|
ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ УДК 616.1/.8-005.4+616.1/.8-008.663-092:577.2 Ю.І. Губський, член-кор. АМНУ, І.Ф. Бєленічев, д.б.н., С.І. Коваленко, д.ф.н., Є.Л. Левицький, д.б.н., О.М. Марченко, к.б.н. ОСНОВНІ ШЛЯХИ УТВОРЕННЯ АКТИВНИХ ФОРМ КИСНЮ В НОРМІ ТА ПРИ ІШЕМІЧНИХ ПАТОЛОГІЯХ (Огляд літератури)Запорізький державний медичний університет, Вільнорадикальне окиснення (ВРО), як процес, проявляється в клітковому метаболізмі як у нормі, так і при патології. ВРО є невід'ємною ланкою таких важливих біологічних процесів, як транспорт електронів у дихальному ланцюзі, синтез простагландинів і лейкотриєнів, проліферація і диференціація клітин, метаболізм і синтез катехоламінів, фагоцитоз, метаболізм деяких ксенобіотиків. Ішемічні зміни в органах і тканинах супроводжуються гіперактивацією вільнорадикальних процесів і порушенням функціонально-структурної цілісності біомембран [4, 6—8, 10, 13, 15, 16, 20, 23, 37, 58, 60]. Враховуючи вищезазначене, необхідно більш детально зупиниться на вільнорадикальних реакціях (ВРР), котрі сприяють утворенню активних форм кисню (ініціальний етап) [4, 5, 19, 26-28, 44, 52, 53, 87, 88, 91]. ВРР можуть бути як ферментативної, так і не ферментативної природи. До перших відносяться реакції дихального ланцюга, синтезу простагландинів, цитохрому, фагоцитозу, посилення метаболізму аденілових нуклеотидів тощо [4—7]. До других — каталізуємі іонами міді і цинку процеси окиснення органічних сполук, реакції, індуковані різними токсичними факторами, випромінюючою іонізацією тощо [7, 57, 58, 72]. Найважливішою особливістю ВРР є їх ланцюговий характер і обов'язкова участь вільних радикалів у їх реалізації [3, 18, 61, 74, 80]. Вільний радикал — це молекула або її частина, що має неспарений електрон на молекулярній або зовнішній атомній орбіталі. Наявність такого електрону наділяє систему високою реакційною здатністю в хімічних перетвореннях і в звязку з цим можливістю ушкодження біологічно важливих молекул [4, 8, 10, 12, 54, 67, 81, 84, 87, 90]. Отже, ініціальною ланкою ВРР при ушкодженні клітини є, як правило, утворення в процесі оксигеназних реакцій так званих активних форм кисню [38—40]: Активація цих форм кисню може бути викликана наступними факторами [1, 2, 5, 9, 26, 27, 51, 57, 62, 81, 89, 90]: У дихальному ланцюзі мітохондрій активні форми кисню утворюються в невеликій кількості у фізіологічних умовах внаслідок "витоку" 5—10% електронів, що транспортуються по ланцюгу. О2•- бере участь у процесі сполучення дихання з окисним фосфорилюванням і лежить в основі окисних процесів у мітохондріях. Швидкість утворення О2•- у мітохондріях знаходиться в прямій залежності від ступеня спряженості дихального ланцюга і різко підвищується при його блокаді. Даний процес веде до відновлення переносників на ділянках, що передують блокаді, і посиленню "витоку" електронів [4, 16, 24, 25, 28-30, 32, 35, 39, 50, 82]. Ферментні комплекси дихального ланцюга мітохондрій, які генерують О2•- (НАД•Н-залежна дегідрогеназа, НАД-залежна убіхінонредуктаза або сукцинат-ФАД), можуть активізуватися при функціональних навантаженнях — м'язових скороченнях, енергозалежних процесах в нирках, трансмембранних процесах тощо. В електроно-транспортному ланцюзі мікросом утворення активних форм кисню відбувається здебільшого внаслідок дії цитохрому Р-450, який утворює з гідрофобним субстратом ряд фермент-субстратних комплексів. Розпад цих комплексів забезпечує окиснення О2- субстрату, відновлення ферменту (цитохром Р-450•Fe3+) і може супроводжуватися вивільненням О2•- з подальшим його відновленням до Н2О2 і ОН• (схема 1) [2, 6, 8, 9, 12, 19, 35, 43, 44, 55, 72, 73, 75, 77, 81, 84]. Зниження концентрації кисню в тканинах організму (гіпоксія) супроводжується накопиченням великої кількості відновлених форм різних сполук, у тому числі коферментів — НАД•Н2, НАДФ•Н2, ФАД•Н, убіхінонів. В умовах О2-дефіциту це приводить до одноелектронного відновлення кисню до О2&3149;-. Даний процес відбувається на кінцевій ділянці електронного ланцюга дихання. Виявлено також, що радикалоутворюючі системи мітохондрій рН-залежні і активізуються при ацидозі, а активність одного з ферментів — НАД&3149;Н-оксидази мітохондрій, який утворює активні форми кисню, зростає в зворотно пошкоджених гіпоксією тканинах [32, 57, 72, 74, 77]. Стимуляція катехоламінами вільнорадикальних процесів може бути наслідком двох причин: Перший шлях ініціації ВРО катехоламінами особливо імовірний в органах-мішенях, одним із яких є серце [1, 30, 31, 44, 74]. Другий шлях може реалізовуватися за рахунок утворення активних форм кисню (зокрема, О2•-) як при біосинтезі адреналіну (перехід тираміну в октопамін), так і при окисненні адреналіну в адренохром (перехід адреналіну в семихінон, а семихінону в хінон). Крім того, стимуляція катехолвмісних нейронів веде до накопичення аналогів катехоламінів (6-гідроксидопаміну і 6-амінодопаміну), які при аутоокисненні також генерують О2•-, О22- і ОН• [6, 8, 50]. При цьому важливе значення має вміст норадреналіну, який може відігравати роль "гасника" активних форм кисню, а також величин активності супероксиддисмутази і каталази, які у визначених умовах інгібують аутоокиснення 6-гідроксидопаміну. Участь катехоламінів у продукції активних форм кисню може також реалізовуватися через інтенсифікацію глюкозомонофосфатного шунта в нейтрофілах і посилення ними продукції О2•-, зокрема адренохром у 10 разів активніше адреналіну, а утворенню адренохрому може сприяти окиснення адреналіну мієлопероксидазою (схема 2) [6, 7, 81]. При метаболізмі аденілових нуклеотидів (АТФ —> АДФ —> АМФ —> аденін —> аденозин —> гіпоксантин —> ксантин —> сечова кислота) на останньому його етапі активується ксантинооксидаза, що генерує активні форми кисню [7, 29, 31, 47, 48, 80]. Фермент ксантинооксидаза поєднує групу з двох близьких за структурою молібден- і залізовмісних нестабільних цитозольних ферментів, а саме ксантиноксидазу і ксантиндегідрогеназу, які локалізуються в більшості органів. Дані ферменти проявляють широку субстратну специфічність і здатні до участі в багатьох окисно-відновних реакціях, у тому числі в метаболізмі пуринів з утворенням сечової кислоти і окисненні піримідинів, жирних кислот, глутатіону, адреналіну. Було показано, що у фізіологічних умовах у кишечнику, нирках, легенях, селезінці і печінці більша частина ферменту (85—95%) знаходиться в дегідрогеназній формі і лише 15—5% в оксидазній формі. Необхідно відзначити, що в серці вміст ксантинодегідрогенази і ксантинооксидази приблизно дорівнює (55 і 45%), тобто вихідний рівень ксантиноксидази в серці значно вище, ніж в інших органах. Окиснення гіпоксантину до сечової кислоти за допомогою ксантиндегідрогенази відбувається в присутності НАДН2, а за допомогою ксантиноксидази — без НАД, і цей процес приводить до утворення О2•-. Цей процес обумовлює вазоактивний ефект останньої реакції при метаболізмі аденілових нуклеотидів. При наявності в середовищі цієї реакції металів змінної валентності відбувається утворення О2•-, ОН• і посилюється індукція процесів ВРО (схема 3) [47, 48, 56, 72, 77]. При наявності в середовищі металів змінної валентності в цій реакції відбувається утворення ОН• або навіть О2•-. Роль ксантиноксидази в генерації активних форм кисню може обумовлюватись також її здатністю підвищувати рівень вільного заліза в плазмі крові шляхом мобілізації його у феритини на печінці [79]. Дуже багато авторів вважають гіпоксантиноксидантну реакцію головним джерелом утворення вільних радикалів кисню, а також основною причиною вільнорадикальних процесів в ішемізованому органі [6—8, 29, 30, 32, 67, 68, 73, 78]. Крім того, посилення генерації активних форм кисню в реакції ксантин — ксантиноксидаза може обумовлюватися посиленням деградації аденілових нуклеотидів (м'язові скорочення, фотохімічні процеси на сітківці, передача нервового імпульсу тощо) [6, 71]. Численними роботами показана прооксидантна роль металів змінної валентності (Fe2+, Cu2+, Mn2+, Co2+, Cr2+ і ін.), як у хімічних, так і біологічних модельних системах [30, 31, 36, 49, 68, 70]. Ініціююча роль металів в утворенні вільних форм кисню і розгалуженні ланцюгів ВРО, а також перетворення деяких з них із прооксидантів в антиоксиданти і навпаки (Cu2+, Co2+) залежить від зв'язування металу, зміни його концентрації, відсутності достатньої кількості відновників в біологічних системах [85]. Найбільш істотна роль в ініціюванні ВРО та утворенні активних форм кисню належить Fe2+, а вірніше окисно-відновній парі Fe2+/Fe3+. Присутність Fe2+ обов'язково у всіх системах утворення О2•- із кисню (мікросоми, мітохондрії, ксантин-ксантиноксидаза, метаболізм катехоламінів) і особливо при утворенні ОН• у реакціях Фентона і Хабера-Вейсса [6—8, 30, 31, 49, 57, 58, 61, 62]: О2 + Fe2+ —> ОН- + Fe3+ + ОН• (реакція Фентона), Н2О2 + О2• <—> ОН- + О2 + ОН• (реакція Хабера-Вейсса). Крім того залізо (II) ініціює утворення О2•- з мієлопероксидази: Fe2+ + О2 —> Fe3+ + О2•-. Необхідно відмітити, що вільне закисне залізо (цитоплазматичний пул) лідирує на ініціальних етапах ВРО при утворенні активних форм кисню в реакціях Фентона і Хабера-Вейсса [59]. Концентрація вільного заліза може підвищуватися як в плазмі, так і в тканинах, особливо при його вивільненні з феритину, чому сприяє аскорбінова кислота. Крім того, підвищує концентрацію вільної форми Fe2+ Са2+, якщо він в біологічних системах знаходиться в значних концентраціях. Однак, у посиленні прооксидантної дії вільної форми Fe2+ важлива не сама його концентрація, а співвідношення Fe2+/відновники [57, 61, 63, 64]. Прооксидантну дію має як вільне залізо, так, і в меншій ступені, зв'язане. Зв'язане закисне залізо, яке входить у гемоглобін, міоглобін, феритин, трансферин, лактоферин і активні центри ферментів, також відіграє важливу роль при розкладанні гідроперекисів ліпідів, утворенні алкоксильних радикалів і розгалуженні ланцюгів ВРО. Прооксидантний ефект Fe2+ залежить від концентрації його в тканинах або хімічних об'єктах, причому критичний рівень концентрації визначається різними факторами (рН середовища, кількість відновників — НАДФ•Н2, НАД•Н2, тіоли). Активними формами заліза являюся ферил- (FeО2+, FeOH3+) і перферилрадикали (Fe3+•O•), які утворюються в реакціях Фентона, а також комплекси заліза (II) з аденіловими нуклеотидами (АМФ і АДФ), концентрація яких збільшується у тканинах при ішемії [6, 31, 57, 76, 77, 84, 86]. В умовах ішемії органів і тканин спостерігається збільшення цитозольної фракції Fe2+ вже через 60 хв, причому в ранній строк ішемії підвищення заліза відбувається за рахунок його декомпартменталізації, а в більш пізні строки — внаслідок виходу його з феритину, що може обумовлювати в пізні строки ішемії повторний "сплеск" реакцій ВРО. Крім того, при ішемії різко підвищується вміст відновлених форм піридиннуклеотидів, які забезпечують перехід Fe3+ у більш прооксидантну форму Fe2+. При ішемії в тканинах змінюється вміст аскорбінової кислоти, одного з головних відновників заліза (II). Зниження рівня аскорбінової кислоти в ішемізованих тканинах сприяє втраті його антиоксидантних властивостей і придбанню прооксидантних [7, 29, 50, 51, 57, 74, 79, 81, 84, 85, 87]. Синтез простагландинів з арахідонової кислоти відбувається по циклооксигеназному і ліпооксигеназному шляхам. Цей біосинтез на початкових етапах супроводжується утворенням активних форм кисню [6, 7, 60, 65, 84]: Завдяки неспецифічності PgН-синтетази, вона здатна метаболізувати не тільки ендоперекиси, але і гідроперекиси арахідонової кислоти та інших кислот. В анаеробних умовах таку пероксидазну функцію може здійснювати і ліпооксигеназа (схема 4). Таким чином, на початкових етапах синтезу простагландинів з арахідонової кислоти утворюються активні форми кисню, які можуть ініціювати запуск процесів ВРО в тканинах [58, 75, 77, 83]. Функціональна активність клітин-фагоцитів (нейтрофіли, моноцити і макрофаги) в значній мірі обумовлена здатністю цих клітин генерувати активні форми кисню. Це найбільш чітко проявляється у їх бактерицидній функції, яка здійснюється під впливом активних форм кисню всередині фаголізисом, а цитотоксичний ефект під дією на об'єкти, розташовані поза фагоцитом, шляхом викиду активних форм кисню (О•) з клітини назовні. Такому викиду сприяє збільшення рівня Са2+ всередині клітини [7, 88]. Утворення активних форм кисню у фагоцитах супроводжується збільшенням споживання ними кисню та ініціюванням активації розташованих на плазматичній мембрані НАДФ•Н2-оксидаз. Цей процес приводить до зниження вмісту НАДФ•Н2 у клітинах і стимулює посилення метаболізму глюкози в глюкозомонофосфатному шунті [6, 7, 90]. Іншим джерелом генерації активних форм кисню у фагоцитах є система мієлопероксидаза-Н2О2-галогени (Cl-, Br-, I-) або тіоцианати. Ця система запускається внаслідок активації фагоцитів і приводить до утворення найбільш активних форм (О2•-, OCl-, OBr-, OI-). Утворення активних форм кисню у фагоцитах, особливо в нейтрофілах, може відбуватися і за рахунок інших допоміжних систем стимуляції глюкозомонофосфатного шунту: окиснення НАДФ•Н, що каталізуються Mn2+ і мієлопероксидазою, НАДФ•оксидазою, аскорбіновою кислотою, каталазою. Встановлено, що в нейтрофілах до 90%, у моноцитах близько 30%, а в альвеолярних макрофагах менш ніж 10% кисню, який споживається, витрачається на утворення О2•- і Н2О2 (схема 5) [6, 82, 88]. Фактором, що стимулює утворення активних форм кисню, є контакт клітин з стороннім матеріалом: із патологічно зміненим білком, взаємодія з вільними радикалами жирних кислот і діацилгліцеролами, які утворюються внаслідок активації фосфоліпаз; хемотоксичні стимули; мембраноактивні речовини. Стимуляція клітини — швидкий процес. Він спостерігається вже через декілька хвилин після пошкодження білка, а швидкість запуску О2•--генеруючих систем після стимуляції становить 20—60 с. Отже, фагоцитуючі клітини, які циркулюють у крові і органах, при несприятливих умовах (адгезія, агрегація, порушення фізико-хімічних властивостей мембран, тощо), імовірно, являються одним із джерел утворення активних форм кисню [71, 79]. З моменту відкриття Робертом Фуршготтом функції NO накопичений величезний експериментальний і клінічний матеріал, що дозволив установити субстрат біосинтезу NO, ферменти і ізоферменти, що приймають участь у його біосинтезі, тканинну специфічність ізоферментів NO, активатори і інгібітори цих ізоферментів, молекулярний механізм фізіологічного і патофізиологічного ефекту NO, а також спряженість ефектів супероксидного радикала і NO в реалізації окисного стресу [42]. NO являється аутокринним і паракринним медіатором, тому що, будучи синтезований у будь-яких клітинах, він здатний впливати на метаболічні процеси як у клітинах, так і в розташованих по сусідству. NO синтезується з гуанідинового атома азоту L-аргініну синтазою оксиду азоту (NOS), що приєднує молекулярний кисень до кінцевого атома азоту в гуанідиновій групі L-аргініну. NOS також утворює неактивний кінцевий продукт L-цитрулін, що являється маркером її активності (схема 6). nos містить у собі три ізоферменти — синтази i, ii, iii типи. За фізіологічними властивостями nos підрозділяються на конституціональну (кnos), яка включає нейрональну (i тип), ендотеліальну (iii тип) та індуцибельну (іnos) або макрофагальну (ii тип). NO необоротно інактивує реакції з гемоглобіном (оксигенованою і деоксигенованою формами) у просвіті кровоносних судин, супероксидним радикалом у стінці кровоносної судини або киснем у вільному розчині. Реакція NO з киснем супроводжується утворенням стабільних кінцевих продуктів — нітриту і нітрату, які являються непрямими маркерами концентрації його в організмі [9, 92, 93]. Крім того, була досліджена участь NO в ініціації ВРО. NO є одним із самих стабільних радикалів. У багатьох органах NO, який утворюється з NOS, насамперед необхідний для їх нормального функціонування: у міокарді — для захисту від аритмій, у легенях — від гіпоксії і токсичної дії лейкотриєнів і тромбоксану А2 (ТХА2), у нирках — для підтримання правильної протоки крізь коркову частину і попередження включення виділення реніну, у печінці — для правильного утворення білків системи згортання, у головному мозку — для підвищення утворення пам'яті [87]. У макрофагах, нейтрофілах, кардіоміоцитах, гепатоцитах виявлена іNOS, що є кальцій незалежною. При активації іNOS, зокрема при ішемії, тривало підвищується рівень NO, під впливом якого відбувається різка вазодилатація, підсилюється судинна проникність, формується набряк і в наступному розвиваються запальні реакції. При цьому NO з'єднується із супероксидрадикалом, утворюючи ОNОО•-, який є реакційноздатним і руйнує безліч біологічних структур за рахунок їх нітрозування або окислення, індукує ушкодження ДНК і мутацію. ONOO•- бере участь у реалізації окисного стресу. Крім того, при радикальному розкладанні ONOO•- радикалу утвориться не менш токсичний OH• [17, 79, 86, 88, 90]. Механізм окисного стресу характеризується зниженням рівня АТФ, підвищенням вмісту гіпоксантину, перетворенням ксантиндегідрогенази в ксантиноксидазу, яка здатна індукувати прооксиданти. В умовах гіпоксії при відновленні кровотоку відбувається приплив молекулярного кисню і кальцію, що прискорює утворення кисневих вільних радикалів, які виникають внаслідок дії ксантиноксидази та інших оксидантних ферментів, у тому числі і іNOS. Дані зміни приводять до індукції перекисів ліпідів, які збільшують проникність мембран для кальцію і активують фосфоліпазу А2. У свою чергу, ці реакції запускають подальшу експресію іNOS, адгезивних молекул і виділення фактору, який активує тромбоцити, лейкотриєни, ТХА2 та інші індуктори запалення. Нейтрофіли у цьому несприятливому середовищі активуються, прилипають до реперфузійної тканини, генерують супероксидні радикали і NO, утворюють ONOO•-, спряжено індукуючи некроз тканин. Отже, NO являється однією з ключових ланок у патофізіології ВРО [29, 80, 87, 88]. Крім того, ішемія органів приводить до істотного зниження активності антиоксидантних ферментів, причому насамперед падає активність супероксидСОД і каталази, потім ГПР, глутатіонредукази (ГР) і глутатіонтрансферази. Ці спостереження дозволяють припустити, що зниження активності цих ферментів, а особливо СОД, є основною причиною ініціювання процесів ВРО в умовах ішемії [11, 44, 67, 71]. Однак, не можна виключити, що ця послідовність при ішемії може мати і зворотний зв'язок: посилена індукція активних форм кисню може привести до пригнічення активності АО-ферментів, що, у свою чергу, посилює ініціювання активних форм кисню і процесів ВРО. У ряді робіт показано, що ушкодженню АО-ферментів, особливо СОД, при ішемії сприяє ряд факторів [5, 19, 27, 54, 57, 61, 64, 71, 77, 87, 91]: До кінця причина різкого зниження активності АО-ферментів при ішемії не з'ясована, імовірніше всього це зв'язано з їх (особливо СОД) високою чутливістю до активних форм кисню або ліпідним перекисам. Крім АО-ферментів в організмі важливе значення мають ендогенні антиоксиданти і антиоксидантні сполуки (токофероли, аскорбінова кислота, тіо- і селенвмістні сполуки). Активність протікання ВРО та ініціювання вільно-радикальних процесів залежить від абсолютного або відносного вмісту в тканинах ендогенних антиоксидантів, внаслідок чого підвищення або зниження їх кількості може впливати на активність ВРО. Практично всі експериментальні моделі ішемії органів створюють ситуацію локального дефіциту ендогенних антиоксидантів і накопичення прооксидантних метаболітів, внаслідок порушення кровообігу і мікроциркуляції. Подібне порушення про- і антиоксидантного балансу ішемізованого органу є важливим чинником ініціювання і посилення ВРО при ішемії [6, 12, 14, 19, 21, 33, 67, 69, 74, 87, 93]. Трактування причин і характеру впливу дефіциту ендогенних антиоксидантів в ішемізованому органі на ініціювання ВРО не однозначні. Так, зниження рівня ендогенних антиоксидантів (токофероли, глутатіон, аскорбінова кислота, цистеїн та ін.) є критерієм активності протікання процесів ВРО. Але, з іншого боку, зниження вмісту в тканинах ендогенних антиоксидантів у наслідок їх катаболізму може бути умовою, що приведе до ініціації процесів ВРО. Часто вищенаведені процеси протікають одночасно [57]. Встановлено, що експериментально викликані різні моделі ішемії приводять до різкого зниження запасів токоферолів у тканинах, аж до повного їх зникнення. Більш повна роль a-токоферолу в механізмах ініціювання ВРО докладно вивчена в дослідах на вітамін Е-дефіцитних тваринах, у яких виявлена підвищена продукція активних форм кисню і підвищений вміст продуктів ВРО в крові та різних органах [10, 13—15, 21, 25—27, 43, 49, 59, 62, 83]. Крім того відомо, що ішемія тканин супроводжується зниженням вмісту ретинолів. Посилення процесів ВРО спостерігалося в еритроцитах і печінці щурів при вітамін А-дефіциті. Ретинол у дозі 1,0 ммоль/л у дослідах in vitro проявляє антиоксидантну дію, а зниження дози нижче 0,15 ммоль/л приводить до різкого прооксидантного ефекту. На думку багатьох авторів [6, 7], роль дефіциту убіхінонів в ініціюванні активних форм кисню і процесів ВРО при ішемії дуже незначна. Але в ряді робіт показано, що зниження вмісту Q10 при ішемії може привести до посилення "витоку" електронів у дихальному ланцюзі мітохондрій і посиленню утворення активних форм кисню (О2•- і О•) [71, 81, 88]. До посилення утворення активних форм кисню, особливо ОН•, при ішемічній патології може привести зниження рівня мелатоніну. Нечисленними дослідженнями показано, що інгібіювання виробки пінеального мелатоніну у щурів при водно-імерсійному стресі супроводжувалося накопиченням продуктів ВРО (дієнових кон'югатів — ДК, триєнкетонів — ТК, малонового діальдегіду — МДА), пригніченням активності ГПР у головному мозку. Дефіцит мелатоніну підсилював продукцію активних форм кисню макрофагами in vitro [57, 68, 71]. Зміна вмісту селену і порушення його метаболізму при ішемії практично не вивчені, однак дефіцит або повне припинення його надходження не може не впливати на рівень селенвмісних сполук в ішемізованому органі. Як відомо, це приводить, по-перше, до зниження активності селензалежної ГПР як при ішемії, так і у постішемічний період, по-друге, до посилення процесів пероксидації. Селендефіцитний стан супроводжується ішемічними проявами, близькими до таких при дефіциті вітаміна Е [43, 51, 55, 69, 73]. При зниженні концентрації тіолів в ішемізованих органах також підсилюються процеси ВРО. Прооксидантний ефект SH-груп лежить в основі їх здатності збільшувати концентрацію заліза (II) за рахунок реакції відновлення Fe3+ до Fe2+ та індукції активних форм кисню. При цьому SH-групи окиснюються в організмі до дисульфідів (-S-S-), сульфенатів (-SOH), сульфінатів (-SO2H), сульфонатів (-SO3H) [75]. Найбільш сильно, особливо в початкові терміни ішемії, окислюються -SH-групи низькомолекулярних сполук, насамперед метіонін, цистеїн, глутатіон, що виявляється у різкому зниженні їх концентрації в ішемізованих тканинах [58, 59, 61]. Зниження вмісту тіолів спостерігається при практично всіх відомих моделях ішемії органів і тканин. Виходячи з цього, участь -SH-груп як відновників заліза при ішемії є одним із шляхів утворення активних форм кисню [6, 80]. Прооксидантну дію проявляє і глутатіон (ГSH), особливо його низькі концентрації при зміні коефіцієнту ГSH/О2 по реакції: 2ГSH + О2 —> 2ГS• + 2ОН• ОН• + RH —> R” + H2O2. Посилення індукції вільних форм кисню може спостерігатись при реакції переходу адреналіну в адренохром, з врахуванням того, що даний процес каталізує ГSH [7, 60, 62, 78]. При ішемії вміст глутатіону може знижуватись, насамперед за рахунок послаблення процесів його синтезу, що викликано дефіцитом енергії АТФ. Крім того, вміст ГSH може знижуватися, особливо в більш пізні строки ішемії, за рахунок його витрат в реакціях ВРО. Вже на ранніх строках практично усіх відомих моделей експериментальної ішемії спостерігалося зниження вмісту в тканинах глутатіону, що корелює зі зниженням рівня макроергічних фосфатів і посиленням процесів ВРО [5, 18, 19, 31, 41, 49, 68, 70, 83]. Таким чином, зниження рівня жиророзчинних ендогенних антиоксидантів (особливо токоферолів) і пула сірко- та селенвмісних сполук у ішемізованих тканинах є важливою умовою для ініціювання ВРО, а їх висока антирадикальна і помірна антиоксидантна активність, прооксидантні властивості можуть бути факторами, що призводять до повторного посилення цих процесів в більш пізні строки ішемії. Література |