|
ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ УДК 615.21:615.272.4.014.425 В.В. Дунаев, д.м.н., ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИОКСИДАНТОВ ПРИ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЯХ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ КИСЛОРОДНЫХ РАДИКАЛОВЗапорожский государственный медицинский университет Уменьшение продолжительности жизни прямо связано с ростом числа нейродегенеративных заболеваний (сенильная деменция, паркинсонизм, болезнь Альцгеймера) [23, 52]. Кроме того, нейродеструктивные изменения, имеющие место при различных видах патологии (гипоксия, гипогликемия, черепно-мозговая травма), снижают и социальную активность человека [23]. Поэтому совершенствование мер диагностики и лечения нейродегенерации — одна из важнейших задач современной медицины. Исследованиями последних десятилетий установлено, что одним из звеньев патогенеза нейродеструкции является гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) биоэнергетическими и нейрохимическими системами головного мозга, приводящая к окислительной модификации и деструкции белков, липидов и нуклеиновых кислот [15]. Подобные нарушения изменяют белковые и липидные фрагменты мембран нейроцитов, ухудшают чувствительность и специфичность рецепторов, генерацию, образование и проводимость нервного импульса, нарушают синаптическую передачу [12, 23]. Большинство исследователей отводят ведущую роль в индукции АФК глутамат- и аспартатергическим системам [16, 20, 57]. В настоящее время выделено два типа глутаматергических рецепторов — ионотропные и метаболитотропные. В образовании АФК при нейродеструкции определенная роль принадлежит ионотропным глутаматэргическим рецепторам: каинатным, АМРА (a-амино-3-гидрокси-5-етилизоксазол-4-пропионат), NМDА (N-метил-D-аспартат). Активация NМDА-рецепторов на постсинаптической мембране глутаматергического синапса приводит к увеличению внутриклеточного тока кальция и натрия. Следствием активации этих рецепторов является индукция АФК (супероксидрадикала, гидроксилрадикала, NO-радикала) [14, 18]. Так, в этих нейронах происходит активация кальцийзависимой нейрональной NO-cинтазы, что приводит, во-первых, к гиперпродукции NO-радикала, а во-вторых, в условиях дефицита субстрата NO, L-аргинина, — к образованию супероксидрадикала и гидроксилрадикала. При взаимодействии NO-радикала и супероксидрадикала образуется более агрессивная молекула — пероксинитритрадикал (ONOO•), которая вызывает повреждение макромолекулы. В последнее время появились работы, в которых убедительно доказана роль NO и ONOO• радикалов в патогенезе болезней Альцгеймера и Паркинсона [12, 52]. Более существенную роль в гиперпродукции NO и ONOO• при нейродеструкции принадлежит индуцибельной NO-синтазе, которая менее зависима от Са++ и экспрессируется в глиальных клетках под действием различных цитокинов (1L—1b, TNF-a, HIF-1) и факторов транскрипции (NF-Kappa B, JNK, AP-1)[14, 52]. Такие данные получены при изучении патологий Альцгеймера, Ханингтона, деструктивных процессов, связанных с ВИЧ [18]. Каинатные и АМРА-рецепторы также участвуют в Са++-зависимой активации АФК за счет реализации токов Na+ и К+, изменения энергетической активности и активации потенциалзависимых Са++ -каналов нейрона [21]. Эти каналы вовлекаются в формирование эпилептической активности мозга [47]. Все ионотропные глутаматные рецепторы опосредованно участвуют в генерации АФК биоэнергетическими системами нейрона за счет снижения потенциала на мембране митохондрий и накопления восстановленных форм пиридиннуклеотидов [14]. Другим источником АФК в биоэнергетической системе нейрона является реакция окисления гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту, катализируемая ксантиндегидрогеназой, которая превращается в ксантиноксидазу и генерирует АФК [27]. В протеолитическом образовании ксантиноксидазы из ксантиндегидрогеназы активное участие принимает Са++ опосредованно через активацию NMDA-рецепторов при гипоксии, судорогах и черепно-мозговой травме [6, 31, 44]. Образование АФК происходит при неферментативном окислении 6-гидроксидопамина и 6-аминодопамина, накопление которых может происходить при стимуляции адренергических нейронов [50]. Усиление образования АФК в условиях нейродеструкции наблюдается на фоне снижения активности или генетически обусловленного дефицита супероксиддисмутазы, приводящего к усилению образования супероксидрадикала и ONOO• [19]. Подобные явления наблюдаются при болезни Альцгеймера и боковом амиотрофическом склерозе [13]. Повышенный внутриклеточный уровень Са++, опосредованный активацией NMDA-рецепторов, может существенно снизить активность каталазы [15]. При торможении активности каталаз избыток перекиси водорода под действием миелопероксидазы превращается в гипохлориданион-радикал (ОСl-) [24, 25]. Определенную роль в образовании АФК при нейродеструкции играет избыточное количество ионов Fe2+, участвующих в образовании практически всех АФК в реакциях Фентона и Габера-Вейсса [25], а также накопление ионов Zn2+, активирующих образование АФК подобно глутамату [19, 37]. АФК в условиях антиоксидантной недостаточности, развивающейся в условиях нейродеструкции, "атакуют" макромолекулы мембраны и других органелл нейрона, что приводит к их окислительной модификации и деструкции. Мембраны нейронов характеризуются высоким содержанием арахидоновой, декозогексаеновой и других жирных полиненасыщенных кислот, легко окисляемых под действием АФК, особенно супероксидрадикала и гидроксилрадикала [21]. Окисление жирных кислот мембран идет по свободнорадикальному механизму с промежуточным образованием нестабильных алоксильных и пероксильных радикалов и, в конечном итоге, с образованием стабильных карбонильных продуктов: n-алкеналей, 2-алкеналей, 2,4-алкандиенов, алкантриенов, a-гидроксиалкеналей, гидропероксиалкенов, малонового диальдегида [31]. Для нейродеструктивных заболеваний (болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз) характерно резкое повышение в выдыхаемом воздухе газообразных алканов — этана и пентана [17]. Большинство этих продуктов являются цито- и геномотоксичными, легко взаимодействуют с макромолекулами белков и нуклеиновых кислот, модифицируя рецепторные структуры и синаптические трансмиттеры путем образования межмолекулярных сшивок [20]. Окислительное повреждение молекул белков и нуклеиновых кислот происходит также под действием АФК. В белковых макромолекулах окислению подвергаются амино- и сульфгидрильные группы аминокислот, а также происходит нитрозирование и нитрование [20]. В окислительной модификации белков особая роль принадлежит гидроксилрадикалу, NO-радикалу, пероксинитриту, гипохлоридаионрадикалу [29, 31]. В результате окислительной модификации белков образуются: орто-тирозин, 6-нитротриптофан, 3-нитротирозин, 3-хлортирозин, 2-оксогистидин, g-глутамилсемиальдегид, 2-аминоадепинсемиальдегид, появление в белковой молекуле карбонильных, сульфоновых групп, возникновение битирозиновых сшивок и повышение степени фрагментации молекул [19, 20, 27]. В крови и моче людей с болезнью Альцгеймера, Паркинсона, Ханингтона, рассеянным склерозом обнаруживается повышенное содержание карбонильных продуктов окисления белков: 6-нитротриптофана, 3-нитротирозина, 3-хлортирозина и дитирозина [31]. Многие авторы считают, что дитирозин является специфическим маркером окислительного стресса головного мозга [26, 29]. Окислительная модификация белковых молекул приводит к нарушению способности мембран генерировать, проводить и воспроизводить нервный импульс, нарушениям рецепторных, медиаторных, энергетических, секреторных и метаболических систем нейрона [14]. Так, гидроксилрадикал и пероксинитрит модифицирует тирозинкиназу (ключевое звено нейротрофики), Na-K-АТФ-азу, ксантиндегидрогеназу, СОД, глутаматдекарбоксилазу и другие ферменты, участвующие в утилизации глутамата в астроглии [21]. Кроме того, АФК (пероксинитрит и гидроксилрадикал) модифицирует антиапоптозные белки (bcl-2 и другие), снижая их функции, а избыток NO-радикала усиливает синтез проапоптических белков (FAS и АРО-1), что обнаруживается при болезни Альцгеймера и патологии Ханингтона [15]. При нейродеструктивных заболеваниях избыток АФК усиливает экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1b, TNF-a, HIF-1) и факторов, приводящих к транскрипции (NF-Kappa B, AP-1, JNK), которые опосредованно, в частности, через активацию индуцибельной NO-cинтазы и СОХ-1, еще больше усиливают образование АФК [38]. Кроме того, избыток NO-радикала усиливает экспрессию каспаз, которые относятся к семейству IL-1b-конвертирующих протеаз, причастных к разветвлению цепи апоптазы [31]. Экспрессия каспазы-3 была выявлена в нейронах и астроцитах пациентов с патологией Альцгеймера, каспазы-1 в нейронах пациентов с ЧМТ [39]. Избыток АФК в нейроне, особенно ОН• и ONOO•-радикалы, способны подвергать окислительной "атаке" новые кислоты, в результате чего образуется 5-гидроксиметилурацил, 8-гидроксиаденин, тимидингликоль [18, 39, 53]. Синглетный кислород модифицирует гуанины в 8-гидроксипроизводные (8-гидрокси-2-диоксигуанозин и 8-гидроксигуанин) [39]. Тимидингликоль, тимингликоль и 8-гидроксигуанин обнаруживаются в крови и моче больных с нейродеструктивной патологией [53, 57]. Окислительная модификация нуклеиновых кислот приводит к нарушению экспрессирующего геномного синтеза функциональных, структурных, регуляторных и других продуктов, увеличению проапоптических генов CCD95 и p53, р35, снижению экспрессии антиапоптического белка bcl-2 [11, 44, 53]. Таким образом, индукция АФК и дальнейшая активация свободно-радикального окисления являются одним из важных звеньев патогенеза нейродеструктивных заболеваний, вызывающих каскад необратимых нарушений в нейроиммуноэндокринных взаимодействиях, метаболизме и структуре нейрона. Вышеизложенное является патогенетическим обоснованием антиоксидантной терапии нейродеструктивных патологий. Антиоксиданты, применяемые в терапии нейродеструктивных состояний в клинике, а также изученные в эксперименте, условно можно разделить на несколько групп: Наибольший интерес в этом направлении представляют производные фенил-трет-бутилнитронов: a-фенил-N-трет-бутилнитрон (PBN), 2-сульфофенил-N-трет-бутилнитрон (S-PBN) и 2,4-дисульфофенил-N-трет-бутилнитрон (NXY-059). Данные соединения являются специфическими ингибиторами АФК и свободных радикалов [49]. Наиболее хорошо известно из этих соединений вещество PBN — специфический ингибитор супероксидрадикала, гидроксилрадикала, алоксильного радикала, пероксинитритрадикала in vitro [49]. Исследованы нейропротективные свойства PBN при ишемии и ишемии — реперфузии головного мозга у грызунов и приматов [41]. Доказаны нейропротективные свойства PBN при экспериментальных нейродеструктивных патологиях, в культуре нейронов при глутаматной интоксикации, а также в культуре астроцитов со стойкой экспрессией гена ССД 95 [47]. Показана высокая нейропротективная активность PBN в культуре нейронов пациентов с патологией Альцгеймера [49]. Выявлено, что PBN ингибирует индуцибельную NO-синтазу, снижая тем самым выработку NO и пероксинитритрадикала, снижая окислительную модификацию тирозина, образование маркеров нейродеструкции дитирозина и 3-нитротирозина [59]. Введение PBN на протяжении 14 сут в дозе 32 мг/кг старым животным приводило к уменьшению окислительной модификации белков гиппокампа, ствола мозга и коры больших полушарий до уровня молодых животных [41]. Исследованиями на монгольских песчанках в условиях ишемии и ишемии-реперфузии головного мозга, вызванных временной окклюзией сонных артерий, показана высокая нейропротективная активность PBN [41]. Установлено, что PBN оказывает защитное действие не только при его введении животным перед моделированием патологии, но и через 4 ч после развития ишемии [39, 47]. Весьма противоречивы данные о антирадикальном механизме нейропротективного действия PBN. Ряд исследователей не выявил достоверного снижения 2, 3- и 2, 5-дигидробензойной кислоты — основных продуктов окисления салициловой кислоты, являющихся маркерами гидроксилрадикала, в тканях мозга монгольских песчанок при моделировании ишемии-реперфузии головного мозга в условиях применения PBN [20, 27]. Инкубирование PBN (10-6 M) в культуре нейронов со спонтанной экспрессией гена CCD 95, а также в культуре астроцитов при глутаматной эксайтотоксичностью снижает образование в этих клетках 2, 3- и 2, 5-дигидробензойной кислоты. Также установлено, что PBN уменьшает гиперполяризацию мембран митохондрий нейроцитов, вызванную опосредованной активацией NMDA-рецепторов, и снижает накопление восстановленных форм пиридиннуклеотидов [28]. Подобным действием обладает и производное РBN-NXY-059 [28]. На экспериментальной модели Альцгеймера, а также в культуре нейронов больных с этой патологией показано, что в механизме нейропротективного действия PBN лежит его способность ингибировать фактор некроза опухолей TNF-a, провоспалительный цитокин IL-1b, фактор транскрипции NF-Kappa B, COX-2 [34]. При этих же условиях показано, что PBN ингибирует экспрессию проапоптических генов CCD 95 и активность p38-протеинкиназы, проапоптических белков FAS и APO-1, каспаразы 3 и усиливает выработку антиапоптического белка bcl-1 и фактора гипоксии HIF-1 [11, 32]. Ингибирующее действие PBN на индуцибельную NO-синтазу, опосредованное через торможение выработки фактора транскрипции NF-Kappa B, и, соответственно, ингибирующее действие на гиперпродукцию NO, приводит к снижению АД, но не влияет на локальный мозговой кровоток [20]. Имеются также данные об усилении локального мозгового кровотока под действием PBN в условиях ишемии [27, 33]. Получены данные об эффективности PBN при экспериментальном инфаркте миокарда, глаукоме, гепатите, сепсисе, когнитивном дефиците [27, 31, 33, 34]. В настоящее время PBN и его производное NXY-059 проходят клиническое испытание в США и Великобритании при нейродеструктивных патологиях с положительным результатом [37]. Проводятся исследования нейропротективного действия дипептида карнозина при экспериментальной патологии Альцгеймера, в культуре клеток, ишемии головного мозга [20, 35]. Показано, что карнозин уменьшает продукцию АФК за счет снижения экспрессии провоспалительных цитокинов и проапоптических факторов [27]. В лечении нейродеструктивных патологий определенный интерес представляют производные оксопиридина и 1,4-дигидропиридина. Производные оксопиридина, эмоксипин и мексидол, являются высокоэффективными ингибиторами СРО, снижают окислительную модификацию белков, повышают активность супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы, содержание a-токоферола и глутатиона восстановленного в мозговой ткани [37, 51]. Оба препарата обладают выраженным мембраностимулирующим действием (повышают содержание фосфотидилсерина и фосфотидилинозита), нормализуют активность многих мембранозависимых ферментов, аденилатциклазы, креатинфосфокиназы [34]. Мексидол оказывает защитное действие на белковые компоненты мембран нейронов — рецепторы и ионные каналы, улучшает нервную проводимость и синаптическую передачу [22]. Эмоксипин и мексидол устраняют явления когнитивного дефицита у животных в постишемический период, в условиях ЭБС и при введении холиномиметиков. Оба препарата улучшают мозговое кровообращение и показали хорошую терапевтическую эффективность при ишемическом инсульте, хроническом нарушении мозгового кровообращения, оптикопатии, атеросклерозе церебральных сосудов, рассеянном склерозе [21, 25]. Производные 1,4-дигидропиридина ингибируют перекисное окисление мембран, блокируют внутриклеточный ток Са++ за счет блокады L-каналов, активируют антиоксидантные системы, защищают запасы a-токоферола [7, 56]. Производные 1,4-дигидропиридина позитивно влияют на структурную организацию клеточных мембран, защищают их от разрушительного действия протонов, предотвращают белки от кислотного гидролиза и окислительной модификации, уменьшают гиперполяризацию мембран митохондрий, позитивно влияют на перенос электронов и тем самым уменьшают продукцию АФК биоэнергетическими системами [7]. Многие производные 1,4-дигидропиридина эффективны при ишемии и ишемии головного мозга, вызванной временной окклюзией сонных артерий у грызунов [8]. Имеются данные о нейропротективном действии производных селена: селенита натрия, Se-метионина, неоселена, эбселена [20]. Данные производные оказывают защитный эффект за счет торможения СРО, активации Se-зависимой глутатионпероксидазы, улучшения синаптической проводимости [54]. Производные селена повышали количество выживших нейронов в ишемизированном участке головного мозга, уменьшали явления амнезии, вызванной стрессом, скополамином и атропином [54]. Особый интерес среди производных селена представляет селенорганический препарат эбселен, который ингибирует перекиси липидов, стабилизирует мембранные структуры, повышает активность ГПР, угнетает активность липоксигеназы в каскаде арахидоновой кислоты, уменьшая образование липоперекисных соединений и протеинкиназы [41], тормозит активность индуцибельной NO-cинтазы, ингибирует пероксинитритрадикал [21, 54]. Имеются данные о ингибированиии эбселеном провоспалительных цитокинов (IL-1b, TNF-a) и фактора транскрипции JNK, участвующих в образовании АФК при нейродеструкции [29], синтеза апоптических белков, замедляет апоптоз [43]. В России эбселен проходит В последние годы интерес фармакологов и клиницистов привлек тиольный антиоксидант N-ацетилцистеин (N-АЦЦ), который ингибирует АФК, гидроперекиси липидов и является специфической "ловушкой" пероксинитритрадикала, подавляет выработку IL-1b, активность Н2О2-зависимых р38-стресс-киназ в астроцитах [27]. Установлено, что N-АЦЦ опосредованно, через торможение АФК, ингибирует каскад МАР-киназ, тем самым уменьшая выработку факторов транскрипции (NF-Kappa B и JNK) и в дальнейшем снижает экспрессию генов, ответственных за синтез индуцибельной NO-cинтазы и циклооксигеназы-2 в культуре астроцитов [39, 49]. Некоторый интерес в лечении нейродеструктивных заболеваний представляет мелатонин — обладающий, пожалуй, самым мощным нейроантиоксидантным действием [6]. Мелатонин является более мощным ингибитором гидроксильных радикалов, чем маннитол, мочевина и глутатион, а также активен в отношении пероксильного радикала (ROO•). Мелатонин ингибирует пероксинитритрадикал, а также индуцибельную NO-синтазу в культуре астроцитов, усиливает экспрессию генов, ответственных за синтез Сu-Zn-COD [6]. Мелатонин способен усиливать синтез интерлейкина-10 (IL-10), который обеспечивает защиту нейронов и астроцитов за счет ингибирования проапоптических цитокинов и стимулирования защитных сигнальных реакций при нейродеструктивных расстройствах, в частности болезни Альцгеймера [6, 47]. Мелатонин оказывает нейропротективное действие при экспериментальной гипоксии, ишемии, ишемии-реперфузии головного мозга, а также оказывает антиамнестическое действие при амнезии УРПИ, вызванной холиномиметиками, электрошоком или ишемией [47]. В России в результате дизайна коротких пептидов на основании имитации структуры непептидного нейротропного средства, в частности дизайна дипептидных ноотропов, создан новый препарат Ноопент (этиловый эфир N-фенацетил-L-пропилглицина). Показано, что основу нейропротективного действия ноопента составляет антиоксидантный эффект [1]. Он блокирует нейротоксическое действие глутамата и избытка Са++ в нейрональных культурах [11], оказывает защитный эффект в условиях генерализованной ишемии головного мозга и фотоиндуцированного кортикального тромбоза у крыс [10]. Получены убедительные доказательства холиносенсибилизирующего эффекта ноопента в концентрациях 10-9-11 М на изолированных нейронах виноградной улитки, что выражается в усилении нейронального эффекта на микроионфоретическое подведение ацетилхолина к нейрону и потенциации эндогенной пейсмекерной активности. Ноопент устраняет когнитивный дефицит при экстирпации префронтального отдела коры и в условиях, когда в качестве повреждающего воздействия использовали локальную компрессию префронтальной коры, представляющую комбинацию ишемического и травматического воздействий [10]. Получено прямое доказательство участия антиоксидантного эффекта в реализации нейропротективного действия ноопента. Он (10-6 М) тормозит активность процессов СРО, вызванных внесением FeSO4 и аскорбатом, ингибирует образование АФК в среде Фентона, тормозит окислительную модификацию белка, нуклеиновых кислот в нейрональных структурах при продукции гидроксилрадикала in vitro [11], повышает выживаемость нейронов в нейрональных культурах при продукции АФК in vitro [10]. В механизме нейропротективного действия ноопента лежит его способность ингибировать образование провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1b, IL-6), а также Н2О2-зависимых протеинкиназ, снижать образование АФК, вызванное зимазаном или форболмиристацетатом в нейтрофильных гранулоцитах [1, 11]. В настоящее время ноопент проходит клинические испытания при лечении больных с нейродеструктивными патологиями в качестве ноотропного и нейропротективного средства [13]. Большой интерес для фармакологов и клиницистов представляет оригинальный отечественный препарат "Тиотриазолин" (3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат), обладающий выраженным антиоксидантным и нейропротективным действием [2, 3]. Тиотриазолин тормозит выработку АФК биоэнергетическими системами в условиях ишемии, реактивирует антиоксидантные ферменты, особенно СОД и глутатиопероксидазу, защищает запасы a-токоферола, снижает образование стабильных продуктов жирных кислот в нервной ткани [2], тормозит окислительную модификацию белка in vitro при гиперпродукции АФК [3], оказывает нейропротективное действие в условиях ишемии головного мозга. С целью повышения эффективности лечения нейродеструктивных заболеваний в Запорожзском государственном медицинском университете был создан комбинированный препарат тиотриазолина и пирацетама — Ноотрил, который оказывает выраженное антиоксидантное, противоишемическое и антиамнестическое действие [3]. Препарат эффективен в условиях экспериментальной ишемии головного мозга в острый и реабилитационный период, в условиях когнитивного дефицита, обусловленного холиномиметиками и электрошоком [3]. В настоящее время таблетки ноотрил проходят 2 стадию клинических испытаний в качестве ноотропного и нейропротективного средства при лечении больных с нейродеструктивными заболеваниями. В связи с раскрытием роли NO-cинтазы в патогенезе нейродеструктивных заболеваний проводятся работы по изучению нейропротективной активности ингибиторов NO-cинтазы. Показана эффективность применения N-w-метил-L-аргинина и N-w-нитро-L-аргинина в условиях ишемии и ишемии-реперфузии головного мозга [35]. Установлено, что однократное применение N-w-нитро-L-аргинина на модели фокальной ишемии мозга у крыс оказывало нейропротективное действие — уменьшение зоны инфаркта, снижение процессов СРО [45]. N-w-нитро-L-аргинин в небольших дозах (10 мг/кг), блокирующих исключительно i-NO-синтазу, в условиях экспериментальной ишемии головного мозга, вызванной окклюзией средней мозговой артерии, ограничивал зону инсульта, уменьшал уровень биомаркеров повреждения нейроцитов, снижал активность СРО у крыс, кошек и мышей [19, 45], а в больших дозах (250—300 мг/кг), блокирующих как i-NO-синтазу, так и n-NO-синтазу, оказывал проишемический эффект [42]. Ряд авторов [45, 48] не согласен с тем, что ингибиторы NO-cинтазы малоэффективны в острый период ишемии, а проявляют нейропротективную активность только в более поздние сроки. Подробно исследованы нейропротективные свойства a-токоферола на различных экспериментальных моделях патологии Альцгеймера [40]. Было установлено, что этот препарат, помимо "прямого" антирадикального действия, проявляет и антиапоптические свойства, в клинических условиях существенно замедляет развитие патологии Альцгеймера у больных с умеренной формой этой болезни [40]. На сегодня к клиническим испытаниям разрешены синтетические аналоги a-токоферола — Раксофласт и Среди препаратов, проходящих клинические испытания при различных нейродеструктивных патологиях, следует отметить и антиоксиданты растительного происхождения. Экстракт Гинко Билоба (Egb 761) проявляет нейропротективный эффект, который связывают с его антирадикальной активностью, обладает умеренным антиамнестическим действием и выраженными трофическими и репаративными свойствами на нейрональных культурах, подвергнутых действию амилоидного пептида АР 6 [24], является эффективной ловушкой пероксинитрита и NO, а также ингибитором индуцибельной NO-синтазы [22]. Известен препарат из группы растительных тритерпенов Нейрострол, обладающий антирадикальной активностью, в 15 раз превышающей таковую a-токоферола. Нейрострол уменьшает образование АФК за счет ингибирования образования провоспалительных цитокинов [41], обладает значительной ноотропной активностью на различных моделях обучения и психомоторных тестах [44]. Препарат Астин — экстракт микроводоросли Гематококкус обладает выраженным антиоксидантным действием, являясь ловушкой АФК [50]. В Северной Америке препарат проходит клинические испытания при лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона [50]. Выявлены нейропротективные свойства в условиях нейродеструктивной патологии у антагонистов NMDA-рецепторов. Нейропротективное действие этих препаратов напрямую связано с торможением путей образования АФК, за счет блокады глутамат-индуцированного входа Са++ и стабилизации цитоскелета нейроцитов [36]. Среди этой группы клинические испытания проходят Сабелюзол, Гастродин и Таурин. Назначение больным с патологией Альцгеймера Сабелюзола приводит к улучшению памяти и обучаемости, тормозит активность АХЭ и і-NO-синтазы, образование амилоидного пептида APb, реактивирует СОД [38, 55]. К группе препаратов, тормозящих пути образования АФК при нейродеструктивной патологии и обладающих нейропротективным действием, относят стероидные гормоны и их аналоги. Отмечено, что развитие гормональной дисфункции и нейродеструкции протекает на фоне общего старения организма. В частности, установлена взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и риском развития болезни Альцгеймера [9]. Некоторые стероидные гормоны, в частности, 17b-эстрадиол и его изомер 17a-эстрадиол, могут регулировать образование фактора транскрипции NF-Kappa B, тем самым снижая образование АФК [9]. Получены данные о прямом антирадикальном действии 17b- и 17a-эстрадиола [17]. В экспериментах на нейрональных культурах было установлено, что 17b-эстрадиол способен снижать образование амилодных нейропептидов APb40 и APb42 и блокировать нейротоксическое действие APb(25-35) [9, 17]. Наибольший интерес представляют трансдермальная форма 17b-эстрадиол (Эстрадерм) и синтетические аналоги 17a-эстрадиола (J811 и J861), которые показали хорошую терапевтическую эффективность при лечении болезни Альцгеймера — снижают процессы СРО, значительно улучшают когнитивные функции [17]. Исследование тестостерона на нейрональных культурах показало его нейропротективную активность за счет снижения АФК, нормализации функции NMDA-рецепторканального комплекса и торможения образования APb [30]. Определенный интерес в этом отношении представляют глюкокортикоиды, снижающие образование NO и ОNOO• опосредовано, через угнетение выработки цитокинов и NF-Kappa B [35]. В последнее время ведутся работы по созданию новых высокоэффективных антиоксидантов, обладающих нейропротективным действием при нейродеструкции. Показано, что производное фенилгидразона, обладающее высокими антирадикальными свойствами, снижает эксайтотоксичность глутамата [49, 51]. Ряд производных хиназолина, в частности, нитропроизводные, проявляют высокую антирадикальную активность, ингибируют активность i-NO-синтазы, снижают гибель нейроцитов, устраняют когнитивный дефицит [5]. Производные мочевины и, особенно, тиомочевины в условиях экспериментальной патологии Альцгеймера угнетают оксилительную модификацию белка в тканях мозга и обладают когнитивно-стимулирующим свойствам, снижают глутаматную эксайтоксичность, усиливают ответ AMPA-рецепторов [16]. Таким образом, представлены данные об определенной роли свободных радикалов в патогенезе нейродеструктивных нарушений при нейроиммуноэндокринной патологии. Обобщен опыт применения антиоксидантов в качестве нейропротекторов, а также показана перспективность разработки новых более эффективных антиоксидантов, обладающих нейропротекторными свойствами. Литература |