263.
33. Stern A. Red cell oxidative damage. / In: Sies H., Oxidative Stress. Orlando: Academic Press., Inc., 1985. —P. 331—349.
34. Shan X., Aw TY., Jones D.P. Glutathione-dependent protection against oxidative injury // Pharmac. Ther. —1990. —V. 47. —P. 61—71.
35. Clark M.R. Senescence of red blood cells: progress and problems // Physiol. Rev. —1988. —V. 68. —P. 503—554.
36. Turrini F., Arese P., Yuan J., Low P.S. Clustering of integral membrane proteins of the human erythrocyte membrane stimulates autologus Ig G binding, comlement deposition, and phagocytosis // J. Biol. Chem. 1991. —V. 266. —P. 23611—23617.
37. Tanaka Y., Schroit A.J. Insertion of fluorescent phosphatidylserine into the plasma membrane of red blood cells: Recognition by autologous macrophages // J. Biol. Chem. —1985. —V. 258. —P. 11335—11343.
38. Mc Millan D.C., Simson J.V., Budinsky R.A. Jollow D.J. Dapsone-induced hemolitig anemia: effect of dapsone hydroxylamine on sulfhydryl status, membrane skeletal proteins and morphology of human and rat erythrocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. —1995. —V. 274. —P. 540—547.
39. Spooren A.M.G., Evelo C.T.A. In vitro erytrotoxic effects of hydroxylamine analogues // Hum. Exp. Toxicol. —1996. —V. 15, №11. —P. 943—944.
40. Spooren AAMG., Evelo C.T.A. In vitro haematotoxic effects of three methylatea hydroxylamines // Arch. Toxicol. —1997. —V. 71. —P. 299—305.
41. Spooren AAMG., Evelo C.T.A. Only the glutathione dependent antioxidant enzymes are inhibited by haematotoxic hydroxylamines // Hum. Experimen. Toxicol. —1998. —V. 17(10). —P. 554—559.
42. Spooren A.A.M.G., Evelo C.T.A. Hydroxylamine Treatment Increases Glutathione-Protein and Protein-Protein Binding in Human Erythrocytes // Blood Cells, Molecules and Diseases. —1997. —V. 23(17). —P. 323—336. 43. Savolainen H. Neurochemical Effect of Ingested Hydroxylamine // Res. Commun. Chemic. Pathol. Pharmacol. —1984. —V. 46, №2. —P. 275—281.
44. Moore P.K., Burrows L., Bhardwaj R. Hydroxylamine dilates resistance blood vessels of the perfured rat kidney and mesentery // J. Pharm. Pharmacol. —1989. —V. 41. —P. 426—429.
45. Kehl H. Formation of free radicals and protein mixed disulfides in rat red cells exposed to dapsone hydroxylamine // Free Rad. Biol. Med. —1997. —V. 22, №7. —P. 1183—1193.
46. Bradshaw T.P., Macmillan D.C., Crouch R.K., Jollow D.J. Formation of free radicals and protein mixed diculfides in rat red cells exposed to dapsone hydroxylamine // Free Rad. Biol. Med. —1997. —V. 22, №7. —P. 1193—1199.
47. Crane B.R., Arvai A.S., Gachhuvi R. Wu. Ghosh D.K. The structure of nitric oxide synthase oxygenase domaih and inhibitor complexes // Science. —1997. —V. 278. —P. 425—431.
48. Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. Peroxynitrite, a cloaked oxidant formed by nitric oxide and syperoxide // Chem. Res. Toxicol. —1992. —V. 5. —P. 834—842.
49. Sharpe M.A. and Cooper C.E. Reactions of nitric oxide with mitochondrial cytochrome C: a novel mechanism for the formation of nitroxyl anion and peroxynitrite // Biochem. J. —1998. —V. 332. —P. 9—19.
50. Wink D.A., Feelisch M., Fukuto J. The cytotoxicity of nitroxyl: possible implications for the pathophysiological role of NO // Arch. Biochem. Biophys. —1998. —V. 351. —P. 66—74.
51. Adams D.R., Brochwicz-Lewinski M. Nitric oxide: physiological roles, biosyntesis and medical uses // Fortschr. Chem. Org. Naturst. —1999. —V. 76. —P. 1—211.
52. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition // Biochem. J. —2001. —V. 357. —P. 593—615.
53. Packer L. Nitric Oxide Part B Physiological and Pathological Processes // Meth. Enzymol. —1996. —269. —P. 66—76.
54. Hobbs A.J., Higgs A., Moncada S. Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target // An. Rev. Pharmacol. Toxicol. —1999. —V. 39. —P. 191—220.
55. Muscara M.N., Wallase J.L. Nitric oxide. Therapeutic potential of nitric oxide donors and inhibitors // Am. J. Physiol. 1999. —V. 276. —P. 1313—1316.
56. Feelisch M. The use of nitric oxide donors in pharmacological studies // Naunyn — Schwiedebergs Arch. Pharmacol. —1998. —V. 358. —P. 113—122.
57. Bryk R., Wolff D.J. Pharmacological modulation of nitric oxide synthesis by mechanism — based inactivators and related inxibitors // Pharmacol. Ther. —1999. —V. 84. —P. 157—178.
58. Misko T.P., Moore W.M., Kasth T.P. Selective inhibition of the inducible nitric oxide synthase by aminoguanidine // Eur. J. Pharmacol. —1993. —V. 233. —P. 119—125.
59. Kankuri E., Vaali K., Knowles R. Suppression of acute experimental colitis by an iNOS —selective inhibitor N-3 (aminomethyl)- benzyl-acetamidine (1400W) // J. Pharmacol. Exp. Ther. —2001. —V. 124. —P. 246—256.
60. Yong R.I., Beams R.M. Inhibition of inducible nitric oxide synthase by acetamidine derivatives of hetero-sabstituted lysine and homolysine // Bioorg. Med. Chem. Lett. —2000. —V. 10. —P. 597—600.
61. Reiter C.D., Wang X., Tanus-Santos J.E. Cell-free hemoglobin limits nitric oxide biavailability in sickle-cell disease // Cell. Mol. Biol. Lett. —2003. —№8 (2). —P. 455—60.
62. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. —М., 1997.
63. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга // Вестн. PАМН. —2000. —№4. —С. 5—10.
64. Wrobel A., Lukaszynska B., Kedzierska G. The effect of peroxynitrite and some antioxidants on the rate osmotic hemolysis of bovine erythrocytes // Nath. Med. —2003. —V. 9(5). —P. 481—483.
65. Rassaf T., Brayn N.S., Maloney R.E., Specian V., Kelt M. NO adducts in red blood cells // Bioorg. Chem. —2003. —V. 31(1). —P. 3—10.
66. Low P.S., Waugh S.M., Zince K. The role of hemoglobin denaturation and band 3 clustering in red blood cell aging // Science. —1985. —V. 227. —P. 531—533.
67.Jacob H.A. Mechanism of Heinz body formation and attachment to red blood cell membrane // Semin Hematol. —1970. —№7. —P. 341-354. 68. Winterbourn C.C., Carrell R.W. The attachment of Heinz Bodies to the red cell membrane // Br. J. Hematol. —1973. —V. 25. —P. 585—592.
69. Taira J., Misik V., Riesz P. Nitric Oxide // Biochim. Biophys. Acta. —1997. —V. 1336. —P. 502—508.
70. Huang Y. Biologic activity of hydroxylamine // Eur. J. Pharm. —1998. —V. 349. —P. 53—60.
71. Ohta K., Rosner G, Graf R. Oxidation of Hydroxylamine // Neuroreport. —1997. —V. 8. —P. 2229—2235.
72. Балан Г.М., Проданчук Г.Н., Иванова С.И. и др. Синдромология и отдаленные последствия острого группового перорального отравления гидроксиламинсульфатом // Соврем. проблемы токсикологии. —2003. —№3. —С. 71—76.
73. Балан Г.М., Проданчук Г.Н., Иванова С.И. Острое пероральное отравление гидроксиламинсульфатом // Гігієна харчування. —2003. —№1. —С. 89—91.