УДК 613.6:632.95

Н.Г. Проданчук, чл.-корр. АМН Украины, Е.И. Спыну, проф., А.П. Кравчук, к.м.н., Е.А. Баглей, д.м.н., Е.Е. Пилянкевич, Ю.Г. Чайка

ПРИНЦИПЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ИНТЕГРАЛЬНОГО КЛАССА ОПАСНОСТИ КСЕНОБИОТИКОВ

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя, Киев, Украина

Интеграция знаний о многочисленных негативных влияниях химических веществ на организм человека составляет основу профилактики их вредного воздействия в системе ксенобиотик — окружающая среда — человек.

Наука о воздействии ксенобиотиков на организм человека прошла многочисленные этапы. Важнейший из них — теоретическое обоснование вероятностной связи между опасностью химических веществ для человека и данными на лабораторных моделях.

Активные поиски количественных критериев, отражающих возможную опасность химических веществ для здоровья человека, начинались со второй половины 19-го столетия. С этой целью использовали материалы эпидемиологических исследований, а также данные о случайных и преднамеренных отравлениях, опыты на добровольцах.

Параллельно начинаются широкие исследования выявления действия химических веществ на лабораторных моделях. Показано, что в определенной мере параметры токсикометрии, полученные в экспериментах на лабораторных животных, позволяют судить о токсичности веществ для человека. При этом токсикологи заимствуют методы смежных наук — физиологические, биохимические, гистохимические, химические, статистические, патоморфологические, математические, а также тесты, характеризующие специфические эффекты — гонадотоксичность, эмбриотоксичность, мутагенность, бластомогенность, аллергенность, репродуктивную токсичность и др. Это позволило принять для оценки опасности ксенобиотиков для человека ряд параметров, полученных на лабораторных моделях.

По мере роста знаний становится очевидным, что наряду с исследованием токсикокинетики, токсикодинамики, необходимо изучить поведение заданных веществ в системе ксенобиотик — окружающая среда — человек.

Работами Н.В. Лазарева, Л.И. Медведя и их учеников [1] был создан теоретический и практический фундамент геогигиены. Для исследований был принят ряд показателей, характеризующий вещества как глобальные загрязнители.

За прошедший век получена информация по токсиколого-гигиеническим характеристикам миллионов химических веществ. Очевидна необходимость в обобщении этого банка данных как для понимания механизмов действия, так и профилактики отравлений. Анализ показал, что физико-химические свойства таких веществ и характер их биологического действия крайне разнообразен. Отсюда на разных этапах обобщения созданы десятки классификаций [2]:
— деление всех летучих промышленных веществ по характеру действия (Гендерсон и Хаггард, 1930);
— в зависимости от средних смертельных доз (концентраций) при разных путях поступления химических веществ в организм различных животных и человека (Hoage, 1943);
— биолого-физико-химическая (Н.В. Лазарев, 1944);
— по взаимодействию с ферментными системами (А.А. Покровский, 1962, Л.А. Тиунов, 1963);
— по характеру биологического действия и химической структуре (И.Д. Гадаскина, 1963);
— вероятности ингаляционных отравлений (КВИО, И.В. Саноцкий, 1964);
— термодинамической активности веществ (Н.В. Лазарев, 1964);
— степени канцерогенной активности с учетом возникновения рака у человека (Л.М. Шабад, 1966);
— по силе раздражающего действия веществ (А.А. Голубев, 1968);
— по кумулятивному действию (Л.И.
Медведь, 1968);
— зависимости опасности химических соединений от величины порогов и однократного действия (И.П.
Уланова, 1971);
— возможности возникновения отравлений с учетом зоны хронического действия (И.П. Уланова, 1971);
— по канцерогенной опасности химических веществ (МАИР/JARC, 1972);
— по степени опасности с учетом токсикометрических критериев (И.П. Уланова, М.А. Пинигин, 1974);
— по степени канцерогенной опасности (Агенство по защите окружающей среды, США/US EPA, 1984 [3]);
— эколого-гигиеническая классификация пестицидов (Е.И. Спыну и соавт., 1989 [4]);
— химические соединения, производственные процессы, отрасли промышленности с воздействием которых связывают возникновение рака у человека (МАИР/JARC, 1997 [5]);
— российская гигиеническая классификация пестицидов и их канцерогенной опасности (В.С. Турусов и соавт., А.И. Потапов и соавт., 1997 [6—7]);
— классифицирование опасности химических канцерогенов по рассчитанным максимально неэффективной или минимально эффективной дозам (Б.А. Курляндский, С.М. Новиков, 1998 [8]);
— классификация пестицидов по степени опасности (ДСанПіН 8.8.1.002—98 [9]).

Анализ показывает, что в первый период обобщений широко использованы токсикометрические показатели, в дальнейшем созданы классификации, учитывающие побочные эффекты действия. На следующем этапе предложена классификация, объединяющая два направления — токсикометрические и гигиенические критерии.

Последующий шаг на пути реализации системного подхода (на примере пестицидов) — включение в единую классификацию всех показателей, отражающих опасность химических веществ. Такая классификация, включающая 21 показатель (10 — токсикометрических, 6 — отдаленные и побочные последствия и 5 — гигиенических), была разработана в ЭКОГИНТОКСе и утверждена в Украине (ДСанПіН 8.8.1.002—98).

На пути ее использования возникает ряд трудностей. Какой или какие показатели, отнесенные к разным классам (опасным и малоопасным), следует учитывать, как выразить это количественно?

Сегодня принято использовать понятие лимитирующего критерия, т.е. тех из 21 показателя, которые относятся к первому классу опасности.

Между тем, для одного препарата к первому классу относится один — два показателя, а для другого — три — четыре и более. Как учесть эти показатели? При этом для одного соединения оставшиеся показатели отнесены к малоопасным (IV класс опасности), а для другого — большинство попадает во II—III классы (рис. 1). Очевидна значительно большая опасность второго ксенобиотика.

Отнесение к тому или иному классу опасности имеет как теоретическое, так и важное практическое значение. Пестициды, отнесенные к первому классу опасности, как правило, не рекомендуются к широкому применению в сельском хозяйстве, ограниченное использование их возможно только в виде препаративных форм или других условий, обеспечивающих безопасность их применения для работающих, населения и окружающей среды, что отражено в ДСанПіН 8.8.1.002—98. В случаях возникновения чрезвычайных ситуаций возможно только в виде исключения их применение под строгим контролем. Однако это исключение не распространяется на вещества, обладающие канцерогенными и мутагенными свойствами, а также отнесенные к стойким органическим загрязнителям.

Вышеизложенное свидетельствует о том, что действующая практика определения класса опасности по лимитирующему критерию нуждается в совершенствовании.

Предлагается концепция определения интегрального класса опасности, основанного на количественном учете наиболее информативных критериев, отражающих опасность заданного вещества. Она базируется на системном принципе определения интегрального класса опасности с учетом токсикометрических показателей, отдаленных и побочных последствий действия и гигиенических критериев.

Таким образом, поставлена задача определения класса опасности в трехмерном пространстве. Для ее решения нами выбран метод, в котором рассматривают способы представления объемных тел на плоскости. Нами использован принцип аксонометрии.

На рис. 2 показана проекция трех составляющих на оси x, y, z и интегрального вектора r. Вектор отражает интегральное значение трех направлений.

Математический аппарат позволяет рассчитать значение каждого направления и интегральный вектор.

На примере пестицидов покажем пути использования определения интегрального вектора. Очевидно, что для других классов ксенобиотиков (полимерные материалы, тяжелые металлы и др.) должны быть выбраны другие критерии и система оценок. Однако главное — сохранить при этом принцип определения интегрального вектора, отражающего значение трех составляющих.

Для количественного учета разработана бальная система оценки пестицидов, согласно которой первый класс опасности оценивают в 100, второй — 80, третий — 50 и четвертый — 30 баллов.

Выбраны 15 показателей, с нашей точки зрения наиболее полно отражающие гигиенические, токсикологические критерии и показатели отдаленного и побочного действия. Из гигиенических критериев учитываются: стойкость (Т₅₀) в почве, растениях и воде, глубина миграции в короткой цепи (почва — грунтовые воды), коэффициент накопления в экосистеме (водной и др.). В качестве показателей отдаленного действия приняты: канцерогенность, тератогенность, эмбриотоксичность, мутагенность и репродуктивная токсичность. Из токсикометрических показателей выбраны: ЛД₅₀ перорально, ЛД₅₀ дермально, ЛК₅₀ ингаляционно, коэффициент кумуляции, сенсибилизирующее и раздражающее действие.

Задача расчетного метода заключается в вычислении интегрального класса опасности и хранении этой информации. С этой целью предлагается формула, в которую введена двойная параметризация. Модель позволяет рассчитать величину векторов R_XYZ и R_XY по заданным значениям трех составляющих:

где R — величина вектора;
x — токсикологическая составляющая;
y — показатель отдаленного действия;
z — гигиеническая составляющая;
a, b, g — коэффициенты, отражающие специфику задачи, для базового случая a, b, g=1.

Модель удовлетворяет поставленным условиям и имеет реальный геометрический смысл в трехмерном пространстве. Длина вектора с параметрами x, y, z при a, b, g=1. Формула позволяет также вычислить подклассы, построенные на двух показателях. Коэффициенты третьего показателя приравниваются к 0.

К высоко опасным отнесены пестициды со значением интегрального вектора более 550 баллов, к умеренно опасным — 450—550 баллов, средне опасным — 400—450 баллов, малоопасным — менее 400 баллов.

Из анализируемых пестицидов в класс высоко опасных отнесены, главным образом, стойкие органические загрязнители, получившие высокую бальную оценку по всем трем категориям вредности. Для примера приводим аксонометрическое определение интегрального класса опасности для гранозана (рис. 3). Максимальное количество баллов приходится на гигиенические составляющие, что соответствует представлениям о глобальном загрязнении ксенобиотиками окружающей среды.

Иную картину показывает аксонометрия определения интегрального класса опасности паратиона (рис. 4). Наибольшую опасность имеет составляющая, отражающая токсикометрические параметры. Это соответствует данным о тысячах случаев интоксикации у людей, контактировавших с этим препаратом.

Сравнительно меньшую опасность представляет этофумезат (рис. 5). Составляющие, отражающие токсикометрические, гигиенические и параметры отдаленного действия колеблются в пределах 150—240 баллов, вектор r_xyz — 340 балла. Согласно предложенной классификации он должен быть отнесен к iv классу опасности.

Вектор R_XY позволяет охарактеризовать опасность каждой категории в плане определения роли того или иного направления в интегральном классе опасности.

Таким образом, решается многовариантная задача. Введена двойная параметризация, в формулу входят 6 параметров, которые могут принимать разные значения. Для базового случая a, b, g=1.

Для решения многовекторной задачи предложен алгоритм, состоящий из 11 блоков (см. блок-схему). Блоки имеют несколько входов, в каждый входит ряд показателей. Для расчета векторов требуется множество математических операций. Важный этап работы — статистический анализ группирования пестицидов по интегральным классам опасности.

Для решения заданной многопараметрической задачи разработана компьютерная программа, включающая расчет векторов R_XYZ и R_XY, определение класса интегральной опасности для заданного пестицида, выявление наиболее опасной составляющей, статистический анализ групп пестицидов с учетом многопараметрических показателей по классам опасности в зависимости от величины интегрального класса, хранения информации.

В статье изложены принципы определения интегрального класса опасности на основании данных по 40 пестицидам. Планируется развитие заданного направления с учетом всех пестицидов (около 300 веществ), разрешенных для применения в Украине.

Выводы

1. Впервые предложен интегральный класс опасности пестицидов на основе гигиенических, токсикометрических и показателей отдаленного действия ксенобиотиков. Методом аксонометрии рассчитан вектор, количественно отражающий интегральный класс опасности.

2. Разработана классификация пестицидов, основанная на системном подходе, характеризующая интегральный класс химических веществ.

3. Проведено ранжирование пестицидов по четырем классам опасности веществ. Выделено 4 интегральных класса опасности. Экспертная оценка применяемых пестицидов совпадает с рассчитанным интегральным классом опасности для заданного препарата.

4. Наряду с теоретическим отнесение к интегральному классу опасности имеет прикладное значение, позволяя дифференцировано определять меры предосторожности при применении заданного пестицида.

5. На базе системного принципа разработана компьютерная программа, позволяющая определить интегральный класс опасности заданных пестицидов, провести статистический анализ группирования пестицидов в соответствии с классами их опасности, а также накапливать информацию.

Литература
1. Введение в геогигиену / Ответственный редактор Н.В. Лазарев. —М., Л.: "Наука", 1966. —322 с.
2. Основы общей промышленной токсикологии (руководство) / Под ред. Н.А. Толоконцева и В.А. Филова. —Л.: "Медицина", 1976. —С. 13—15.
3. Proposed Guidelines for Carcinogen Risk Assessment: Request for Coments // Environmental Protection Agency. Federal Register. Part VII. —1984. —V. 49, N227. —P. 46294—46300.
4. Е.И. Спыну, Р.Ю. Сова, О.Г. Моложанова. Эколого-гигиеническая классификация пестицидов // Гигиена и санитария. —№2. —1989. —С. 23—26.
5. Monographs on the Evaluation of Carcenogenic Risks to Humans —Lyon, JARC, 1997. -V. 68. —P. 14—27.
6. В.С. Турусов, В.Н. Ракитский. Классификация пестицидов по степени канцерогенной опасности для человека // Вопросы онкологии. —1997. -Т. 43, №3. —С. 299—303.
7. Н.И. Потапов, В.Н. Ракитский, А.П. Шицкова и др. Российская гигиеническая классификация пестицидов // Гигиена и санитария. —1997. —№6. —С. 21—24.
8. Б.А. Курляндский, С.М. Новиков. О классифицировании опасности химических канцерогенов // Токсикологический вестник. —1998. —№1 —С. 2—6.
9. Державні санітарні правила та норми ДСанПіН 8.8.1.2.002—98 "Гігієнічна класифікація пестицидів за ступенем небезпечності" // Збірник основних законодавчих та нормативних документів "Організація і здійснення державного санітарно-епідеміологічного нагляду за використанням пестицидів і агрохімікатів". —Київ, 1999. —С. 249—267.