МЕХАНІЗМИ ІНТОКСИКАЦІЙ

УДК 615. 276: 615. 099. 08

Л.В. Гайова, к.б.н.

АНТИТОКСИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ВІТАМІНІВ ТА ЗАХИСНА ДІЯ ВІТАМІНУ В6 ПРИ ОТРУЄННІ ІЗОНІАЗИДОМ

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ

Вітаміни (vita — життя, життєвий амін) — органічні сполуки різноманітної хімічної природи, життєво необхідні для нормальної діяльності організмів тварини та людини. Вітаміни прискорюють обмінні процеси, підвищують стійкість організму до несприятливих факторів, посилюють процеси біологічного окислення (вітамін Q), підвищують зсідання крові (вітамін К), посилюють гостроту зору (вітамін А), сприяють нормальному відкладенню солей кальцію та фосфору в кістках (вітамін D), нормальній трофіці м'язовиx тканин (вітамін Е), перешкоджають атеросклерозу (вітамін F). Більшість вітамінів, в тому числі груп В, С, Р, Н, U та ін., є розчинними в воді, що має важливе біологічне значення. На сьогодні добре вивчена структура молекул вітамінів, їх фізико-хімічні властивості, фізіологічна роль, ознаки авітамінозів та гіпервітамінозів, потреба для нормальної життєдіяльності організму, джерела знаходження, тощо [1—8]. Важливо що вітаміни, як видно із табл. 1, одночасно можуть бути ліками та отрутами при їх передозуванні [9].

Встановлено, що багато лікарських препаратів, які застосовують в медицині при різних інфекційних хворобах, є близькими за структурою до вітамінів, але з відсутністю вітамінних властивостей [10]. Антивітаміни утворюють з білками комплекси, що викликає їх інактивацію, внаслідок чого і порушується обмін речовин, наприклад, у бактерій, що призводить їх до загибелі [4—6].

В літературі зустрічаються нечисленні повідомлення про властивості вітамінів, спроможних виконувати певну специфічну функцію — антидотну. Крім того, при отруєннях різноманітними отрутами вітаміни застосовуються у комплексному лікуванні після проведення основних детоксикаційних міроприємств.

Ще в 1983 р. Ф.П. Тринус [11] відзначив важливість систематизації даних по антидотології та вивчення в якості антидотів усіх речовин, що проявляють лікувальний ефект, тому що для одного і того ж лікувального засобу схеми застосування суттєво різняться між собою.

Основними принципами лікування при гострих отруєннях є виведення отрути із організму, нейтралізація отрути (антидотна специфічна терапія) та симптоматична терапія (корекція порушених функцій). Антидотна терапія може здійснюватися з використанням фізичних, хімічних і фізіологічних антидотів. Як відомо, фізичні антидоти адсорбують токсичну речовину на своїй поверхні. Фізіологічні антидоти діють за принципом функціонального антагонізму, вступаючи у взаємодію з тими структурами, на які направлена дія отруйної речовини. Хімічні антидоти здійснюють дезактивуючий вплив, який полягає в специфічній хімічній взаємодії з отрутою, при якій антидот зв'язує, переводячи в осад, руйнуючи (розкладаючи), конкурентно витісняючи, і таким чином перетворюючи отруту в нешкідливу речовину, яка видаляється з організму з сечею, калом [23].

У якості конкурентних антидотів визначені такі вітаміни — аскорбінова кислота, вітамін К, піридоксин [11].

М.Н. Сергеєв, В.Б. Спірічев [6, 7] спробували оцінити значимість піридоксаль-5'-фосфату, кофакторної форми вітаміну В6, в регуляції рецепціі 1,25(ОН)2D3 (кальцитріолу) в дослідах in vivo та in vitro. Отримані ними дані продемонстрували, що вітамін В6 гальмує швидкість зв'язування рецепторів кальцитріолу з хроматином та ДНК.

Застосування вітамінів у якості антидотів позитивно позначається на результатах лікування наслідків шкідливого хімічного впливу на організм людини гідразидів ізонікотинової кислоти, кумарину, неокумарину, варфарину, метотрексату, амігдаліну, синильної кислота та ціанідів, вітаміну Д, дитиліну, тощо. В цілому, вітаміни, що застосовують як антидоти, належать до групи симптоматичних. В якості антидотів застосовують вітаміни Е, В6, К, фолієву кислоту, тощо (табл. 2) [5—7, 11—13].

Серед протиотрут можна виділити прямі та непрямі конкурентні антидоти. Представником прямих конкурентних антидотів є вітамін К, який проявляє антидотні властивості при отруєнні непрямими антикоагулянтами (кумарином) (табл. 2). Непрямі антикоагулянти порушують синтез печінкою IV фактора плазми крові (протромбінового комплексу). Кумарин структурно нагадує вітамін К, він або конкурує з вітаміном К за рецептори, або втручається в його метаболізм.

Вільні радикали діють на функціональні групи білків, внутрішньоклітинних мембран та ферментів, виконують роль ініціаторів реакцій перекисного окислення ненасичених жирних кислот в мембранах, інгібують біосинтез білка, викликають дисоціацію полісом, рибосом, знищують ДНК. Комплексне лікування включає специфічну терапію вітаміном Е (a-токоферолом). Відомо, що комплексне лікування отруєнь тетрахлорметаном (CCl4), дихлоретаном (ДХЕ) також включає антиоксидантну терапію. Отруєння ДХЕ є одним з найбільш важких. Лікарняна летальність при даній патології складає приблизно 50%. Беручи до уваги уражаючу дію вільних радикалів, що утворюються при метаболізмі ДХЕ, показано введення вітаміну Е (a-токоферола) [4].

Антидоти, які реактивують ферменти, є прикладом токсогенезних антидотів. Лікування ціанідної інтоксикації можна проводити оксикобаламіном, який належить до групи речовин, об'єднаних терміном "вітамін В12". Оксикобаламін може проявляти антидотну властивість у випадку отруєння ціанідами, при цьому задовольняючи одній з вимог, якій повинні відповідати антидоти, а саме: при взаємодії з ціанідами оксикобаламін перетворюється в необхідну для організма речовину — ціанокобаламін (істиний вітамін В12). Отже, до реактиваторів ферментів умовно можна віднести сполуки, які відновлюють метгемоглобін до гемоглобіну. Існує багато токсичних агентів, здатних утворювати метгемоглобін: нітробензоли, сульфаніламідні препарати, антиангінальні засоби. Крім того, метгемоглобінемія може виникати при деяких генетичних захворюваннях. В залежності від дози препарату чи генетичного статусу хворого продукується відповідний процент метгемоглобіну. Вміст метгемоглобіну більше 50% обумовлює виражену інтоксикацію, а метгемоглобінемія більше 70% приводить до смерті. Аскорбінова кислота разом з дегідроаскорбіновою кислотою утворює окисно-відновлюючу систему при отруєнні метгемоглобіноутворювачами. Аскорбінова кислота діє як акцептор електронів між відновленим НАДФН та метгемоглобіном, точніше, прискорює реакції між НАДФН та метгемоглобіном, які каталізуються метгемоглобінредуктазою [11].

Відомо, що особливістю багатьох отруєнь є порушення необхідного балансу вітамінів. Так, для лікування гіпоксичного ураження ЦНС після проведення первинних реанімаційних заходів рекомендовано вітамінотерапію (до 8—10 мл 5% розчину вітаміну В1 і В6 на добу внутрішньом'язово; вітамін В12 до 100 г, до 10 мл 5% розчину вітаміну С внутрішньовенно) [11—13].

При отруєнні препаратами групи хініна після основних і невідкладних заходів призначають вітаміни В1, А [14].

Комплексне лікування отруєнь алкоголем включає використання вітамінів В1, С, нікотинову кислоту, які справляють дезінтоксикаційну дію і сприяють нормалізації обмінних процесів [12, 13].

При отруєнні геморагічною отрутою, окрім основного патогенетичного методу лікування — адекватної інфузійної терапії за допомогою альбуміну, сухої плазми, крові, еритроцитарної маси, показані вітаміни групи В, аскорбінова кислота, вітамін Р, вікасол, рутин [12].

При отруєнні оксидом вуглецю здійснюють кисневу терапію протягом кількох годин безперервно, при порушенні дихання — штучну вентиляцію легень та введення в/в 5% розчину аскорбінової кислоти (20—30 мл) з 5% розчином глюкози, еуфілін, тощо [12].

До групи токсогенезних антидотів належать природні метаболіти, які виступають у якості антидотів по відношенню до антиметаболітів. Прикладом цього може бути значна кількість хімічних реакцій. В основі антагоністичних взаємовідносин лежать або більша спорідненість метаболіта до ферменту (наприклад, для пригнічення однієї дози пара-амінобензойної кислоти, яка стимулює ріст бактерій, необхідно 5000 доз сульфаніламіду), або метаболіт є одним із кінцевих продуктів обміну і неконкурентно знімає пригнічувальний вплив антиметаболіту. Зокрема, в присутності фолієвої кислоти сульфаніламідні препарати повністю втрачають бактеріостатичну дію [11].

Отже, в основі протиотруйної дії вітамінів лежать їх конкуруючі, реактивуючі та забезпечуючі підтримку життєвих функцій організму властивості, завдяки яким вітаміни самостійно або сумісно з токсинотропними антидотами застосовуються при лікуванні отруєнь. Загальним їх недоліком є те, що вони знімають не всі токсичні прояви і не при всіх інтоксикаціях проявляють лікувальний ефект [11].

Проблема ускладнень лікарської терапії поступово звертає на себе увагу лікарів. Це особливо торкається тих захворювань, терапія яких є довготривалою. Зокрема, хворим на туберкульоз необхідним є прийом антибактеріальних препаратів протягом багатьох місяців, років. Розвиток побічних явищ при лікуванні хворих на туберкульоз антибактеріальними препаратами залежить від ряду причин. З однієї сторони, мають значення вибір препарату, лікарська форма, доза та термін лікування, взаємодія з іншими лікарськими засобами. З іншого боку, важливу роль відіграють особливості організму хворого — вік, функціональний стан внутрішніх органів і систем, характер індивідуальної реактивності, алергічна настройка організму. Виникнення побічної дії значно утруднює проведення антибактеріальної терапії хворих на туберкульоз, знижує його ефективність. Не дивлячись на актуальність вказаного питання, дані літератури у цьому відношенні зводяться головним чином до констатації частоти розвитку побічної дії і опису окремих випадків.

Питання побічної дії протитуберкульозних препаратів є частиною загальної проблеми активної терапії [15, 17].

На даний час існує цілий ряд класифікацій побічних дій протитуберкульозних засобів [4, 9]. Серед них виділяються дві найбільш розповсюджені групи ускладнень — токсичні (прояви "власне побічної дії" по М.Г. Тареєву) і алергійні реакції, що вимагають різних заходів для їх усунення. Тому необхідно розрізняти характер ускладнення, оскільки від цього залежить і терапевтична тактика лікаря.

Розмаїття причин токсичних реакцій обумовлює їх різноманітну клінічну симптоматику. Найбільш серйозними є ускладнення з боку периферичної нервової системи. Периферичні неврити починаються з оніміння, парестезії пальців і розповсюджуються потім на всю кінцівку. Поява їх породжується дефіцитом вітамінів, особливо вітаміну В6 (піридоксину). У механізмі розвитку побічних явищ при лікуванні гідразидами ізонікотинової кислоти (ГІНК), ймовірно, має значення також дефіцит і зміна метаболізму не тільки вітаміну В6, але й інших вітамінів групи В. При лікуванні фтивазидом порушується фосфорилювання тіаміну (вітаміну В1), що веде до змін вуглеводного обміну з нагромадженням піровиноградної кислоти в організмі. Прийом хворими вітаміну В1 сприяє зменшенню побічних явищ, обумовлених тривалим лікуванням препаратами ГІНК [13].

Структурна подібність ізоніазиду і вітаміну В6 дозволяє припустити, що дія ізоніазиду обумовлена пригніченням ферментних систем, у яких В6 є кофактором, і тому він буде ефективний як антидотний засіб. Однак, механізм побічної дії препаратів групи ГІНК ще остаточно не з'ясований [16].

Біотрансформація ізоніазиду в організмі людини і тварин здійснюється головним чином двома шляхами: реакціями ацетилювання і гідролізу. Перетворення ізоніазиду в організмі відбувається шляхом гідролізу з утворенням ізонікотинової кислоти і гідразину — нестійкого активного продукту, що надалі перетворюється на аміак. Останньому приписують нейротоксичну дію. Побічна дія ізоніазиду в значній мірі обумовлена утворенням продуктів глибокого розщеплення препарату.

Для оцінки ефективності препаратів, що запобігають ураженню (протидія небажаному впливу ЛЗ), використовують захисний індекс (ЗІ):

ЗІ = ЛД50 / ЛД50 (при запобіжному заході)

ЗІ може розраховуватись при всіх шляхах введення речовин. Однак, і цей показник не охоплює всього загалу проблем оцінки шкідливої дії. Разом із ним визначають потужність захисного індексу (ПЗІ), яку розраховують за формулою:

ПЗІ = 1 – ЗІ

Нами були вивчені токсикометричнi показники дiї ізоніазиду та піридоксину (табл. 3).

Дослідження характеру захисних властивостей 5% розчину піридоксину гідрохлориду (піридоксину), що вводився білим щурам внутрішньом'язово з метою протидії розвитку порушень при введенні 10% розчину ізоніазиду для внутрішньовенного введення, ми проводили у модельному досліді. З цією метою статевозрілим щурам з масою тіла 210,4±2,6 г вводили ізоніазид у дозі, що відповідала ЛД50 (195,5±3,95 мг/кг маси тіла) і піридоксин у дозі, кратній середньолетальній дії (перша група тварин), та експериментально визначали значення ЛД50 (при запобіжному заході). За результатами проведених спостережень визначали ЗІ і ПЗІ. При цьому отримане значення ЛД50 ізоніазиду (без використання піридоксину) ділили на ЕД50 при використанні піридоксину в якості терапевтичного засобу. Для вітаміну В6 цей показник дорівнював 0,1ЛД50 (+150,0 мг/кг). Для визначення ефективності реєстрували не тільки загибель тварин, але і наявність чи відсутність зовнішніх проявів інтоксикації та ефект виживання у терміни, що перевищували гострий період спостереження за дією ізоніазиду у два рази (30 діб з моменту введення ЛЗ в токсичній дозі).

Відомо, що використання ізоніазиду чи інших похідних гідразиду ізонікотинової кислоти на фоні піридоксину для попередження невритів або інших ускладнень обумовлювало пригнічення процесу утворення піридоксальфосфату [18—22]. Як наслідок, при використанні високих доз ізоніазиду для запобігання розвитку гострого ураження вимагались значно більші дози піридоксину.

Отримані в експерименті значення ТІ, ЗІ та ПЗІ (табл. 4) підтверджують можливість та доцільність використання піридоксину для запобігання проявам токсичної дії ізоніазиду.

Звертає на себе увагу і той факт, що навіть при використанні надтоксичних доз ізоніазиду мала місце зміна характеру розвитку інтоксикації. Загибель тварин мала пролонгований характер. Зовнішні прояви інтоксикації: адинамія, судомні реакції, посилена відповідь на дію зовнішніх подразників (біль, відповідь на дотик та інші подразники) були дещо зменшені. Спостереження після проходження гострого періоду (14 діб) переконує в тому, що в групі (контроль — третя група), де піридоксин не використовувався, мали місце випадки загибелі тварин на 21 та 30 добу після введення токсичних доз ізоніазиду. У другій групі тварин, де використовувався піридоксин, загибель щурів протягом всього періоду спостереження не реєструвалась.

В табл. 5 наведені дані спостереження за тваринами на висоті прояву токсичної дії ізоніазиду та піридоксину у зазначених групах тварин. Аналіз результатів показує, що вітамін В6 запобігає появі негативних проявів навіть токсичних доз ізоніазіду. Клінічна симптоматика та значення показників терапевтичного та захисного індексів підкреслюють не тільки наявність суто захисної дії ізоніазиду, але доводять, що доза 0,1ЛД50 є достатньою для запобігання небажаних наслідків використання протитуберкульозного препарату.

Таким чином, вивчення властивостей 5% розчину піридоксина гідрохлориду по відношенню до розвитку процесів ускладненої дії 10% розчину ізоніазиду для внутрішньовенного введення у модельному досліді доводить наявність вираженої захисної дії, про що свідчать значення показників терапевтичного та захисного індексів.

Література
1. Климова О.А., Сокольников А.А., Коденцова В.М., Глинка Е.Ю., Архапчев Ю.П., Сергеев И.Н. Обмен витаминов В6, D и кальция при различной обеспеченности витаминами В6 и D / Вопр. питания. —1991. —№4. —С. 56—59.
2. Коденцова В.М., Глинка Е.Ю. Изменение кинетических свойств пиридоксальзависимых ферментов при алиментарной недостаточности витамина В6 у крыс / Укр. биохим. журн. —1990. —Т. 62, №1. —С. 44—49.
3. Ленинджер А. Основы биохимии. Пер. с англ. —М.: Мир, 1985. —Т. 1. —367 с.
4. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. —М.: Медицина, 1994. —256 с.
5. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. Пер. с англ. —М.: СПб. Изд. Бином — Невский диалект, 2000. —368 с.
6. Сергеев М.И., Спиричев В.Б. Регуляция рецепции 1,25(ОН)2D3 (кальцитриола) витамином В6 / Биохимия. —1990. —Т. 55, вып. 8. —С. 1527.
7. Сергеев Н.И., Спиричев В.Б. Роль витамина В6 в регуляции взаимодействия рецепторов 1,25 (ОН)2D3 (кальцитриола) с хроматином и ДНК / Бюл.эксперим. биол. и мед. —1990. —№12. —С. 631—635.
8. Чувыкин М.Б., Шестаков В.Л. Содержание витамина В6 в спинномозговой жидкости и плазме крови при остром лейкозе у детей / Вопр. мед.химии. —1990. —Т. 36, №4. —С. 69—71.
9. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия . —Л.: Медицина, 1986. —280 с.
10. Калинин В.П., Лобов В.А., Жидков В.А. Справочник по биохимии. —К.: Наукова думка, 1971. —1012 с.
11. Тринус Ф.П. Современные проблемы антидотологии // Сб. "Фармакология и токсикология". —К. Здоров'я, 1983. —С. 58—73.
12. Энциклопедия семейного врача / Под. ред. А.С. Ефимова. —К.: Здоров'я, 1995. —Кн. 1. —543 с.
13. Машковский М.Д. Лекарственные средства. —Т. 2. —М.: Медицина, 1988. —576 с.
14. Неотложная помощь при острых отравлениях. Под редакцией С.Н. Голикова. —М.: Медицина, 1978. —312 с.
15. Уджужу Ю.В., Борисенко К.К. Опыт лечения хронически-рецидивирующих дерматозов пиридоксальфосфатом // Вестн. дерматол. —1982. —№1. —С. 45—48.
16. Мецлер Д. Биохимия: Химические реакции в живой клетке. —М.: Мир, 1980. —Т. 2. —С. 143, 223.
17. Комар В.И., Кисель Н.И. Влияние пиридоксина на некоторые иммунологические показатели у больных вирусным гепатитом А / Здравоохранение Белоруссии. —1991. —№3. —С. 26—31.
18. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. —14-е издание. —М.: Медицина, 2000.
19. Логинов А.С. Эффективность амида липоевой кислоты при хронических заболеваниях печени // Сов. мед. —1970. —№1. —С. 47—50.
20. Компендиум. Лекарственные препараты. —К.: Морион, 2001. —2546 с.
21. Ковалев В.М. Комплексное лечение больных угревой болезнью с применением липоевой кислоты // Врач. дело —1981. —№3. —С. 108—113.
22. Ковлер М.А., Алексеева Ж.П., Смирнова Т.Н. Пиридоксальфосфат — коферментная форма витамина В6 // Хим. фарм. журнал. —1979. —№10. —С. 113—116.
23. Трахтенберг И.М. Книга о ядах и отравлениях. —К.: Наукова думка, 2000. —367 с.
24. Хаямурадов А.Г. Мембранный транспорт коферментных витаминов и ферментов. —К.: Наукова думка, 1982. —278 с.
25. Экспериментальная витаминология: Справочное руководство Ю.М. Островского. —Минск.: Наука и техника, 1979. —408 с.
26. Пістун І.П., Кіт Ю.В., Березовецький А.П. Практика з безпеки життєдіяльності. —Суми: Університетська книга, 2000. —232 с.
27. Основные показатели физиологической нормы у человека. Под ред. И.М. Трахтенберга. —К.: Авиценна, 2001. —372 с.
28. Даниленко В.С., Родионов П.В. Острые отравления растениями. —К.: Здоров'я, 1986. —112 с.


| Зміст |