ТОКСИКОЛОГІЯ ПЕСТИЦИДІВ

УДК 615,9;632.95;616.8

Г.М. Балан, д.м.н., С.И. Иванова, к.м.н., И.В. Юрченко, к.м.н., С.Г. Сергеев, к.м.н., В.А. Бабич, к.м.н., А.И. Иванова

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ СИНТЕТИЧЕСКИМИ ПИРЕТРОИДАМИ

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя, Киев

Синтетические пиретроиды (СП) — аналоги природных пиретринов, содержащихся в цветках долматской ромашки (пиретрума) — широко применяются как инсектициды для обработки картофеля, плодовых и огородных культур, для борьбы с экзопаразитами сельскохозяйственных животных, с вредителями запасов продовольствия в быту. В настоящее время синтезировано и изучено значительное число СП, являющихся производными циклопропанкарбоновых кислот, в частности хризантемовой и монокарбоновой [1, 2]. Низкие нормы расхода СП (десятки или сотни грамм на гектар), способность к быстрой биодеградации в окружающей среде, малая летучесть обусловили рост объёма использования СП в сельском хозяйстве и в быту.

По механизму токсического действия все СП делят на 2 типа. К І типу относят СП, не содержащие цианогруппу (аллетрин, бифентрин, пиретрин, перметрин и др.). СП этой группы при воздействии на животных вызывают гиперактивность, возбуждение или даже агрессивное поведение, генерализованный тремор, мышечные контрактуры [1, 2]. Особенностями токсического действия СП ІІ типа — цианопиретроидов (циперметрин, альфа-циперметрин, бетта-циперметрин, дельтаметрин, суми-альфа и др.) являются гиперсаливация, судороги и рецидивирующие судорожные припадки, хореатетозы, гиперкинезы [1, 2]. Экспериментальные электрофизиологические исследования свидетельствуют о том, что СП вызывают функциональные изменения постсинаптической нейрональной мембраны, воздействуют на хемовозбудимые ионные каналы, обладают достаточно высоким сродством к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам [3—6]. Цианосодержащие СП взаимодействуют с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в синаптосомах мозга, вызывают нарушения в функционировании экстрапирамидной системы и спинальных промежуточных нейронов [3, 4]. Учитывая способность СП взаимодействовать с ГАМК-рецепторами, в лечении отравлений СП обосновано применение веществ, действующих как ГАМК-ергисты и как антагонисты возбуждающих глутамат- и аспартатергических систем [3, 6].

Таким образом, основные проявления токсического воздействия СП характеризуются преимущественно нарушениями функции ЦНС. При воздействии в токсических дозах фенвалерата и пермитрина отмечались дегенеративные изменения и в периферических нервах (аксональное набухание, дегенерация и фрагментация седалищного нерва крыс) [1]. Показано, что нейротоксический эффект СП обусловлен нарушением процесса генерации и распространения возбуждения по нерву в виде усиления отрицательного следового потенциала действия и множественных разрядов нерва на одиночный стимул с проявлениями блокирования нервно-мышечной передачи [3]. В то же время другие исследователи не находят существенных морфологических изменений в периферических нервах при воздействии СП [1, 2, 6]. Исследования Н.В. Кокшарёвой и соавт [6], проведенные на самом чувствительном к возникновению нейропатий виде животных — курах, показали, что СП не вызывают дегенерации нервного волокна и развития парезов и параличей в отдалённые сроки.

В механизме токсичности СП важное значение имеет активация перекисного окисления липидов [7, 8]. Установлено, что одноразовое и повторное воздействие СП в токсических дозах вызывает умеренное угнетение холинэстеразы (ХЭ) в эритроцитах, тогда как их длительное воздействие в дозах на уровне пороговых сопровождается более значимыми нарушениями показателей ПОЛ. Активация процессов ПОЛ отмечена у рабочих птицефабрик, контактирующих с малыми дозами СП в процессе трудовой деятельности [8]. В эксперименте выявлено и гепатотоксическое действие СП, более выраженное у цианопиретроидов [9]. Чёткое соблюдение гигиенических регламентов и правил работы обеспечивает безопасность применения СП, однако при нарушении правил их использования или в результате случайного приёма внутрь развиваются острые отравления [10, 12—14].

В клинической практике при острых отравлениях СП отмечено преобладание нейротоксического воздействия [10—13]. Большое количество наблюдений острого отравления СП (1580 случаев с 1983 по 1997 годы) описано китайскими исследователями [10, 11]. Авторы сообщают, что отравления чаще регистрировались при использовании дельтаметрина, фенвалерата, циперметрина. Основными клиническими проявлениями интоксикации были головная боль, головокружение, общая слабость, жжение и зуд кожи лица, повышение температуры тела в первые 2—3 суток до 38—39°С, мышечные фасцикуляции, в тяжёлых случаях отмечался судорожный синдром, отёк лёгких, кома. При отравлении цимбушем [12] отмечено развитие токсической энцефалопатии с преимущественным поражением мозжечковой системы, токсического гепатита и вторичной гипохромной анемии. Автор сообщает, что пострадавший из-за обилия колорадского жука на картофельном поле использовал повышенные концентрации препарата (600—700 мл 2,5% эмульсии дециса на 0,7 га). Обработку производил в сухую жаркую погоду без средств защиты в течение 3—4 ч, после чего стал отмечать жжение в области лица, головную боль, тошноту, рвоту, судороги в мышцах конечностей.

О достаточно большой распространённости отравлений СП сообщают американские исследователи [13, 14]. В США за период с 1996 по 2000 гг. зарегистрировано 2534 случая отравлений различными пестицидами, из которых 60% носили острый характер, а 40% — хронический [13]. Чаще всего отмечались отравления СП (39%), реже — фосфорорганическими соединениями (28%) и другими препаратами (33%). В штате Калифорния с 1998 по 2000 гг. из 844 зарегистрированных случаев отравлений 134 (15,9%) обусловлены воздействием СП (чаще ІІ типа — цианопиретроидов) [14].

Большинство авторов при длительном воздействии малых доз СП отмечают нарушение чувствительности кожи лица, появление симптомов раздражения верхних дыхательных путей [15, 16, 19, 20], свидетельствующих о вовлечении в патологический процесс периферических аксонов. Эти явления особенно ярко выражены у больных с острым отравлением СП [11, 14—16]. Пострадавшие отмечают не только покалывание, жжение, зуд, но и выраженные мучительные парестезии в области открытых участков тела. В описанных случаях острых отравлений СП не всегда представлена синдромология клинических проявлений, не прослежены отдалённые последствия, недостаточно обоснованы принципы рациональной комплексной терапии. Нами предпринята попытка проследить особенности клинической синдромологии в различные сроки интоксикации и обосновать схему рациональной терапии больных с отравлением СП.

Материалы и методы исследования

Проведен анализ клинических проявлений 6 случаев острых отравлений СП в процессе лечения и динамического наблюдения в течение 3 лет. Программа обследования больных наряду с общеклиническими исследованиями включала биохимические тесты по общепринятой методике (активность АлАТ, АсАТ, ЩФ, тимоловая, формоловая пробы, реакция Вельтмана, белковые фракции, холестерин, билирубин). Наряду с этим проводили изучение сывороточной и эритроцитарной ХЭ по S. Hestrin [17]. Для оценки эндотоксикоза определяли среднемолекулярные пептиды (СМП) [18]. Все 6 пострадавших перенесли острое отравление цианосодержащими СП вследствие грубых нарушений гигиенических правил их использования. Двое больных при обработке картофельного поля от обильно расплодившегося колорадского жука применяли повышенные дозы дельтаметрина (2,5% дециса); в одном случае — 5% карате, используя 1,5—2,5 л/га при норме расхода 0,3 л/га. Обработку проводили ручным опрыскивателем без средств защиты, полураздетые в жаркую солнечную погоду в течение 3—4 часов. Больные отмечали попадание препарата на кожу туловища, конечностей. Душ удалось принять через 5—6 часов. В одном случае отравление циперметрином (2,5% арриво) возникло при аварийной ситуации на растворном узле, когда вырвался шланг и рабочая была обильно облита препаратом. Больная отмечала, что раствор попал в рот, в глаза, на кожные покровы через намокшую одежду. Глаза были промыты водой, кожные покровы — вытерты сухим полотенцем, тщательно промыты с мылом лишь через 2 часа. В двух случаях отмечалось отравление сумицидином: в одном — при расфасовке его в мелкую тару и продаже населению в жаркую солнечную погоду, в другом — после обработки зернохранилища. В обоих случаях работа проводилась без средств защиты, препарат попадал на кожные покровы, душ принимали лишь в конце дня.

В работе проводилась оценка динамики клинических проявлений у больных с отравлением СП в процессе применения комплексной терапии с включением ГАМК-миметиков, углеродных энтеросорбентов, ноотропов и цитопротекторов. Детоксикационная терапия включала промывание желудка, кишечника, назначение солевых слабительных, обильного щёлочного питья, форсированного диуреза, инфузий реополиглюкина, физраствора. Всем больным назначался ГАМК-миметик реланиум внутримышечно 2 мл 0,5% раствора или внутривенно 2,0—4,0 мл медленно. При повторяющихся миофасцикуляциях, судорогах введение реланиума осуществляли 3—4 раза в сутки. Учитывая, что при отравлениях СП судорожные приступы могут рецидивировать в течение последующих 5—7 дней, применение реланиума продолжали на протяжении 6—8 дней в зависимости от тяжести состояния. Одновременно назначали углеродный сорбент — карболонг по 1 ст.л. 3 раза в день в течение 7—10 дней, антигипоксанты и цитопротекторы (пирацетам, рибоксин, предуктал, тиотриазолин) в обычных дозировках, а также витамины С, А, Е. Отдалённые эффекты прослежены в течение трёх лет.

Результаты и их обсуждение

Частота и выраженность клинических симптомов и синдромов у больных с отравлением СП представлена в таблице. Во всех случаях через 5—6 ч после воздействия препаратов отмечалась интенсивная головная боль, головокружение, общая слабость, жжение, покалывание, гиперемия кожи лица, конечностей, видимых слизистых оболочек, склер, выраженные парестезии в области лица. Все больные отмечали тошноту, рвоту разной интенсивности. В большинстве случаев наблюдалась умеренная гиперсаливация, слёзотечение, кашель со слизистой мокротой, особенно при отравлении децисом и циперметрином. В неврологическом статусе преобладали нерезко выраженные общемозговые симптомы с наличием признаков мезенцефальных нарушений: затруднение поворота глаз, ограничение взора вверх и кнаружи, вялость зрачковых реакций. Отмечалось снижение корнеального и конъюнктивального рефлексов, появление субкортикальных знаков, шаткость в позе Ромберга, тремор пальцев вытянутых рук, нечёткость в выполнении координаторных проб, оживление сухожильных рефлексов. У больных с отравлением децисом и циперметрином в первые часы интоксикации отмечались судороги в сгибательных и разгибательных мышцах конечностей.

В этих случаях, а также у двух больных с отравлением сумицидином отмечались миофасцикуляции в мышцах туловища и конечностей, особенно в первые сутки. Кратковременные миофасцикуляции в нагружаемых мышцах продолжали отмечаться в течение 3—5 последующих суток. Наблюдались также эмоционально-волевые расстройства (раздражительность, лабильность, плохой сон, беспокойство, тревога), особенно у больного с отравлением карате. Расстройств болевой чувствительности не было выявлено. У больных с отравлением децисом и сумицидином в первые сутки отмечалось повышение температуры тела до 37,4—38°С. При отравлении децисом выявлялись боли в правом подреберье, умеренная гепатомегалия. Биохимическое исследование крови при интоксикации децисом выявило умеренное повышение активности трансаминаз, уровня тимоловой пробы, некоторое снижение протромбинового индекса. При интоксикации децисом и у 1 больного с отравлением сумицидином отмечалось умеренное снижение активности эритроцитарной ХЭ в первые сутки на фоне гиперсаливации, слезотечения. Её активность в первые сутки составляла 210 ммоль/л (при норме 294,2±8,6 ммоль/л), через 1 сутки отмечалось её восстановление. Сывороточная ХЭ была в пределах нормальных величин. После однократной инъекции 1 мл атропина слюнотечение, слёзотечение прошли. В четырёх случаях при отравлении децисом, циперметрином и в одном случае отравления сумицидином отмечалось повышенное содержание СМП. Их средний уровень у пострадавших на волне 254 нм составил 0,33±0,02 усл. ед., на волне 280 нм — 0,32±0,01 при норме 0,24±0,02 усл. ед., что свидетельствует о признаках метаболического эндотоксикоза. На основании клинических проявлений и клинико-лабораторных показателей были выделены синдромы токсической энцефалопатии ІІ и І—ІІ ст. при отравлении децисом и циперметрином (таблица). У больных с интоксикацией децисом отмечалась также острая гепатопатия и дерматоз лица и кистей. При отравлении сумицидином развился астено-вегетативный синдром у одного — І ст. и у одного — ІІ ст. с частыми симпато-адреналовыми кризами с ознобом, тахикардией, обильным мочеиспусканием после криза. У больного с отравлением карате развился астено-вегетативный синдром ІІ ст. с выраженным невротическим компонентом (частая головная боль на фоне подавленного настроения, раздражительности, плаксивости, бессонницы).

После лечения отмечался значительный регресс клинических проявлений, прошли миофасцикуляции, тремор, возбуждение, реже беспокоила головная боль, головокружение, исчезли проявления раздражения кожи и слизистых оболочек. Динамическое наблюдение в течение 3 лет выявило определённую стойкость неврологических синдромов с уменьшением их степени выраженности, что, видимо, связано как с экзогенной, так и с метаболической эндогенной интоксикациями. При интоксикации децисом и циперметрином сохранилась энцефалопатия І ст., исчезли признаки гепатопатии, дерматоза. У больных с отравлением сумицидином и карате сохранился астено-вегетативный синдром лёгкой степени выраженности.

Таким образом, острое отравление СП сопровождается преимущественным поражением ЦНС. При интоксикации децисом и сумицидином отмечаются умеренно выраженные антихолинэстеразные эффекты. Применение комплексной терапии с включением ГАМК-миметиков, углеродной энтеросорбции, антигипоксантов и цитопротекторов способствует значительному регрессу клинических проявлений, в связи с чем этот лечебный комплекс может быть рекомендован для клинического использования.

Литература
1. Grey A.J., Soderlund D.M. Mammalian toxicolody of pyrethroids // Insecticides* ed. by D.H. Hutson and T.R. Robert. —Chichester: John Wiley and Sons, 1985. —V. 5. —P. 207—212.
2. Aldridge W.N. Toxicolody of pyrethroids // Pestic. chem: Hum. Welfare and Environ. Pros.: 5th intern kongr. —Kioto 29 Aug. — 4 Sept., 1982. —N3. —P. 485—490.
3. Narahashi T. Nerve membrane ionic channels as the primary target of pyrethroids // Neurotoxicology. —1985. —V. 2, N6. —P. 3—22.
4. Eldefrawi M.E., Abbassy M.A., Eldefrawi A.T. Effects of enviromental toxicans on nicotinic acethycholine receptors: action of pyrethroids // Cellular and molecular neurotoxicology; ed. By T. Narahashi. —New York: Raven press, 1984. —P. 177—189.
5. Вековшинина С.В. Функциональные состояния ацетилхолин-зависимых ионных каналов при раздельном и комбинированном воздействии дециса и белофоса на нейроны Helix pomatia L. // Современные проблемы токсикологии. —1999. —№1. —С. 43—46.
6. Кокшарёва Н.В., Вековшинина С.В., Шушурина Н.А., Кривенчук В.Е. Синтетические пиретроиды: механизм нейротоксического действия, поиск средств лечения острых отравлений. // Современные проблемы токсикологии. —2000. —№3 —С. 21—25.
7. Бардов В.Г., Леоненко О.Б., Омельчук С.Т., Сасинович Л.М. Процессы свободно-радикального перекисного окисления липидов в механизме действия синтетических пиретроидов // Современные проблемы токсикологии. —1999. —№1. —С. 37—43.
8. Пилипчук Л.Я., Якуба Н.И. Показатели свободнорадикального окисления у лиц, контактирующих с синтетическими пиретроидами // Врачебное дело. —1991. —№7. —С. 69—71.
9. Сасинович Л.М., Паньшина Т.Н., Ходоско О.В. Гепатотоксическое действие пиретроидов // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. —Киев: ВНИИГИНТОКС, 1986. —Вып. 16. —С. 74—77.
10. He F., Sun.J., Hak K. Effect of pyrethroid insecticides on subjects engaged in packaging pyrethroids // British J. Indust. Med. —1988. —V. 45. —P. 548—551.
11. He F.,Wang S., Lin L. Clinical manifistations and diagnosis of acute pyrethroid poisoning // Arch. Toxicol. —1989. —V. 64. —P. 54—58.
12. Пилипчук Л.Р. Клинические проявления острого отравления цимбушем // Врачебное дело. —1991. —N4. —С. 105—107.
13. Sudakin D.S., Wagner S.I. Human pesticide exposures: Trends and informational needs. [North American Congress of clinical toxicology Annual Meeting, Monreal, Oct 4—9, 2001] // S. Toxicol. Clin Tixicol. —2001. —39, N5. —P. 528.
14. Das R., Berkmрan S., Vergara X., Sutton P. Pyrethroid pesticide illnesses in occupational settings: [North American Congress of clinical toxicology Annual Meeting, Monreal, Oct 4—9, 2001] // Там же. —P. 476.
15. Le Quene P.M., Maxwell J.C. Transient facial symptoms following exposur to synthetic pyrethroids: a clinical and electrophysiologic assessment // Neurotoxicology. —1980. —N2. —P. 1—11.
16. Kolmodin-Hedman B., Sweeson A. Occupational exposure to some synthetic pyrethroid (permrthrin and fenvalerate) // Arch. Toxicol. —1982. —V. 50. —P. 27—33.
17. Hestrin S. The reaction of acetylcholine and other carboxylic derivates with hydroxylamine and its analytical application // J. Biol. Chem. —1949. —180, N1. —Р. 243—249.
18. Громашевская Л.Л. Средние молекулы как один из показателей метаболических интоксикаций в организме // Лабораторная диагностика. —1997. —№1. —С. 11—16.
19. Tucker E.B., Flannigan S.A. Cutaneuns effects from occupational exposure to fenvalerate // Arch. Toxicol. —1983. —V. 54. —P. 195—202.
20. Knox J.M., Turker S.B., Flannigan S.A. Paresthesia from cutaneous exposure to a synthetic pyrethroid insecticide // Ach. Dermatol. —1984. —V. 120. —P. 744—746.


| Зміст |