ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ УДК 547.391.1:615.9:616-08-039.71 В.Д. Лукьянчук, д.м.н., В.Н. Радионов АКРИЛАТЫ: ТОКСИКОЛОГИЯ, ТЕРАПИЯ И ПРОФИЛАКТИКА ОТРАВЛЕНИЙ (обзор литературы)Луганский государственный медицинский университет, Украина В связи с ростом химического производства особую актуальность приобретает проблема лечения и предупреждения патологических состояний, обусловленых действием на организм ксенобиотиков различной химической природы. В настоящее время среди органических соединений, наиболее широко используемых в промышленности, важное место занимает акриловая кислота (АК) и её производные, в частности алифатический нитрил — акрилонитрил (АН) и акриламид (АА), промышленный синтез которых в Украине ежегодно возрастает, в том числе и в Донбасском регионе [1—5]. АК используется для синтеза акриловых и метакриловых полимеров и сополимеров, которые широко применяются в текстильной промышленности и производстве волокон для пропитки тканей из натуральных и синтетических волокон с целью придания им желаемой мягкости или жесткости, абразивостойкости. В кожевенной промышленности акриловые полимеры используют в качестве грунтового слоя для отделки кож. В целлюлозно-бумажной промышленности акриловыми эмульсиями пропитывают и покрывают бумагу, в результате чего повышаются ее влагостойкость, сопротивление разрыву, жиростойкость [5]. В последнее время все более широкое применение в различных областях техники находят полимерные оптические волокна (ПОВ). Наиболее перспективными материалами для изготовления ПОВ, предназначенных для связи на короткие и средние расстояния, являются полиакрилаты [5]. Кроме того, АК применяется в производстве полиакриловой кислоты, ионообменных смол, каучуков, эфиров, бутил-, трет-бутил, изобутил-, метил- и этилакрилатов, этиленгликольмоноакрилатов [5]. АН преимущественно используется как сырьё для производства синтетических каучуков, полимеров, полиакрилового волокна, а также как полупродукт в синтезе акриламида, оргстекла, растворителей, эмульгаторов, в производстве красителей, аналитических реагентов, изделий, контактирующих с пищевыми продуктами (клеи, целлофан, эластомеры, винилпластовые покрытия), в качестве растворителя для осадочных ванн при производстве вискозы и синтеза многоугольных кислот [6—8]. В сельском хозяйстве АН применяют как эффективное средство для протравливания зерна, а в смеси с четыреххлористым углеродом — в качестве фумиганта для обработки табака, мукомольного и хлебопекарного оборудования, в виде деревозащитного средства, для улучшения структуры почв [8, 9]. АА широко используется в производстве высокоэффективного флокулянта полиакриламида, нашедшего широкое применение в химической, горнорудной, нефтяной, целлюлозно-бумажной, текстильной и других отраслях промышленности [2]. Акриламидные полимеры часто используются в зубопротезировании, биологических и медицинских исследованиях, для электрофореза и иммобилизации ферментов на полиакриламидной основе [10]. В США АА нашел применение как средство для цементирования фундамента плотин и тоннелей, канализационных систем [2, 10—13]. АК (СН2=СНСООН) — бесцветная жидкость с резким запахом, растворяется в воде, спирте, хлороформе, бензоле. Это соединение обладает химическими свойствами, присущими карбоновым кислотам и этиленовым углеводородам. Присоединение протонных кислот, воды и NH3 происходит против правила Марковникова с образованием b-замещенных производных. При УФ-облучении или в кислых водных растворах (рН=1,0) АК образует полиакриловую кислоту [13]. АА (CH2=СНСОNН2) — белое твердое кристаллическое вещество без запаха, хорошо растворимое в воде, этаноле, ацетоне, хуже в этилацетате, метаноле, хлороформе, бензоле. Вступает в реакцию с участием амидной группы или двойной связи. Характерными для АА являются реакции Дильса-Альдера, полимеризации и присоединения нуклеофильных реагентов по конъюгированной этиленовой связи. Это вещество стабильно в растворе при комнатной температуре и не подвергается спонтанной полимеризации. Кроме реакций карбамоилэтилирования и гидролиза до акриловой кислоты АА полимеризуется с образованием полиакриламида и сополимеризуется с акриловыми мономерами, стиролом, винилиденхлоридом и др. с образованием высокоструктурированного нерастворимого геля [2, 10, 11]. АН является одним из самых токсичных соединений среди нитрилов (органических цианидов). Его химические и токсические свойства в значительной степени определяются наличием в молекуле цианогруппы [3]. АН (СН2=СНСN) — бесцветная, прозрачная, легко подвижная летучая жидкость со смешанным запахом хлороформа и синильной кислоты. В воде при 25°С растворяется 7,5% АН. С водой при неполном гидролизе в щелочной среде образует амид акриловой кислоты, при полном гидролизе — акриловую кислоту. При повышении температуры растворимость в воде сильно возрастает. Кроме того, АН растворяется в ацетоне, бензоле, четыреххлористом углероде, эфире, этаноле, метаноле, метилацетате, петролейном эфире, толуоле, ксилоле, керосине, хорошо растворяется в жирах [3, 4, 14]. АН легко воспламеняется, с воздухом при 3,05—17 об.% образует взрывоопасную смесь и легко полимеризуется со взрывом при нагревании в отсутствии кислорода под воздействием видимого света и щелочей [3]. Благодаря наличию нитрильного и винильного радикалов АН является активным химическим веществом: он легко полимеризуется, вступает в реакцию цианоэтилирования, в организме взаимодействует с глутатионом при каталитической активности глутатион-S-алкентрансфераз [15, 16]. В воде нестабилен. Через 6 сут в воде остается 3—5% от введенного количества яда [3, 4]. АК и её производные чаще всего поступают в окружающую среду при нарушениях технологии синтеза, правил техники безопасности, в аварийных ситуациях, при транспортировке, хранении и применении в различных отраслях народного хозяйства [2—5, 13]. Синтез акриловых мономеров и полимеров сопровождается большим количеством газовоздушных выбросов, содержащих в качестве примесей акриловые соединения, а также загрязнением сточных вод АК и её соединениями [5, 13], что обусловливает реальную опасность развития острых и хронических отравлений этими ксенобиотиками. Выбросы АК и её производных химическими предприятиями приводят к загрязнению атмосферного воздуха в районах расположения производств акрилатов ядовитыми химическими веществами в концентрациях, превышающих допустимые уровни, на расстоянии до 5 км и более [2—5]. По данным [5], в составе сбрасываемых в водоем сточных вод предприятиями по производству полиакрилатов обнаруживаются исходные продукты производства, основные акриловые мономеры и ряд промежуточных продуктов. Сточные воды акриловых производств по характеру загрязнения подразделяются на 3 типа: 1-й — содержащие высокие концентрации акрилатов, 2-й — умеренно загрязненные и 3-й — содержащие соли АК, преимущественно сульфаты. Акриловые соединения обладают высокой токсичностью и в разных сочетаниях могут вызывать суммацию либо потенцирование токсических эффектов [13]. АА в основном поступает в окружающую среду со стоками промышленных предприятий, использующих или производящих полиакриламид [17, 18]. Другим источником загрязнения является поступление мономера АА из полиакриламидных флоккулянтов, применяемых в процессах отстаивания или модифицирования нефтяных хвостов для последующей очистки, а также осветления сточной и питьевой воды [14]. При этом при большинстве методов водоочистки АА не удаляется [17]. Локальное загрязнение также может возникнуть при использовании ксенобиотика для работ по цементированию фундаментов плотин и тоннелей [2]. Выбросы мономера АА в окружающую среду в процессе его производства и применения достигают 250 т в год [2]. Такое производное акриловой кислоты как АН поступает в окружающую среду в виде паров или из выходящих сточных вод [3, 4, 14, 19], сбрасываемых химическими предприятиями по производству латексов, акрилового волокна, акрилонитрильной и бутадиенстирольной смолы, АН, что может приводить к развитию острых и хронических интоксикаций у населения, проживающего вблизи таких производств [14]. В производственных помещениях значительно загрязняются АН оборудование, стены, окна, пол (до 0,0168 мг/см2), двери и ручки дверей, перила лестниц [20, 21], что обусловлено способностью АН быстро адсорбироваться на поверхность оборудования и одежды (суконных курток, сапог, ботинок, кожи) — до 0,0026 мг/см2, и даже на внутреннюю поверхность противогаза [3, 4]. При этом удаление АН с текстильных и пищевых продуктов представляет большие технические трудности [8]. Суммарные выбросы АН в окружающую среду из промышленных источников составляют около 2% всей величины его производства [3]. При использовании полимерных материалов в пищевой промышленности в качестве упаковки некоторое количество АН может проникать в пищевые продукты вследствие длительного их хранения? достигая концентрации 0,005 мг/кг. Исследования, проведенные с различными растворителями, имитировавшими пищевые продукты, выявили значительную миграцию ксенобиотика из полимеров в 4% уксусную кислоту, 20% этанол, гептан и оливковое масло [23]. АК и её производные (АА и АН) отличаются весьма высокой токсичностью для лиц, контактирующих с ними как в условиях производства, так и применения в различных отраслях народного хозяйства [2—5, 10, 11, 13]. Эти ксенобиотики при интермиттирующем и непрерывном воздействии на человека и животных являются веществами высоко и чрезвычайно опасными в плане развития острой и хронической интоксикации [2—5]. Акрилаты хорошо всасываются при подкожном, энтеральном, ингаляционном путях введения, а также при накожной аппликации [2-5]. По данным [24], АК при поступлении через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, перкутанно и при нанесении на слизистую оболочку глаз обладает местным (прижигающим, раздражающим) и общетоксическим действием. При острой ингаляционной интоксикации наряду с раздражающим действием отмечаются глубокие поражения ЦНС, проявляющиеся в виде нарушения координации движения и появлении клонических судорог конечностей [5]. При морфологических исследованиях погибших от ингаляционного воздействия АК животных отмечаются циркуляторные расстройства в виде полнокровия внутренних органов, отека легких, дистрофии почек и печени [24]. При ингаляционном поступлении в организм АК даже в концентрации 0,1—1,0 мг/м3 может вызывать у экспериментальных животных изменения показателей функционального состояния нервной системы, печени, окислительно-восстановительных процессов [5]. При этом установлено [5], что порог обонятельного ощущения для наиболее чувствительных лиц и порог рефлекторного изменения световой чувствительности глаза равны 0,2 мг/м3, а порог действия на электрическую активность коры головного мозга — 0,15 мг/м3. У лиц, занятых в производстве акрилатов и полиакрилатов, отмечены эндокринно-гуморальные нарушения в организме [24, 25], АК вследствие своей липофильности накапливается в липидах биологических мембран, оказывая токсическое действие на организм. В экспериментальных условиях было установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие АК при парентеральном введении в дозах 1/3, 1/5, 1/10 от ЛД50 [24]. В литературе [26] имеются количественные данные о временной динамике органного распределения акрилатов. Наиболее высокие концентрации отмечаются в печени и почках. Наивысшее количество токсикантов в почках обнаруживалось уже через 2 ч и сохранялось в пределах 12 ч. Это наблюдение согласуется с данными о быстром удалении метаболитов с мочой [13]. АА оказывает местное (раздражение кожи и слизистых оболочек) и системное действия (поражение центральной, периферической и вегетативной нервной системы, почек и печени) при всасывании через кожу, ингаляционном воздействии и попадании per os [2, 10—12]. Локальное раздражение кожи и слизистых оболочек характеризуется образованием волдырей на ладонных и подошвенных поверхностях с последующим шелушением кожных покровов [27, 28], парестезиями, онемением кистей рук, стоп, голени и предплечья [28, 29]. Поражения центральной нервной системы АА проявляются повышенной утомляемостью, неустойчивостью при ходьбе и в положении стоя, нарушением памяти и головокружением [30]. Типичным признаком отравления АА является статическая атаксия, обусловленная поражением мозжечка [31], дегенерация чувствительных нервов, нистагм и невнятная речь [32]. При тяжелом отравлении отмечаются спутанность сознания, дезориентировка, нарушение памяти и галлюцинации [2]. АА вызывает дегенерацию волокон большого диаметра в периферических нервах, а также регенерирующих волокон. Аналогичное действие мономер оказывает на восходящие пути спинного мозга [12]. В связи с этим отмечается атрофия скелетной мускулатуры [10]. Периферическая невропатия может протекать со снижением, а в тяжелых случаях и потерей сухожильных рефлексов, угнетением вибрационной и других видов чувствительности, мышечной слабостью в дистальных отделах конечностей [27, 30]. В нервной системе накапливается менее 1% введенной дозы АА [12, 29], что свидетельствует об отсутствии избирательного сродства ксенобиотика к нервной ткани. После внутрижелудочного введения меченного по углероду мономера крысам линии Fisher в цельной крови через 1 ч находили 12% дозы, и это количество не изменялось в течение 70 ч. При этом больше всего АА обнаружено в мышцах и коже. За 1 сут с мочой выводится 62%, за 7 сут — 71% ксенобиотика [10, 11]. В исследованиях на животных выявлены ранние изменения вызванных потенциалов зрительного нерва, предшествующие клиническим признакам, а также изменения вызванных потенциалов сомато-сенсорных нервов [2]. Морфологически обнаружены дегенеративные изменения, главным образом аксонов периферических нервных волокон с менее выраженными изменениями более длинных волокон центральной нервной системы [11]. У животных с хронической интоксикацией наблюдается дегенерация клеток Пуркинье [2]. Эти изменения наиболее выражены в нервных окончаниях миелинизированных чувствительных нервных волокон периферической и центральной нервной системы, которые гипертрофируются и утолщаются вследствие накопления нейрофиламентов [10]. В чувствительных волокнах выявляются нарушения ретроградного и в меньшей степени антеградного транспорта в аксонах, подавление гликолиза и синтеза белка, причем последнее предшествует появлению клинических признаков [2, 11]. В нейронах мозжечка при АА-интоксикациях отмечается лизис тигроидного вещества[10]. Изучение распределения нейромедиаторов и связывания с рецепторами в головном мозге крыс выявило изменения связывания дофамина с дофаминовыми рецепторами в полосатом теле, которые соотносятся с поведенческими сдвигами, обусловленными воздействием АА [2, 10, 11]. АА-интоксикация сопровождается также поражением вегетативной нервной системы, затруднением мочеиспускания и акта дефекации [29], повышением потливости и покраснением дистальных отделов верхних и нижних конечностей [27, 30]. В 6-месячном эксперименте на белых крысах при введении дозы 0,1 мг/кг обнаружено уменьшение массы тела животных, увеличение суммационно-порогового показателя, снижение содержания в крови эритроцитов и гемоглобина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), нарушение экскреторной функции печени. При дозе 0,01 мг/кг отмечены изменения активности АЛТ и ACT, а также увеличение суммационно-порогового показателя. Доза 0,005 мг/кг приводила к поражению нервной системы, включая нарушения условно-рефлекторной деятельности и исследовательской активности [11]. Что касается аллергенного действия АА, то имеющиеся в литературе данные противоречивы. Согласно [33, 34], сенсибилизирующий эффект не наблюдается при остром и хроническом отравлении. Доза 0,1 мг/кг вызывала увеличение количества бляшкообразующих клеток, а 0,01 мг/кг — такого действия не оказывала [34]. Попадая в организм человека, АА легко образует нерастворимый гель, что объясняется взаимодействием с ним белков сыворотки крови или полимеризацией мономера под влиянием тканевых жидкостей и белков [2, 10]. Наличие винилового радикала позволяет ему реагировать с нуклеофильными группами. Мономер взаимодействует с глутатионом и ингибирует глутатион-S-трансферазу в печени и мозге крыс [35]. S-b-пpoпионамидглутатионовый конъюгат выделяется с мочой в виде цистеина или N-ацетилцистеинового производного. Основной метаболит в моче — N-ацетилцистеин-S-b-пропионамид [36]. Известно, что АА-интоксикация сопровождается дегенеративными изменениями эпителия извитых почечных канальцев и клубочков, а также жировой дегенерацией и некрозом печени, на фоне подавления метаболизма порфирина [2]. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о возможности влияния АА на репродуктивную функцию лабораторных животных [10], оказывая гонадотоксическое [37] и эмбриотоксическое [38] действие — оплодотворяющая способность и число зачатий у крыс снизились и увеличился процент постимплантационной гибели эмбрионов. АА структурно сходен с мутагенами и канцерогенами — акрилонитрилом и винилхлоридом, он может реагировать с нуклеофильными сайтами или соединениями. Доминантное летальное действие он проявляет на стадии поздних сперматид и ранних сперматозоидов [10]. Добавление АА в корм мышей (500 мг на 1 кг корма) в течение 1, 2 и 3 нед оказывает мутагенное действие преимущественно на половые клетки, при этом уменьшается масса тестикул [39]. Однако мономер не проявляет мутагенной активности в различных тест-системах, в том числе на дрозофиле, в тесте на генные мутации, в клетках мышиной лимфомы [40]. Согласно [10], АА обладает также мутагенными и канцерогенными свойствами, индуцирует опухоли кожи и легких и вызывает хромосомные аберрации в зародышевых клетках мышей. Поступая с питьевой водой этот ксенобиотик повышает частоту возникновения доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной и молочных желез, надпочечников, грудной и ротовой полостей. Cпектральные, полярографические и флуорометрические исследования свидетельствуют о микросомальном окислении акрилатов с образованием высокоактивных эпоксид-производных. Акрилаты являются субстратами І типа МОС печени, однако они обладают меньшим сродством и меньшей интенсивностью связывания с цитохромом Р-450 [41]. Однако, АА не влияет на общее содержание Р-450, но вызывает изменение состава его подфракций — уменьшает содержание подфракции с молекулярной массой 47000, не влияя на скорость снятия электронов с НАДФoН-зависимой редуктазы — начального звена микросомальной цепи окисления [42, 43]. АА обладает выраженными кумулятивными свойствами [2, 10, 11, 44]. Так, при его пероральном введении 1/5 и 1/10 LD50 коэффициент кумуляции составляет 2,2 и 2,4 для мышей и 1,56 для крыс [44]. При применении АН в качестве инсектицида наблюдались отравления лиц, находившихся в обработанных помещениях [4, 45]. В легких случаях — беспокойство, слабость, головная боль, тошнота, рвотные движения, боли в желудке. Эти явления быстро проходили на свежем воздухе. Известны смертельные отравления детей, спавших в помещениях, недостаточно проветренных после окуривания АН [3, 46]. У взрослых в этих случаях отмечались признаки отравления, в том числе раздражение слизистых оболочек. Описан смертельный случай от втирания АН (~50 мл) в кожу головы 10-летней девочки [45, 46]. Симптомы АН-интоксикации при весьма высоких уровнях воздействия не являются специфичными и связаны в основном с поражением пищеварительной и дыхательной системы, центральной нервной системы, а также почек [3, 4, 6]. При ингаляционном воздействии АН [47], а также при пероральном и парентеральном введении летальных доз показано [4, 48, 49], что у животных наблюдается весьма сходная клиническая картина: возбуждение и вначале учащенное дыхание, которое сменяется быстрым поверхностным, а затем медленным затрудненным дыханием, за которым следуют судороги, кома и гибель животных [3, 4, 6, 8]. При очень кратком контакте и быстром удалении небольших количеств АН с кожи заметных последствий у человека не отмечается. Но если АН с кожи удаляется не сразу, появляется интенсивная краснота, жжение, в дальнейшем — ожоги. Даже после более или менее быстрого удаления АН без тщательного обмывания кожи через 10—24 ч развиваются ожоги II степени. При контакте с полимером, содержащим 5% свободного АН (чистка аппаратов в хлопчатобумажной одежде и контакт в течение 30 мин), возникали ожоги III степени, заживающие с рубцом, но относительно мало болезненные [50]. После 20—25-минутного воздействия паров в концентрации 0,3—0,5 мг/л возникает сильный зуд кожи не только на открытых, но и на закрытых участках тела [20, 50, 51]. Чрезкожное воздействие жидкого АН в больших дозах может приводить к смертельному исходу. При более низких уровнях воздействия АН-интоксикация характеризуется покраснением кожи ушей, носа, конечностей, а также слизистых оболочек, с последующим её шелушением и некрозом, сопровождается слезо- и слюнотечением, обильными слизистыми выделениями из носа как после ингаляционного воздействия, так и в результате перорального и подкожного введений ксенобиотика, тогда как у крыс после перорального его введения наблюдаются нарушения координации движений задних конечностей, парез и паралич [3, 4, 6, 8]. Симптомы отравления АН, наблюдаемые у человека при воздействии АН в высоких дозах, не являются специфическими: при остром ингаляционном воздействии отмечаются головные боли, бессонница, тошнота, рвота, понос, высокая утомляемость, желтуха средней выраженности, которая сохраняется несколько дней и сопровождается болями в печени и легкой анемией. Наряду с этим отмечается раздражение и воспаление слизистых оболочек респираторного тракта, чувство стеснения в верхних отделах дыхательной системы [4, 8]. В более редких случаях могут наблюдаться потеря сознания и судороги [3, 4]. При хроническом воздействии в производственных условиях отмечаются общая слабость, головокружение, головные боли, снижение работоспособности, плохой сон, бессонница, повышенная раздражительность, боли в грудной клетке, ухудшение аппетита, тошнота, рвота, носовые кровотечения. Степень выраженности этих симптомов тесно коррелирует с продолжительностью воздействия, но не с его интенсивностью или с возрастом рабочих [3]. Длительное вдыхание концентраций АН порядка тысячных долей мг/л в производственных условиях вызывает снижение артериального давления, приглушение тонов сердца, снижение глоточного рефлекса и повышение сухожильных рефлексов [3, 4, 52]. При АН-интоксикации наблюдаются изменения гематологических показателей: снижение уровня гемоглобина, числа эритроцитов и лейкоцитов, содержания нейтрофилов при увеличении индекса лимфоцитов и сывороточного железа, угнетение процесса созревания нормобластов в костном мозге [3], а также увеличение содержания окисленного глутатиона и снижение количества сульфгидрильных групп [16]. Отравления АН характеризуются также повышением активности сывороточной холинэстеразы, гипербилирубинемией, снижением коллоидной устойчивости сыворотки крови, гипергаммаглобулинемией [53]. При попадании на глаз развивается блефароконъюнктивит [54]. Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются признаки гастрита и колита [55]. О влиянии ксенобиотика на нервную систему свидетельствуют развитие тошноты, рвоты, головокружения, депрессии и изменения функционального состояния вегетативной нервной системы (снижение артериального давления, лабильность пульса, разлитой дермографизм, потливость, расстройства вестибулярного аппарата) [3, 4]. Интоксикация АН вызывает снижение в головном мозге уровня ГАМК, причиной чего может быть ингибирование фермента биосинтеза ГАМК — глутаматдекарбоксилазы [4]. Возможная ограничивающая роль ГАМК в развитии стресс-синдрома [56], а также тот факт, что отклонения в деятельности мозга в ряде случаев являются следствием нарушений соотношения уровней биогенных аминов в различных его отделах [57], позволяют полагать, что ряд симптомов отравления АН (повышенная возбудимость, некоторая гиперрефлексия, переходящая в судороги, завершающиеся параличом и смертью [8]) могут быть связаны с результирующим эффектом высоких концентраций биогенных аминов на фоне пониженного уровня ГАМК. О повреждении клеточных мембран при отравлении АН свидетельствует увеличение в крови активности альдолазы, что наблюдается только при нарушении проницаемости плазматической мембраны гепатоцитов [8], а также снижение содержания цитохрома Р-450 микросом [3]. Подтверждением мембранотоксического действия АН являются опыты с фосфорилазой и дисульфидредуктазой — регуляторными ферментами углеводного и тиол-дисульфидного обмена. Обнаружено, что хотя базальная активность дисульфидредуктазы в печени отравленных крыс (0,19 ммоль АН на 1 кг) снижена, сохраняется чувствительность фермента к активирующему влиянию 3', 5'-АМФ, действующему дистальнее плазматической мембраны на уровне протеинкиназы [57]. Острое отравление АН вызывает снижение в органах содержания норадреналина, адреналина, развитие гиперадреналин- и гипернорадреналинемии, что объясняется выходом в кровь норадреналина из симпатических нервных окончаний и одновременным усилением биосинтеза катехоламинов в надпочечниках, где содержание аминов было устойчиво выше контрольных величин. Вероятно, для формирования адаптивных реакций при отравлении АН имеет значение стимуляция центрального, медиаторного и гормонального отделов симпатико-адреналовой системы [57, 58]. АН необратимо связывается с белками селезенки, легких, почек, мозга. Это объясняется [4, 53] высокой способностью яда угнетать сульфгидрилзависимые ферменты — лактатдегидрогеназы, L-идитолдегидрогеназы, пируватоксидазы, что реализуется снижением концентраций тканевого глутатиона и белковых сульфгидрильных групп в крови, печени, головном мозге, почках и приводит к нарушению утилизации глюкозы [4]. Данные литературы [15, 58] свидетельствуют о том, что угнетение сульфгидрильных соединений в тканях организма может быть результатом воздействия не только самого АН, но и его активного метаболита — глицидонитрила. Помимо этого обнаружена микросомальная активация ксенобиотика с образованием высокореактивных промежуточных продуктов. Некоторые иммунотоксические эффекты АН могут являться следствием ингибирования неспецифических эстераз иммуноцитов, что позволяет рассматривать реактиваторы холинэстеразы в качестве средств иммунокоррекции с целью профилактики постинтоксикационных инфекционных осложнений и заболеваний [1]. Под влиянием АН происходит снижение формирования гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) без переноса спленоцитов в 1,9 раза [1, 3], уменьшается способность спленоцитов доноров к реализации вторичного клеточного иммунного ответа вследствие снижения активности a-нафтилбутиратэстеразы клеток селезенки. Существуют основания считать, что при этом инактивируется эстераза Т-хелперов типа I (Th1), продуцирующих гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-3, а также определяющие при переносе спленоцитов формирование ГЗТ g-интерферон, ИЛ-2, b-фактор некроза опухоли (лимфотоксин). Кроме снижения активности исследованного энзима в селезенке отмечается его редукция в клетках подколенных лимфоузлов [1]. Одним из механизмов снижения клеточного иммунитета при остром отравлении АН (1/2 ЛД50), оцениваемого по формированию ГЗТ в различных моделях, является уменьшение активности a-нафтилбутиратэстеразы в спленоцитах и клетках подколенных лимфоузлов [3]. АН уменьшает эффект переноса супрессорных клеток в реакции ГТЗ. При этом реакция не сопровождается существенным снижением активности a-нафтилбутиратэстеразы в спленоцитах и клетках подколенных лимфоузлов реципиентов [1]. При добавлении в микросомальную систему печени мыши, крысы и человека АН образует специфические комплексы с цитохромом Р-450 [59—61], угнетая его. По данным литературы [62], глицидонитрил, образуемый в микросомах печени крыс оксидазами со смешанной функцией, ковалентно связан с мембранными протеинами микросом. У крыс после предварительного введения индукторов системы микросомальных оксидаз, например, фенобарбитала, с макромолекулами связывается повышенное количество глицидонитрила, а в крови наблюдается усиление активности фруктозобифосфатальдолазы, что указывает на значительное увеличение токсического действия АН на гепатоциты [63]. С другой стороны, специфический ингибитор цитохрома Р-450 SKF-525A уменьшает токсические эффекты АН как in vitro, так и in vivo. Следовательно, метаболиты АН могут быть причиной развития распространенного цитотоксического эффекта. Значительное уменьшение соотношения окисленной и восстановленной форм никотинамидадениндинуклеотидов показано в мозге крыс после подкожного введения АН в дозе 100—120 мг/кг [64], что указывает на угнетение НАДФ·Н в митохондриях. Эти изменения имеют важное значение, поскольку их количественные уровни сходны с теми, которые наблюдаются при гибели животных в условиях экспериментальной гипоксии. Следовательно, опосредованное цианидом угнетение цитохром с-оксидазы играет важную роль на заключительных стадиях интоксикации. Этот "цианидный эффект" сильнее выражен при действии АН в высоких дозах и играет более важную роль у мышей и собак, чем у крыс [65]. Обладая комплексообразующими свойствами, АН связывает поливалентные ионы и нарушает межорганные взаимоотношения и обмен биогенных аминов во всем организме [53, 66], инактивирует также ферментные системы, содержащие Fe2+ [67, 68], при этом отмечается разобщение окислительного фосфорилирования [3]. Известно также, что АН стимулирует спонтанное перекисное окисление липидов в печени крыс [57, 59] и в мембранах эритроцитов [57, 62]. При отравлениях АН образующийся в процессе биотрансформации цианид может существенно подавлять активность цитохром с-оксидазы в головном мозге, почках, печени крыс. В условиях in vitro 50% снижение активности этого фермента в гомогенатах тканей головного мозга, почек, печени наблюдается при концентрации яда 10-3 М. Такое действие на фермент отмечается и в условиях in vivo сразу после воздействия летальных доз АН, однако период полуэлиминации ксенобиотика в крови и печени после внутрибрюшинного или внутривенного введений незначителен и составляет 15—20 минут. У крыс после введения АН наблюдается повышение концентрации цианида в крови и печени в сочетании со значительным угнетением цитохром с-оксидазы [69]. При введении АН крысам, в крови которых имелся метгемоглобин, обнаруживается комплекс CNMtHb [3]. АН оказывает ингибирующее действие на стимулированное калием дыхание участков коры головного мозга [8]. Кроме того АН ингибирует холинэстеразу и повышает активность фруктозомонофосфатальдолазы, что свидетельствует о побочном действии на печень [59]. При вскрытии крыс спустя 24 ч после введения яда обнаруживается очаговый поверхностный некроз печени в сочетании с геморрагическим гастритом [70], наблюдаются геморрагические очаги в надпочечниках, легких [3, 4], острое воспаление желудочно-кишечного тракта [20]. В опытах на сальмонеллах АН давал выраженный мутагенный эффект на штамме ТА 1535 в присутствии полной системы метаболической активации [71]. В опытах [72] на мышах ингаляция АН в концентрации 20 и 100 мг/м3 не повышала частоту клеток с аберрациями хромосом в костном мозге и сперматогониях. Процент аберрантных метафаз в костном мозге мышей контрольной группы был 1,6, при 20 мг/м3 — 1, при 100 мг/м3 — 1,3, в сперматогониях соответственно 0,8, 0,4 и 0,8. При этом аберрации были представлены одиночными и парными фрагментами. Ингаляционное воздействие АН в обеих концентрациях не влияло на уровень доминантных деталей в половых клетках самцов мышей. Фертильность самцов, число имплантаций, живых и мертвых эмбрионов, общая, до- и постимплантационная смертность животных опытных групп не отличались от таковых в контроле на всех неделях скрещивания после окончания затравки [71]. АН в водном растворе и газовой фазе индуцирует мутации у штаммов S. typhimurium, выявляющих мутации типа замены оснований (ТА 1530, ТА 1535, ТА 1950, ТА 100), в присутствии системы метаболической активации с гомогенатами печени мышей и крыс. Мутагенность вещества связывалась с его метаболитами — глицидонитрилом и глицидиальдегидом [71, 72]. Однако в опытах на млекопитающих мутагенный эффект отсутствует даже при действии субтоксичных доз АН. При подостром ингаляционном воздействии в концентрациях, равных 0,3 и 0,06 ЛK50, не отмечено повышения частоты аберраций хромосом в соматических и половых клетках и доминантных деталей у самцов мышей. Отсутствие цитогенетических нарушений в соматических клетках и доминантных деталей у самцов наблюдалось в острых и подострых опытах на мышах и крысах при внутри-брюшинном и пероральном введении АН в дозах от 0,25 до 0,5 LD50 [73]. АН является канцерогенным агентом — при его введении наблюдается развитие опухолей центральной нервной системы, языка, цимбаловой железы, желудка, тонкого кишечника и молочной железы. Таким образом, данные литературы указывают на многогранность клинической картины острой и хронической интоксикации АК и её производными, что свидетельствует о политропности их токсического действия. Лечение отравлений изучаемыми ксенобиотиками сводится, как правило, к использованию лишь общепринятых дезинтоксикационных мероприятий и средств симптоматической терапии. В случае острого отравления после оказания неотложной медицинской помощи назначаются комбинированная терапия — форсированный диурез, плазмозамещающие растворы, энтеросорбенты, церебропротекторы, гепатопротекторы, нефропротекторы, а также препараты симптоматической терапии: кордиамин, строфантин, аминазин, оротат калия, кокарбоксилаза, АТФ и др. Заметное терапевтическое действие при интоксикации этими ксенобиотиками оказывают комбинации антиоксиданта a-токоферола ацетата, никотиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, витамины В1, В12, а также препараты, содержащие глутатион, цистеин, метионин [2—4, 57]. В тяжелых случаях проводится экстракорпоральная детоксикация организма (гемосорбция, гемодиализ, плазмоферез, плазмосорбция). В условиях стационара при хронической интоксикации применяется оксигенотерапия, витамины группы В, инсулин с глюкозой, физиопроцедуры и средства, обладающие анаболической активностью [75]. Профилактика интоксикаций акрилатами в настоящее время осуществляется путем проведения общепринятых санитарно-гигиенических, медицинских мероприятий и строгим соблюдением правил техники безопасности при работе с АК и её производными [2—5]. В комплексе средств профилактических и лечебных мероприятий, проводимых на здравпунктах предприятий и в профилакториях, используют адаптогены (элеутерококк, китайский лимонник), антиоксиданты [76], комплексные витаминные препараты [4, 75]. Рацион питания рабочих, занятых в производстве и использовании АК и её производных, дополняют продуктами, богатыми глутатионом, цистеином, метионином (дрожжи, хлебный квас, печень, творог) [3, 4, 75]. Таким образом, анализ данных литературы по токсикологии, терапии и профилактике отравлений АК и её производными АА и АН позволяет заключить, что в настоящее время лечение отравлений данными химическими токсикантами проводится лишь с использованием неспецифических средств терапии, что не позволяет существенно снизить летальность. Эффективные средства лекарственной профилактики интоксикаций АК, АА и АН до настоящего времени отсутствуют. Литература |