АПОПТОЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАЦИИ

Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины,
Государственный Научно-исследовательский медико-инженерный центр "НОРТ" НАН Украины, г. Киев

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — способ фотосенсибилизированного лечения новообразований, предопухолевых и некоторых других патологических состояний, основанный на избирательном накоплении в пролиферирующих клетках фотосенсибилизаторов (ФС) экзо- и эндогенного происхождения с последующей фотоактивацией их молекул светом (в том числе, лазерным) определенной длины волны, развитием фототоксических эффектов, а также гибелью накопивших ФС клеток (апоптоз) и/или повреждением тканей (некроз) [1—8].

Фотоактивация сенсибилизирующих соединений с тетрапиррольной структурой молекулы обусловлена их способностью реагировать на свет и передавать энергию квантов молекулам кислорода. В результате молекулы кислорода приходят в возбужденное "синглетное" состояние [9—11]. Синглетный кислород способствует развитию фотоцитотоксических эффектов в тканях. ФДТ — светокаталитический процесс индукции цитотоксичности в присутствии кислорода [9]. При этом ФС метаболически инертны без фотоактивации. Медицинская ФДТ-технология повреждения клеток и тканей основана на применении строго соответствующих дозировок фотосенсибилизатора и света [1—3].

Фотоактивация молекул ФС также используется в клинике для диагностики опухолевого роста и обеспечивает возникновение сигналов флюоресценции в опухолевых узлах, а также в участках метастазирования, расположенных за пределами основного очага поражения [12—18].

ФДТ-индуцированное повреждение опухоли ограничено глубиной пенетрации, активирующего ФС, света в ткани-мишени, а также зависит от длины волны лазерного излучения, степени пигментации тканей и др. факторов [19]. Широкое клиническое применение ФДТ-воздействия, в частности, при лечении заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ограничивается нерешенностью ряда технических задач, связанных с особенностями транспортировки световых потоков, а также недостаточной изученностью особенностей фармакокинетики ФС на животных моделях и в клинических условиях [19, 20].

Фотосенсибилизаторы первого поколения, относящиеся к классу гематопорфиринов (ГП) (ПГП, фотофрин-1, фотофрин-2, фотогем) являются наиболее распространенными препаратами для проведения ФДТ в онкологии [21, 22]. Применение ФДТ в клинической практике стимулировало поиск новых ФС, оптические, химические и фотофизические свойства которых были бы лучшими, чем у применяемых до сих пор производных ГП. С учетом этих особенностей наиболее перспективными препаратами являются ФС второго поколения — хлорины и фталоцианины и другие вещества [23—30]. Данные соединения малотоксичны, легко проникают через мембрану клетки, селективно накапливаются в опухолевой ткани. Хлорины и фталоцианины обладают оптимальными фотофизическими параметрами для их применения в клинических условиях в качестве фотодинамически активных соединений: наличие интенсивных полос поглощения в длинноволновой области Соре, где биологические ткани относительно прозрачны, высокий коэффициент молярной экстинции в максимумах поглощения, высокий квантовый выход образования длительно живущего триплетного состояния, что обеспечивает эффективную генерацию синглетного кислорода [31].

Клиническое применение ФС может иметь существенное ограничение при локализации опухоли в труднодоступных для квантов света участках [32]. Поэтому проведение в этих условиях т.н. каталитической ("темновой") терапии представляется перспективным направлением [29, 31]. В основе темновой терапии лежит деструкция раковых клеток активными формами кислорода (супер-оксид-анион-радикал, гидроксил-радикал), образующимися при комплексом применении ФС и восстановителя (например, аскорбиновой кислоты) без воздействия света. Увеличение селективности действия и фототерапевтической активности ФС может быть достигнуто путем их использования в виде коньюгатов с антителами и различными векторными белками [33]. В последнем случае ФС поступает в клетку в результате рецептор-опосредованного эндоцитоза коньюгата. Для получения коньюгатов на основе фотогема, хлоринов и фталоцианинов в качестве векторных молекул использован онкофетальный белок из ретроплацентарной сыворотки. Такие коньюгаты обладали высокой цитотоксической активностью в культуре опухолевых клеток [33].

Наряду с экзогенной (внутривенное введение производных ГП) существует эндогенная фотосенсибилизация [34, 35] с помощью таблетированных форм препарата аминолевулиновой кислоты (ALA), который в кровотоке метаболизируется в протопорфирин IX (Pp IX). ALA не является фотосенсибилизатором (per se), однако его продукты метаболизма Pp IX обладают выраженной фотореактивностью. Известно, что Pp IX — промежуточный продукт метаболизма гема, регулируемого ALA-синтетазой [35]. Опухолевые клетки (в том числе, аденокарциномы желудка) имеют тенденцию к гиперпродукции Pp IX, во-первых, в результате повышения активности порфобилиноген-деаминазы, ответственной за уровень продукции Pp IX, и, во-вторых, благодаря снижению феррохелатазной активности, являющейся результатом повышенной ретенции Pp IX опухолью, обусловленной редукцией перехода Pp IX в гем [36, 37]. Образование Pp IX из ALA в печени обусловливает поступление Pp IX в периферический кровоток [37].

Лазерное излучение применяется в ФДТ для фотоактивации сенсибилизирующих соединений с целью энергизации пигмент-содержащих клеток путем индукции процесса фотоокисления молекул и запуска фототоксических реакций [7, 33]. Такой тип воздействия более предпочтителен (как более физиологичный) по сравнению с общеизвестными методами лазерной терапии (фотокоагуляция, фототермическая деструкция). Лазерные источники света генерируют узкополосный свет, который может быть применен в соответствии с максимумами поглощения используемых ФС [3, 8]. По этой причине излучение аргонового лазера на красителях наиболее предпочтительно для клинических задач, так как данная система способна генерировать узкополосный свет в диапазоне длин волн 350—700 нм [10]. Однако источники света на красителях до сих пор остаются сложными в управлении, громоздкими и дорогостоящими [31]. Поэтому появление полупроводниковых лазеров открывает новые возможности для клиники [32].

Механизмы лазер-ФДТ индуцированного апоптоза. ФДТ-индуцированная клеточная гибель включает три основные этапа: 1) фототоксический (фотоактивация ФС, фотоокисление) эффект; 2) закупорка кровеносных сосудов и 3) апоптоз [39—40]. Как известно, фотодинамически активные соединения накапливаются преимущественно в злокачественных клетках и стенке быстро растущих сосудов опухоли, по сравнению с сосудами тканей. Поэтому фототоксический эффект является индуктором гибели клеток и закупорки сосудов опухоли [41]. Быстрое образование пула гипоксических клеток в результате фотодинамических воздействий и закупорка сосудов свидетельствует о том, что многие злокачественные клетки могут избегать прямого фотоповреждения. Поэтому часть клеток выживает и может персистировать в хорошо перфузируемые близлежащие и отдаленные участки тела. Известны преимущества химически индуцированного порфириногенеза, обусловленного введением ALA, — непосредственное фототоксическое влияние ФС на опухолевые клетки [40]. В то же время, механизмы их фотосенсибилизированной альтерации обусловлены в значительной степени сосудистым эффектом [38, 39].

Появление сообщений о лазер-ФДТ индуцированном апоптозе как in vitro [42], так и in vivo [40], открыло новую область исследования механизмов фотоцитотоксичности. Ранее апоптозом злокачественных клеток объясняли их способность к выживанию после химиотерапевтических воздействий противоопухолевыми агентами [33]. Сегодня апоптоз рассматривают как процесс клеточной фототоксичности, имеющей широкий спектр реакций на ФДТ [44—46].

Митохондриальные мишени ФДТ были изучены [48, 49] при оценке механизмов ФДТ-индуцированного апоптоза, как результата фотосенсибилизации мембран митохондрии. Повреждение митохондриальной мембраны было обусловлено снижением ее потенциала, являющегося триггером апоптического процесса в клетке [47]. Данный феномен сопровождается активацией каспазы-3 [51]. При этом активацию каспазного каскада авторы рассматривали в качестве начального этапа развития процесса повреждения ДНК ядра клетки и ее фрагментации — важнейших предикторов апоптоза [45]. Инициация высвобождения цитохрома С происходила тогда, когда митохондрии выступали в качестве мишени ФДТ-воздействия [47]. Оказалось, что три фотосенсибилизатора — этиопурпурин (SnET-2), порфицен (СРО) и хлорин (м-ТНРС) обладают выраженной аффинностью к различным субклеточным мембранным структурам [51]. Фотоповреждение антиапоптического белка Bcl-2 индуцировал ФС-хлорфталоцианин [52], оставляя интактным проапоптический белок Вах. С помощью СРО, т-ТНРС и SnET-2 регистрировали ФДТ-индуцированное повреждение лизосом [34]. При этом SnET-2 отличался от других ФС селективностью накопления в лизосомах и проявлял замедленную проапоптическую активность [43].

Описан антиапоптический эффект ФДТ после Bcl-2-трансфецирования [42]. Данная процедура исходно способствовала подъему уровней как Bcl-2, так и Вах белков; однако, на последующих этапах ФДТ-воздействие приводило к селективному снижению уровня Bcl-2, оставляя Вах неповрежденным. Известно, что взаимодействие между Вах и мембраной митохондрий способствует потере ими цитохрома с [54—56]. Bcl-2 контролирует процесс перераспределения Вах в митохондриальной мембране и, возможно, суперэкспрессия Вах с избирательным фотоповреждением Bcl-2 способствовала развитию антиапоптической активности ФДТ после трансфекции Bcl-2 [52]. Установлен [57, 58] цитопротекторный эффект Bcl-2-трансфицирования на фоне развития ФДТ-индуцированного апоптоза, однако результатов влияния процесса трансфецирования на Вах-экспрессию в этих исследованиях предоставлено не было.

В последующих экспериментах было подтверждено, что фотоповреждению Bcl-2 предшествовало снижению потенциала мембраны митохондрий, происходящего на фоне понижения ее проницаемости и высвобождения цитохрома С с последующей активацией каспазы-3. Это способствовало индукции апоптического процесса и, по принципу обратной связи, значительно усиливало процессы внутриклеточной сигнализации апоптоза [59, 60].

Бензодиазепиновые рецепторы (PBR) как мишени ФДТ-воздействия были описаны в работах [61, 62]. PBR-рецепторы чувствительны к бензодиазепинам и их аналогам [63]. Идентифицированы их синтетические — ДК-11195 [64], RoS-4864 [65] и природные — протопорфирин — Pp IX [61] лиганды. Сродство к этим рецепторам различных ФС, отобранных для проведения ФДТ-воздействия, является важнейшей составляющей эффективности фотодинамической терапии [62]. Изомеры Pp IX, такие как Pp III, Pp XII инициировали фотоповреждение клеток L 1210 с апоптическим изменением ядер, что позволило высказать предположения о том, что высокая ФДТ-эффективность обусловлена Pp IX-конфигурацией молекул ФС [66].

Лизосомные мишени ФДТ-воздействия. Сравнительно недавно было показано, что супернатант обработанных дигитонином лизосом способен активировать прокаспазы in vitro и индуцировать апоптоз в реструктуризованной системе, содержащей изолированные ядра [67]. Высокоочищенная фракция лизосомных протеаз (катепсин В) также активировала прокаспазы in vitro [68]. Авторы предположили возможность индукции апоптоза протеазами лизосом путем активации каспаз. Иначе говоря, была показана способность протеаз косвенно индуцировать апоптоз, повреждая митохондрии с последующим высвобождением цитохрома С и инициацией каспазного каскада.

На лейкозных клетках (L 1210) и гепатоцитах (1с1с7) обнаружено, что селективное ФДТ-повреждение лизосом при использовании трех различных ФС (хлорин е6, хлорин р6, тексаферин) было обусловлено постепенным снижением потенциала митохондриальной мембраны и поступлением цитохрома С в цитозоль [69]. Это сопровождалось повышением содержания в клетке флюоресцентного зонда (DEVD afc), характеризующего активность каспазы-3. Данные исследования подтвердили представления о том, что цитотоксические эффекты ФДТ-повреждения лизосом могут быть инициированы выходом лизосомальных протеаз (катепсин В), а это прямо или косвенно приводит к активации каспаз и индукции повреждения митохондрий. Предполагается, что еще одним из факторов инициации процесса фотодеструкции лизосом может явиться непосредственная фотосенсибилизация отдельных протеаз в клетке [69].

Таким образом фотодинамическая терапия — способ лечения новообразований, предопухолевых и других патологических состояний, основанный на избирательном накоплении ФС (экзо- и эндогенного происхождения) в интенсивно делящихся клетках с последующими фотоактивацией их молекул светом (в том числе, лазерным) определенной длины волны, развитием фотоцитотоксических эффектов, гибелью накопивших ФС клеток (апоптоз) и/или повреждением тканей (некроз). Активация ФС светом способствует возникновению синглетного кислорода. ФДТ-индуцированная клеточная гибель включает следующие этапы: фотоцитотоксический (фотоактивация молекул ФС, фотоокисление), процесс закупорки кровеносных сосудов и апоптоз. ФДТ-индуцированному апоптозу предшествует снижение потенциала мембраны митохондрии, высвобождение цитохрома С, активация каспазы-3, фотоповреждение Bcl-2 белка. Усилению процесса апоптической сигнализации способствуют индукция апоптоза протеазами (катепсин В) лизосом, высокое сродство ФС к бензодиазепиновым рецепторам (ФДТ-мишеням), определяющим цитотоксические эффекты фотодинамической терапии.

Литература
1. Henderson B.W. and Dougherty T.J. (Eds.) Photodynamic Therapy: Basic Principles and Clinical Applications. —Marcell Dekker, New York, 1992.
2. Гордиенко В.И. и Залесский В.Н. Фотосенсибилизированная порфиринами инактивация опухолевых клеток — основа лазерной фотодинамической терапии // Врач. дело. —1987. —№5. —C. 98—102.
3. Bown S.G. Photodynamic therapy —current status and future prospects // Endoscopy —1993. —V. 25. —P. 693—695.
4. Бобров В.А., Залесский В.Н. Лазерная фотосенсибилизированная терапия в кардиологии // Тер. архив. —1990. —№9. —C. 145—147.
5. Странадко Е.Ф., Мешков В.М., Рябов М.В. и соавт. Фотодинамическая терапия в комплексном лечении злокачественных опухолей // Экспер. онкол. —2000. —Т. 22. —С. 362—364.
6. Zalessky V.N. and Bobrov B.A. Porphyrin —like compounds mediated laser photodynamic plague effect // Philippine L. Cardiol. —1990. —V. 19 (suppl). —P. 1341—1342.
7. Bourre L., Rousset N., Thibant S. et al. PDT effects of m-THPC and ALA, phototoxicity and apoptosis // Apoptosis. —2002. -V. 7. —P. 221—230.
8. Бойко В.В., Бойко Л.А. и соавт. Экспериментальная и клиническая апробация метода фотодинамической терапии опухолей // Экспер. онкол. —2000. —Т. 22. —С. 351—352.
9. Spikes L.D. Photosensitization. In: The Science of Photobiology (Ed. by K.G. Smith) —Plenum Press, New York, 1977. —P. 87—112.
10. Залесский В.Н. Фотосенсибилизированнoe действие аргонового лазера на опухоли // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. —Киев, 1982. —24 с.
11. Weishaupt K.R., Gomex C.L., Dougherty T.J. Identification of singlet oxygen as the cytotoxic agent in photoinactivation of murine tumors // Cancer Res. —1976. —V. 36. —P. 2326—2329.
12. Wagnieres G.A., Star W.M., Wilson B.C. In vivo fluorescence spectroscopy and imaging for oncological // Photochem. Photobiol. —1998. —V. 68. —P. 603—632.
13. Svanberg K., Wang I., Colleens S. et al. Clinical multi-color fluorescence imaging of malignant tumours — initial experience // Acta Radiol. —1998. —V. 39. —P. 2—9.
14. Залесский В.Н., Гордиенко В.И., Бондарь Н.М. Флюоресцентная диагностика опухолей на основе применения порфириновых соединений и лазерного излучения // Врач. дело. —1988. —№6. —С. 89—92.
15. Keller R., Winde G., Eisenhawer C. et al. Immunoscopy —a technique combining endoscopy and immunofluorescence for diagnosis of colorectal carcinoma // Gastrointestinal Endosc. —1998. —V. 47. —P. 154—161.
16. Brand S., Stepp H., Ochsenknehn T. et al. Detection of colonic dysplasia by light —induced fluorescence endoscopy: a pilot study // Int. Colorect. Dis. —1999. —V. 14. —P. 63—68.
17. Залесский В.Н., Бобров В.А., Купновицкая Н.Г. Лазерная флюоресцентная спектроскопия в кардиологии // Врач. дело. —1995. —№9-10. —С. 7—10.
18. Messmann H. Fluoreszenzendoskopie in der Gastroenterology // Z. Gastroenterol. —2001. —V. 38. —P. 21—30.
19. Webber J., Herman M., Kessel D. et al. Photodynamic treatment of neoplastic lesions of the gastrointestinal tract // Langenbeck's Arch. Surg. —2000. —V. 385. —P. 299—304.
20. Sandha G.S., Marcon N.E. Photodynamic therapy in gastroenterology: a current status report // Photodynam. News. —1999. —V. 2. —P. 6—10.
21. Levi L.G. Photosensitizers in photodynamic therapy // Semin. Oncology. —1994. —V. 21. —P. 4—10.
22. Zalessky V.N., Soloviov K.N., Egorova G.D. and Gamaleja I.F. Photosensitizing activity of some porphyrin compounds // Lasers in Surg. a. Med. 1984. —V. 3. —P. 355—358.
23. Иванов А.И., Градюшко А.И., Ермакова И.А. и соавт. Доклиническая оценка нового фотосенсибилизатора для ФДТ "фотодитазин" // Эксперим. онкол. —2000. —Т. 22. —С. 355.
24. Spikes J.D. Chlorius as photosensitizers in biology and medicine // J. Photochem. Photobiol. B. —1990. —V. 6. —P. 259—274.
25. Zalessky V.N., Mikhalkin I.A. New-tumor-photodynamic therapy drugs // Europ. J. Clin. Pharm. Ther. —1989 (Suppl). —P. 23—24.
26. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Миронов А.Ф. и соавт. Скрининг и медико-биологическое изучение новых фотосенсибилизаторов // Эксперим. онкол. —2000. —Т. 22. —С. 356.
27. Rosental I. Phthalocyanines as photodynamic sensitizers // Photochem. Photobiol. —1991. —V. 53. —P. 859—870.
28. Zalessky V.N., Egorova G.D., Bass T.Y. Argon laser treatment of solid tumors sensitized with of some porphyrin compounds // Lasers Med. Sci. —1989. —V. 4. —P. 265—268.
29. Campbell G.A., Bartels K.E., Arnold C. et al. Tissue levels, histological changes and plasma pharmacokinetics of chlorin (m THPC) in the cat // Lasers Med. Sci. —2002. —V. 17. —P. 79—85.
30. Gomer C.J. Preclinical examination of first and second generation sensitizes used in photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. —1991. —V. 54. —P. 1093—1107.
31. Ochsner M. Photophysical and photobiological process in the photodynamic therapy of tumors // J. Photochem. Photobiol. B. —1997. —V. 39. —P. 1—18.
32. Bown S.G. New techniques in laser therapy // Brit. Med. J. —1998. —V. 316. —P. 754—757.
33. Савицкий А.А., Гукасова Н.В., Гуманов С.Г. и соавт. Цитотоксическое действие коньюгатов альфа-фетопротеина и эпидермального фактора роста с фотогемом, хлоринами и фталоцианинами // Биохимия. —2000. —Т. 65. —С. 859—864.
34. Fromm D., Kessel D. Feasibility of photodynamic therapy using endogenous photo sensitization for colon cancer // Arch. Surg. —1996. —V. 131. —P. 667—669.
35. Kennedy J.C., Pottier R.H. Endogenous protoporphyrin IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. B. —1992. —V. 14. —P. 275—292.
36. El-Sharabasy M.M., El-Wasset A.M., Hafez M.M. Porphyrin metabolism in some malignant diseases // Br. J. Cancer. —1992. —V. 65. —P. 409—412.
37. Hinnen P., Rooij F.M., van Velthugsen M.L. et al. Biochemical basis of 5-aminolaevulinic acid-induced Pp IX accumulation: a study in patients with premalignant lesions of the oesophagus // Br. J. Cancer. —1998. —V. 78. —P. 679—682.
38. Dougherty T. J., Gower C. J., Henderson G. et al. Photodynamic therapy // J. Nat. Cancer Inst. —1998. —V. 90. —P. 889—905.
39. Hezwau M. A., Fromm D. Tumor blood flow changes following protoporphyrin IX based photodynamic therapy in mice and human // J. Photochem. Photobiol. B. —1999. —V. 52. —P. 99—104.
40. Webber J., Luo Y., Crilly R. et al. An apoptotic response to PDT with endogenous protoporphyrin in vivo // J. Photochem. Photobiol. B. —1996. —V. 35. —P. 209—211.
41. Henderson B. W., Finger W. H. Oxygen limitation of direct tumor cell kill during photodynamic treatment of a murine tumor model // J. Photochem. Photobiol. B. —1999. —V. 49. —P. 299—304.
42. Zaidi S. I., Oleinick. L., Zaim M. T. et al. Apoptosis during photodynamic therapy —induced ablation of tumors // J. Photochem. Photobiol. B. —1993. —V. 58. —P. 771—776.
43. Dive C., Hickman J. A. Drug-target interactions: only the first step in the commitment to a programmed cell death (apoptosis)? // Br. J. Cancer —1991. —V. 64. —P. 192—196.
44. Kessel D., Luo Y., Deng Y. et al. The role of subcelluar localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. B. —1997. —V. 65. —P. 422—426.
45. Oleinick N. L., Evans H. H. The photobiology of PDT: cellular targets and mechanisms // Radiat. Res. —1998. —V. 150. —P. 146—156.
46. Salet C., Moreno G., Ricchelli F. et al. Singlet oxygen produced by photodynamic action causes inactivation of the mitochondrial permeability transition pore // J. biol. Chem. —1997. —V. 272. —P. 21938—21943.
47. Kessel D. and Luo Y. Photodynamic therapy: a mitochondrial induced of apoptosis // Cell Death. Differ. —1999. —V. 6. —P. 28—35.
48. Sulet C., Moreno G. and Ricchelli F. Effects of Photofrin photodynamic action on mitochondrial respiration and superoxide radical generation // Free Radic. Res. —1997. —V. 26. —P. 201—208.
49. Kessel D. and Luo Y. Intracellular sites of photodamage as a factor in apoptic cell death // J. Porphyrin Phtalocianius. —2001. —V. 5. —P. 181—184.
50. Xue L., Chin S. and Oleinick N. Photodynamic therapy — induced death of MCF — 7 human breast cancer cells: a role for caspase-3 I the late steps of apoptosis but not for the critical lethal event // Exp. Cell Res. —2001. —V. 263. —P. 145—155.
51. Kessel D. and Castelly M. Evidence that Bcl-2 is the target of three photosensitizes that reduce a rapid apoptotic response // Photochem. Photobiol. —2001. —V. 74. —P. 318—322.
52. Kim H. R., Luo Y., Li G. et al. Enhanced apoptotic response to photodynamic therapy after Bcl-2 transfection // Cancer Res. —1999. —V. 59. —P. 3429—3432.
53. Kessel D., Luo P., Mathien P. et al. Determinants of apoptotic response lysosomal photodamage // Photochem. Photobiol. —2000. —V. 71. —P. 196—200.
54. Kluck. R, Esposti M., Pezkins G. et al. The pro-apoptotic proteins, Bid and Bax, cause a limited permeabilization of the mitochondrial outer membrane that is enchanced by cytosol // J. Cell. Biol. —1999. —V. 147. —P. 809—822.
55. Jurgensmeier J. M., Xie Z., Deveraux Q. Bax directly induces release of cytochrome c from isolated mitochondria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1998. —V. 95. —P. 4997—5002.
56. Mazzo I. C., Brennoz N., Zamzami J. M. et al. Bax and adenine nucleotide translocator cooperate in the mitochondrial control of apoptosis // Science. —1998. —V. 281. —P. 2027—2031.
57. Granville D. J., Jiang H., Ana M. et al. Bcl-2 overexpression blocks caspase activation and downstream apoptotic events instigated by photodynamic therapy // Br. J. Cancer. —1999. —V. 75. —P. 95—100.
58. He J., Agaswal M., Larkin L. et al. The induction of partial resistance to photodynamic therapy by the protooncogene Bcl-2 // Photochem. Photobiol. —1996. —V. 64. —P. 845—852.
59. Slee E. A., Keogh S. A. and Martin S. J. Cleavage of Bid during cytotoxic drug and VV-radiation-induced apoptosis occurs downstream of the point of Bcl-2 action and is catalyzed by caspase-3: a potential feedback loop for amplification apoptosis associated mitochondrial cytochrome c release // Cell Death Differ. —2000. —V. 7. —P. 556—565.
60. Koukonratis M., Corti L., Skarlatos J. et al. Clinical et experimental evidence of Bcl-2 involvement in the response to photodynamic therapy // Anticancer Res. —2001. —V. 21. —P. 663—668.
61. Verma A., Nye J. and Shyder S. Porphyrins are endogenous ligands for the mitochondrial (peripheral-type) benzodiazepine receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1987. —V. 84. —P. 2256—2260.
62. Verma A., Fachina S., Hirsch D. et al. Photodynamic tumor therapy: mitochondrial benzodiazepine receptors as the therapeutic targets // Mol. Med. —1998. —V. 4. —P. 40—45.
63. Gavish M., Katz. Y., Bar-Ami S. et al. Biochemical, physiological and pathological aspects of the peripheral Benzodiazepine receptor // J. Neurochem. —1992. —V. 58. —P. 1589—1601.
64. Le Fuz G., Perrier M., Vaucher N. et al. Peripheral benzodiazepine binding sites: effect of PK 11195 (in vivo studies) // Life Sci. —1983. —V. 32. —P. 1839—1847.
65. Marangos P., Patel L., Boulenger J. et al. Characterization of peripheral-type benzodiazepine binding sites in brain using [3H] Ro-5-4864 // Mol. Pharmacol. —1982. —V. 22. —P. 26—32.
66. Kessel D., Antonovich M. and Smith K. The role of the peripheral benzodiazepine receptor in the apoptotic response to PDT // Photochem. Photobiol. —2001. —V. 74. —P. 346—349.
67. Ishisaka R., Utsumi T., Yabuki M. A. et al. Activation of caspase-3-like protease by digitonin-treated lysosomes // FEBS deft. —1998. —V. 435. —P. 223—236.
68. Yancomperolle K., Van Herreweghe F., Panaert G. et al. Atractyloside-induced release cathepsin B, a protease with caspase-processing activity // FEBS deft. —1998. —V. 438. —P. 150—158.
69. Kessel D., Luo Y., Mathien P. et al. Determinants of the apoptotic response to lysosomal photodamage // Photochem. Photobiol. —2000. —V. 71. —P. 196—200.

| Зміст |