ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ

УДК 615.009;012;015.13:619-099;542.9;547.821

Н.А. Мохорт, проф., Т.П. Притула, к.б.н.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ РАЗРАБОТКИ АНТИДОТНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОРАЖЕНИЙ НЕРВНО-ПАРАЛИТИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ (обзор)

Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины

Несмотря на установление новых аспектов действия фосфорорганических веществ (ФОВ) на организм человека и животных [1—5], антихолинэстеразный механизм интоксикации этими ядами по-прежнему считается ведущим. В этой связи антидотные средства, используемые в настоящее время при отравлении ФОВ, направлены, в основном, на блокаду холинергических эффектов, обусловленных повышенным уровнем ацетилхолина (АХ), а также на снижение его концентрации в синапсах. Защита холинергических рецепторов осуществляется профилактическим и лечебным использованием центральных и периферических холинолитиков, а снижение концентрации АХ в синапсах — активацией ацетилхолинэстеразы (АХЭ) [6, 7],торможением выброса медиатора в синаптическую щель, замедлением обратного захвата холина [8] или применением препаратов АХЭ [9]. Наиболее действенным методом снижения концентрации АХ в нервных синапсах и тканях является использование реактиваторов ХЭ (рХЭ), восстанавливающих активность фосфорилированного фермента [10—12].

Эффективной группой рХЭ, начало разработки которой относится к середине 60-х годов прошлого века, являются реактиваторы 1-го поколения, в частности, пралидоксим (2-ПАМ-иодид и хлорид), Р2S, дипироксим (ТМБ-4, тримедоксим), токсогонин (LuH-6, обидоксим), изонитрозин. Они являются средствами медицинской защиты при отравлениях ФОВ и внедрены в медицинскую практику в качестве антидотов.

Установлено, что рХЭ 1-го поколения, фармакологические свойства которых хорошо изучены [13, 14], обладают высокой специфической активностью при лечении поражений животных зарином, веществами типа Vx, но при этом они обладают сравнительно высокой токсичностью (ЛД50 102—229 мг/кг, внутримышечно, мыши) [15], плохо проникают через биологические мембраны, а некоторые из них, например, дипироксим, в ряде случаев образуют с ФОВ трудногидролизуемые эфиры, токсичность которых более высокая, чем исходных веществ [16].

Основным недостатком реактиваторов 1-го поколения является отсутствие антидотного эффекта при поражении зоманом, вызывающим быстрое "старение" фосфорилированного фермента, т.е. переход его в нереактивируемую форму [17]

Конец семидесятых годов отмечен созданием универсальных эффективных средств терапии поражений различными ФОВ — Н-оксимов или реактиваторов 2-го поколения [18] путем модификации структуры молекул реактиваторов 1-го поколения. Наиболее эффективные соединения синтезированы в ФРГ под руководством И. Хагедорн [19] и рассматриваются как весьма перспективные для создания антидотных средств [20, 21].

Высокую антидотную эффективность среди Н-оксимов проявляют соединения HI-6, HS-6, HGG-12, HGG-42, их некоторые аналоги под шифром "ВДВ" получены позже в Югославии [22]. Одним из последних в лаборатории И. Хагедорн синтезировано перспективное соединение HLo-7 [20, 23], содержащее две оксимные группы в отличие от других Н-оксимов, несущих одну оксимную группировку во 2-м или 4-м положениях одного из пиридиниевых колец.

Общей структурной формулой реактиваторов 2-го поколения является биспиридиниевая соль, у которой два гетероцикла соединены диметиленэфирным мостиком. Соединения этой группы содержат в одном пиридиниевом кольце оксимную группировку, а в другом — карбонильный заместитель в структуре карбамоильного или кетонного фрагмента (рисунок).

risunok

Согласно [22], высокая эффективность Н-оксимов обусловлена наличием в их структуре карбонильной, эфирной и аммонийных группировок, причем на расстояниях, близких к таковым у холинергических соединений — холинолитиков, холиномиметиков и некоторых ингибиторов холинацетилтрансферазы [24].

Основным структурным элементом, определяющим реактивирующую активность, ганглиоблокирующие свойства и антидотно-лечебную эффективность реактиваторов, является оксимная группа [25, 57]. Размещение ее у второго углеродного атома повышает терапевтическую эффективность Н-оксимов при интоксикации зоманом [26], тогда как 4-е положение оксимной группы (аналоги HGG-12, HGG-42) значительно увеличивает токсичность последних [27]. Oднако, АХЭ, угнетенная зарином и Vx ,восстанавливается при их использовании.

Вторым по значимости элементом реактиваторов из группы Н-оксимов является карбонильная группировка в структуре карбамоильного или кетонного фрагмента в 3-м или 4-м положениях второго пиридиниевого кольца [28]. Ее специфическое действие связывают либо с высокой холинолитической активностью оксимов [29—31], либо с их способностью замедлять процесс "старения" угнетенной зоманом ХЭ [32, 33]. Замена карбонильной группировки на карбинольную в молекуле Н-оксимов значительно снижает их эффективность при лечении поражений зоманом, не утрачивая при этом способности восстанавливать ХЭ, угнетенную зарином и Vx [30].

Выяснению зависимости острой токсичности оксимов от их химического строения посвящено ряд исследований [34, 35]. В первую очередь токсичность Н-оксимов находится в определенной зависимости от наличия и положения оксимной и карбамоильной групп в молекуле реактиваторов. Введение в молекулу биспиридиниевых моноксимов HI-6 и HS-6 карбамоильной группы, особенно в 4-е положение, в 2,5-4 раза снижает их токсичность по сравнению с базисным соединеним HS-14 [36]. Замена водорода карбамоильной группировки на арильный радикал в молекуле оксимов HGG-12, HGG-42, ВДВ-26, ВДВ-27 приводит к повышению их среднетоксических доз в 3-4 раза (ЛД50 160—250 мг/кг).

У наиболее активних Н-оксимов 2-е положение оксимной группы является оптимальным в отношении токсичности. Среднелетальные дозы наиболее эффективных соединений отличаются незначительно и колеблются в пределах 495—653 мг/кг [37].

Токсичность Н-оксимов зависит не только от природы и положения радикала, но и от строения мостика между гетероциклами [38]. Так, соединения, содержащие кислородный мостик, несколько менее токсичны [39], а дипироксим, структурный мостик которого лишен кислорода и состоит из одних метильных групп, более, чем в 8 раз, токсичнее оксима HI-6 [37].

Известно, что антидотно-лечебные свойства реактиваторов 2-го поколения обусловлены их химической структурой, причем значимость различных химических заместителей в их антидотной эффективности при интоксикации различными ФОВ не идентична. Так, реактиваторы с оксимной группой во 2-ом положении пиридиниевого кольца и алкил- или арилкарбонильной группой во втором кольце гетероцикла имеют более высокую терапевтическую активность при отравлении зоманом, а соединения с оксимной группой в 4-м положении — при лечении интоксикаций параоксоном [32].

Основным недостатком реактиваторов 1-го и 2-го поколений является их лабильность. Стабильность Н-оксимов наиболее глубоко изучена на примере HI-6 [40—42]. Показано, что это соединение, равно как и другие Н-оксимы, очень лабильно и это является одной из причин, препятствующих его внедрению [43]. Реактиваторы из группы четвертичных солей пиридинальдоксимов в водных растворах и при использовании ин виво подвергаются деструкции и метаболизму. Скорость их разложения и характер продуктов деструкции зависит от строения оксимов, рН среды и температуры. Наиболее активные реактиваторы 2-го поколения, содержащие оксимную группу во 2-м положении и диметиленэфирную цепочку, оказались наиболее лабильными [46]. Так, скорость гидролиза HI-6 и HS-6 (близких по эффективности реактиваторов при интоксикации зоманом) на порядок выше, чем у токсогонина, от которого они отличаются тем, что одна оксимная группа находится не в 4-м, а во 2-м положении пиридиниевого кольца, а другая — заменена карбамидной группой [45]. Особенно низка стабильность 2-пиридинальдоксимов в щелочной среде [41, 46]; в кислых и нейтральных средах процесс разложения четвертичных солей несколько замедлен [40].

Сушественной характеристикой реактиваторов из группы оксимов является константа диссоциации (рКа), так как восстановление фермента АХЭ осуществляется оксим-анионом [47]. В отличие от реактиваторов 1-го поколения, имеющих константу диссоциации оксимной группы в пределах 7,5-8,0 [72], рКа Н-оксимов является оптимальной и находится в пределе 7,05—7,35 [48]. Более высокие значения рКа оксимной группы приводят к недостаточному количеству анионной формы реактиватора, а при физиологических значениях рН среды понижается нуклеофильность реактиватора по отношению к реакционному центру угнетенного фермента [49].

С помощью различных методов — хроматографического [50], электрофоретического [51], флуориметрического [52], полярографического [53], УФ-спектрометрического [51] изучена фармакокинетика оксимов [54]. Установлено, что оксимы, в частности HI-6, обладают равной биодоступностью при внутривенном и внутримышечном способах введения [55]. Степень разведения оксимов не оказывает существенного влияния на абсорбцию [55]. В опытах с меченным по углероду HI-6 установлено, что в ЦНС проникают лишь небольшие его количества, однако, достаточные для проявления реактивирующего эффекта в мозге животных, отравленных различными ФОВ, включая зоман [56]. Время полужизни HI-6, введенного в дозах, приблизительно равных 1/5 ЛД50 для животных разных видов, составляет 48—60 мин [57, 58].

Оксимы могут эффективно увеличивать пул фермента, реактивируя фосфорилированную АХЭ и задерживая ее "старение". Кинетика восстановления фосфорилированного фермента реактиваторами изучена в динамической [59-61] и в равновесной фазах [62]. Более глубоко большинство синтезированных рХЭ исследованы ин витро в реакциях восстановления активности АХЭ, угнетенной зарином, Vx, параоксоном, ДФФ и др. Аналогичных исследований на фоне интоксикации зоманом сравнительно немного [63, 64], что обусловлено сложностью их выполнения из-за быстрого "старения" фермента [65, 66].

"Старение" и реактивация взаимосвязаны в том смысле, что "старение" наступает тогда, когда затруднена реактивация. Полагают, что рХЭ, проявляющие антидотный эффект при интоксикации зоманом, должны обладать высокой скоростью восстановления угнетенного фермента, что позволит реактивировать значительную часть фермента до того, как он "состарится" [67, 68], или замедлять сам процесс "старения" фосфорилированной АХЭ [56]. Положительным свойством наиболее активных реактиватров 2-го поколения является их способность снижать скорость "старения" угнетенной зоманом АХЭ в 2—2,5 раза [32]. Для восстановления АХЭ при действии зомана в опытах ин витро требуются очень высокие концентрации реактиваторов (1•10-4 и 1•10-3 М) [69, 70] создание которых практически невозможно, так как они, являясь обратимыми ингибиторами АХЭ, оказывают на нее угнетающее влияние [71]. В то же время отдельные реактиваторы (HI-6 и HLo-7) за счет высокой скорости реактивации успевают восстановить активность угнетенного зоманом фермента раньше, чем он полностью "состарится" [72].

Трудность и невозможность восстановления АХЭ, угнетенной зоманом, связаны не только с процессом "старения", но и со стерическими особенностями, создаваемыми в реакции нуклеофильного замещения объемным пинаколиновым заместителем зомана. Поэтому защита катионного центра АХЭ обратимыми ингибиторами, в частности карбаматами, вполне оправдана. Четвертичные аммонийные соединения приводят к такой ориентации зомана у активного центра фермента, которая замедляет "старение", хотя и не облегчает реактивацию [73, 77]. Оксимы, в частности, НI-6, при профилактическом использовании карбаматов способствуют более быстрому восстановлению активности фермента [74].

В литературе имеются данные об определенной видовой чувствительности к реактиваторам ХЭ [75]. Так, Н-оксимы более эффективны при отравлении грызунов, чем приматов и человека, поскольку "старение" АХЭ у последних наступает быстрее: скорость "старения" у крыс в 10—20 раз ниже [76]. Однако, они проявляют достаточно высокий защитный эффект и при отравлении зоманом, как при самостоятельном использовании, так и в составе антидотных рецептур: Н-оксимы защищают животных (собаки, обезъяны) [77] от 5 ЛД50 зомана [34].

В антидотно-лечебном действии оксимов наблюдаются также и определенные половые различия: однократное введение оксима совместно с атропином защищает самцов от 4,2 ЛД50 зомана и 2,5 ЛД50 табуна, а самок — соответственно от 10,5 и 4,3 ЛД50 [75].

При отравлении зоманом основным путем восстановления АХЭ является синтез фермента де ново, а зарином — одновременно возможна и его спонтанная реактивация [78, 79].

Уровень восстановления АХЭ как ин витро, так и в организме животных, находится в зависимости не только от расположения и наличия оксимной группировки [36], но и от сродства оксима к ферменту, которое линейно коррелирует с липоидофильностью, зависящей в свою очередь от природы радикала [80]. В силу своей слабой липоидофильности Н-оксимы с трудом преодолевают гемато-энцефалический барьер и поэтому их действие ограничено в основном реактивацией фермента на периферии [81, 82].

В виду того, что наибольшее количество зомана сосредоточено на периферии (в крови, ткани легких и коже) и небольшое — в ЦНС [83—85], защита или реактивация периферической АХЭ, в том числе крови и дыхательной мускулатуры, является определяющим в антидотном действии реактиваторов при отравлении этим ФОВ [87].

Существенная роль в механизме действия реактиваторов ХЭ отводится их способности восстанавливать активность не только АХЭ, но и других серинсодержащих ферментов (например, АТФ-зы), ингибированных ФОВ [88].

Защитное действие наиболее эффективных оксимов — HI-6, HGG-12 и др. [77, 123] не всегда коррелирует с реактивацией АХЭ в ЦНС [58, 86], что объясняется другими фармакологическими нехолинергическими свойствами этих препаратов [87, 88]. Суммарный антидотный эффект оксимов при лечении и профилактике отравлений ФОВ (кроме реактивации фосфорилированной АХЭ) может состоять из ряда следующих фармакологических эффектов: деблокада нервно-мышечной проводимости, ганглиоблокирующее действие, М-и Н-холинолитическая активность, защита АХЭ от необратимого ингибирования ФОВ [9], торможение реакции "старения" АХЭ, нормализующее действие на метаболические процессы, прямое взаимодействие с ФОВ, гидролиз ацетилхолина и др.

В настоящее время экспериментально доказано, что высокотоксичные ФОВ вызывают блокаду нервно-мышечной передачи (НМП) [89], а рХЭ в большинстве случаев частично или полностью устраняют ее [90, 95]. Механизм деблокирующего действия оксимов на НМП, обусловленный реактивацией АХЭ, вполне понятен. Однако, восстановление оксимами НМП даже через 1 ч после отравления зоманом оказалось весьма неожиданным [91]. Эффективность оксимов в этом отношении существенно варьирует и убывает в следующем порядке: НI-6=ВДВ-27, НGG-12 [92]. Интересно, что деблокада НМП в присутствии оксимов легче всего происходит у крыс, несколько труднее у морских свинок и с трудом — у обезъян [93]. Наряду с реактивацией фермента, механизм деблокирующего действия биспиридиниевых оксимов на НМП обусловлен и прямым их действием на нервно-мышечное соединение [94], в том числе и за счет курареподобного эффекта [95]. Существенное место в антидотном действии оксимов отведено их воздействию на пресинаптический аппарат (гемихолинийподобный эффект) [96], а также способности "облегчать" феномен адаптации моторных синапсов к токсическим концентрациям АХ (возможно за счет "десенситизации" Н-ХР, ускоряя диссоциацию молекул АХ из комплексов Н-ХР-АХ и др.) [97]. Кроме того, оксимы могут тормозить синтез АХ [17], а также неферментативно гидролизовать его [98].

Деблокирующая активность оксимов варьирует в зависимости от типа ФОВ и вида животных. Наибольшее предпочтение как деблокаторов НМП зарубежные исследователи отдают оксимам НI-6 и ВДВ-27 [44, 99].

У Н-оксимов выявлена довольно выраженная ганглиоблокирующая активность [100]. Центральные ганглиолитические эффекты, как правило, проявляются в снятии нервно-мышечного блока [1, 101], а периферические — связаны с нормализацией нарушений сердечно-сосудистой системы [102]. Четкая корреляция прослеживается между ганглиоблокирующими и антидотными свойствами указанных соединений в отношении зомана: наиболее эффективные антидоты являются более мощными ганглиоблокаторами [100]. Предполагается, что блокада ганглионарной передачи в присутствии Н-оксимов связана с их М-и Н-холинолитической активностью [44, 78]. Не исключено, что биспиридиниевые соли, правда в довольно высоких концентрациях, блокируют мембранные потенциалзависимые натриевые токи, т.е. распространение потенциалов действия в электровозбудимых мембранах нейронов ганглия [1].

Особое место в процессах, происходящих в нервном окончании, принадлежит иону кальция как фактору сопряжения деполяризации мембраны нервного окончания с секрецией медиатора в синаптическую щель [103]. Лечение оксимами в сочетании с холинолитиками (ХЛ) полностью устраняет нарушения кальциевого обмена [104].

Одно из центральных мест в лечении и профилактике отравлений ФОВ отводится холинолитикам [105]. Создание препаратов, обладающих одновременно реактивирующей и холинолитической активностью, является весьма перспективным направлением [106]. По мнению [107], несмотря на отдельно встречающиеся данные, которые оспаривают прямую зависимость лечебной эффективности рХЭ от взаимодействия с М-ХР в ЦНС [108], антидотно-лечебное действие соединений серии Н связано также со способностью блокировать М-и Н-ХР, расположенные как на периферии, так и в ЦНС [109]. Так, отдельные препараты этой серии , в частности НGG-12 и HGG-42, по холинолитическому эффекту превосходят атропин и гексаметоний в 2 раза [25]. Экспериментально доказано более высокое сродство Н-оксимов к М-ХР, превышающим на 2 порядка сродство к Н-ХР, что, очевидно, играет ведущую роль в реализации антидотного эффекта [108]. Согласно предположениям этих авторов, биспиридиниевые оксимы реализуют на пресинаптическом уровне свое холиномиметическое действие, но лишены недостатков холиномиметиков (не вызывают дополнительного возбуждения постсинаптических ХР при интоксикации ФОВ), в то время как на постсинаптическом уровне они проявляют свойства холинергических антагонистов [90]. Показано, что одни реактиваторы (например, ТМБ-4) обладают свойствами пресинаптических холинолитиков, другие, в частности реактиваторы из группы HGG, являются постсинаптическими аллостерическими антагонистами [110]. Сочетанное использование указанных групп препаратов позволяет создать достаточно эффективные схемы лечения поражений ФОВ [98], избегая нежелательных побочных явлений, вызванных повышением доз отдельных реактиваторов.

У классических биспиридиниевых оксимов и их безоксимных аналогов выявлена выраженная способность защищать АХЭ от необратимого ингибирования ФОВ [111]. Это свойство связывают со структурой заместителей во 2-м пиридиниевом кольце — оптимальным признано размещение карбонильной группы в 3-м, а оксимной в 4-м положениях. Самый высокий защитный эффект обнаружен у 4-циклоалкилкарбонил-замещенных биспиридиний моноксимов — ВДВ-27 [112]. Однако, оптимально действующие концентрации оксимов в рассматриваемом эффекте находятся в пределах 0,1 мМ, тогда как в организме лечебными являются концентрации порядка 0,01 мМ. Тем не менее эффект защиты фермента и в этих условиях может иметь место.

В последнее время накоплено большое количество данных о нехолинергических механизмах токсического действия ФОВ и карбаматов [75, 113]. В частности, определенное внимание уделяется нарушениям метаболических процессов и возможности их нормализации с помощью рХЭ [66]: оксимы восстанавливают углеводный обмен [114], содержание никотинамидных коферментов (НАД, НАДФ) [115]. При введении крысам до воздействия зомана они полностью предупреждают от истощения РНК в ЦНС [116], задерживают выход изоферментов фосфокреатинкиназы, усиливающийся при действии яда [117]. Биспиридиниевые оксимы повышают связывание ФОС с альбумином крови, таким образом снижают их токсический эффект [118]. Реактиваторы АХЭ способны гидролизовать медиатор АХ без участия ферментов [1].

В качестве дополнительного защитного механизма действия оксимов рассматривают их способность прямо взаимодействовать с некоторыми ФОВ [119], а также с фосфорилированным ферментом [120]. Значение указанной реакции для организма зависит от дальнейшей судьбы фосфорилированного оксима: образование менее токсичных продуктов в случае быстрого распада фосфорилированного оксима оценивается как процесс детоксикации ФОВ [121], а усиление токсичности отравляющего агента сопровождается образованием прочного фосфорилированного оксима [122]. Понятно, что в последнем случае профилактическое применение оксимов с целью защиты от токсических эффектов ФОС может привести к обратному результату.

Реактиваторы АХЭ в силу своих фармакологических свойств проявляют неодинаковый терапевтический эффект. При отравлении зоманом и Vx предпочтительнее HI-6,HGG-12,ВДВ-27, а при интоксикации табуном — дипироксим. Ни дипироксим, ни токсогонин не оказывают лечебного действия при интоксикации зоманом [123].

Для проявления выраженного лечебного действия оксимы должны использоваться после введения ОВ [71], причем оптимально эффективной считается доза, равная 1/10 ЛД50 и названная условнотерапевтической [124].

Отсутствие функционального антагонизма у оксимов с ФОВ компенсируется применением ХЛ, использование которых есть вторым условием повышения защитной мощности оксимов, синергический эффект комбинации которых хорошо известен.

Особенное внимание исследователи уделяют подбору холинолитических средств для купирования симптомов интоксикации, модификации их структуры и расширению спектра фармакологической активности [78]. Н-оксимы, примененные совместно с атропина сульфатом на фоне внутримышечного или ингаляционного введения зомана, способны защищать животных разных видов, в том числе и обезъян, от 4—5 ЛД50 этого яда [125]. При профилактическом введении оксимов, в частности HI-6 и атропина сульфата (мыши, подкожно), среднесмертельная доза зомана повышалась в 8 раз по сравнению с контролем.

Работоспособность и выносливость являются весьма важными показателями при оценке фармакологических средств. Введенные на фоне зомана оксимы улучшают физическую работоспособность, функцию органов зрения у человека и животных, нормализуют поведенческие реакции (двигательная и исследовательская активность, зрительная работоспособность), нейрологическую (тонус мышц, тремор) и автономную (саливация, лакримация) симптоматику.

Эффективность оксимов повышается при комбинированном их применении с атропина сульфатом [126], превосходство над другими Н-оксимами остается за НI-6 [78].

Эффективность сочетанного использования двух и более реактиваторов зависит от вида ФОВ. Целесообразность профилактического использования атропина, НI-6 и токсогонина показана экспериментально при отравлении животных табуном, в то же время симптомы поражения зоманом устраняются атропином и HI-6 без применения токсогонина [127].

Одним из самых тяжелых симптомов интоксикации высокотоксичными ФОВ являются судороги, обусловленные, по всей вероятности, расбалансированием возбуждающих и тормозных процессов в ЦНС. Своевременное купирование судорожного синдрома центрального происхождения оказывает положительное влияние на течение интоксикации ФОВ и отдаленные последствия. Для этого в состав антидотных рецептур вводят противосудорожные средства — транквилизаторы различной химической структуры. Противосудорожные средства: диазепам, клоназепам, феназепам и др. [84, 128, 129] способствуют одновременной нормализации метаболизма биогенных аминов и потребления в ЦНС глюкозы, расход которой резко возрастает при отравлении зоманом [130]. Вместе с тем, эффективность использования противосудорожных средств в антидотных рецептурах неоднозначна и зависит от способа использования антидотной смеси и вида ФОВ. Так, защитный индекс антидотной композиции, в состав которой наряду с реактиваторами (один из них HI-6) входят ХЛ и диазепам, значительно выше при лечении интоксикаций зоманом и табуном, чем при отравлениях зарином и Vx [131]. Как полагают, антидотная эффективность такой смеси обусловлена защитой окислительно-восстановительных процессов в тканях при поражении этими ФОВ [132] и способностью диазепама купировать двигательные нарушения животных [133].

Реактиваторы 2-го поколения способны в определенной степени нормализовать нарушения в ЦНС при интоксикации зоманом, которые устраняются противосудорожными средствами [84, 128, 129]. Защитное действие композиции таких оксимов гораздо выше при профилактическом использовании, так как в этом случае увеличивается устойчивость организма к поражающему действию ФОВ.

Поскольку Н-оксимы отличаются хорошей переносимостью, их можно вводить в организм многократно в течение нескольких часов, что значительно повышает их эффективность, не опасаясь тяжелых последствий [59].

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что поиск антидотных средств для лечения поражений ФОВ во второй половине 20 столетия проводился преимущественно среди Н-оксимов. В этом ряду синтезировано и изучено значительное количество весьма активных соединений, среди которых выделяются HI-6, HGG-12, HGG-42, HLo-7, 2-ПАМ, ТМБ-4 и др. Вместе с тем, оксимы могут рассматриваться только как один из основных компонентов антидотных рецептур, так как использование любого из них в виде монотерапии не может дать желательного антидотного эффекта из-за недостаточно высокого защитного индекса. Поэтому мировая токсикологическая наука преследует цель — создание комбинированных антидотных средств, в состав которых, наряду с Н-оксимами, входят холинолитики, противосудорожные средства, обратимые ингибиторы АХЭ. При этом приходится решать такие проблемы, как совместимость, растворимость и устойчивость ингредиентов в комбинации, что значительно затрудняет создание комбинаций.

Разработка антидотно-лечебных средств для устранения поражений нервно-паралитическими веществами представляется крайне актуальной проблемой и сегоднешнего дня несмотря на подписание многими странами мира Конвенции о запрещении разработки, изготовления, накопления и использования химического оружия и его уничтожения. Подтверждением тому являются известный террористический акт в токийском метро, совершенный с применением зарина.

Литература
1. Прозоровский В.Б., Чепур С.В. Новые данные о несинаптических (дистантных) эффектах фосфорорганических ингибиторов холинэстеразы. Обзор литературы. // Токсикол. вестн. —2001. —4. —С. 2-7.
2. Khan S.,Hemalatha R.,Jeyaselan L. et al. Neuroparalysis and oxime efficacy in organophosphate poisoning: a study оf butyrylcholinesterase. // Hum. Exp. Toxicol. —2001. —V. 20, N 4 . —P. 169-174.
3. Vos E.M., Ytns J.J.,Lau H.S. et al Poisoning with organophosphate compounds./ Vos E.M., Ytns J.J.,Lau H.S. et al. // Ned.Tijdschr Geneeskd —2002. —V. 146, N 1. —P. 34-37.
4. Kassa J. The influence of anticholinergic drug selection on the effectiveness of oximes against soman-induced supralethal poisoning in mice // Acta Medica —2001. —V. 44, N 2. —P. 77-79.
5. Gray A.P.,Plantz R.D.,Henderson T.R.,Clang T.S.P.,Tarahashi K. Approaches to protection againts nerie agent hjisoning, /naphthylvinil/ pyridine derivatives as potentialantidotes. // J. Med. Chem. —1988. —V.31, N 4. —P. 807-814.
6. Тучек С. Синтез ацетилхолина в нейронах. -М.: Мир, 1981. —288 c.
7. Daris F.F. Polyethylene glycol-modified ACHE and trypsin as scavengers for nerve adents in blood // Gov.Rep.Ann.Index. —1988. —V.88, N 19. —P. 165.
8. Ricordel I., Meunier J. Chemical weapons: antidotes. View about the real means, perspectives. //Ann.Pharm.Fr. —2000. —V. 58, N1. —P. 5-12.
9. Kassa J., Fusek J. The influence of oxime selection on the efficacy of antidotal treatment of soman-poisoned rats // Acta Medica (Hradec Kralive) —2002. —V. 45, N1. —P. 19-27.
10. Kassa J.,Fusek J. The influence of anticholinergic drug selection on the efficacy of antidotal treatment of soman-poisoned rats // Toxicology —2000. —V. 154, N1-3. —P. 67-73.
11. Алисова Н.П., Андросов Н.С., Казеннова Н.И. Роль гидрофобности реактиваторов холинэстеразы в механизме их действия // Проблемы токсикологии и вопросы медицинской защиты от поражения ОВ ВП. —Л., 1985. —С. 41-42.
12. Petrovic R.M., Jokanovic M., Maksimovic M. et al. The treatment of delayed polyneuropathy induced by diisopropylfluorophosphate in hens // Pharmazie —2000. —V. 5, N 6. -P. 454-455.
13. Krummer S., Thiermann H.,Worek F. et al. Equipotent cholinesterase reactivation in vitro by the nerve agent antidotes HI-6 dichloride and HI-6 dimethanesulfonate // Arch.Toxicol. —2002. —V. 76, N 10. —P. 589-595.
14. Sudakin D.L., Mullins M.E., Horowitz B.Z. et al. Intermediate syndrome after malathion ingestion despite continuous infusion of pralidoxime // J. Toxicol. Clin. Toxicol. —2000. —V.38, N 1. -P. 47-50.
15. Eksanov K. Hydrolysis and degradation of soman and phosphorilated toxogonin in human whole blood // Chem.Stosow., —1982. —V.26, N 2. —P. 205-210.
16. Wong L.,Radic Z.,Brugemann R.J. et al. Mechanism of oxime reactivation of acetylcholinesterase analyzed by chirality and mutagenesis // Biochemistry —2000. —V. 39, N19. —P. 5750-5757.
17. Hagedorn I., Stark I., Lorenz H.P. Reactivation of phosphorilated acetylcholinesterase-dependence upon activator acidity // Angew.Chem. —1972. —V.11, N 4. —P. 307-309.
18. Jong L.P.,Verhagen M.A.A.,Langenberg J.P., Hagedorn I., Loffer M. The bispyridinium —dioxime Hlo-7 a potent reactivator for acetylcholinesterase inhibited by the stereosomers of tabun and soman // Biochem.Pharmacol. —1989. —V.38, N 4. —P. 633-640.
19. Пат. 3045025 США Bisquaternary oximes / B.E.Hackley,Ir., E.J.Poziomek, G.Steinberg. —Опубл.11.10.61.
20. Z.Binenfeld,V.Deljac,B.Kamenar,I.Vickovic. Structure-activity relationship in bispyridinium monoxime antidotes againg soman poisoning // Acta pharm.Jugosl. —1984. —V.34, N 4. —P. 195-199.
21. Arbogast H. The effect of various compounds on the motor performance of mice impaired by phosphonofluoridic acid methyl-1,2,2,-trimetylpropyl ester (soman) // Arch. Pharmacol. —1987. —28. —P. 335. Suppl. 7.
22. Н.В. Хромов-Борисов, Л.Н. Алесандрова, А.Ф. Данилов, С.А. Щелковников. Влияние конформаци амидных аналогов ацетилхолина на их холиномиметическую активность // Хим.-фарм. журнал. —1984. —Т. 18, N6. —С. 689-691.
23. Kirsch D., Emmert H., Weger N. Effect of structural analoguesof bispyridinium oximes on ganglionic transmission // Nauhyn-Schiedeberg,s Arch. Pharm. —1981. —V. 316. —P. 92.
24. Mager P.P. Guantitative structure-activity relation ships of reactivators of phosphorilated acetylcholinesterase. Part.3 // Pharmazie. —1982. —Bd. 37, N11. —S. 800-801.
25. V.Deljac,I.Bregovec,M.Maksimovic et al. Synthesis,chemical properties and protective effectof some asymmetrically substituted bis quaternary pyridinium salts againg inhibition of BuChE and AchE by soman.Derivatives of 4-hydroxyiminomethylpyridine // Acta pharmacol. Jugosl. —1979. —V. 29. —P. 187-191.
26. Deljac V., Maksimovic M., Radovic L. et al.Reactivators of organophosphate inhibited cholinesterase.Phenilhydroxymethyl and cyclohexyl- ydroximethyl substituted bis-pyridinium monoximes // Forsch.Toxicol. —1982. —V. 49. —P. 285-291.
27. Doebler J.A., Wall T.J., Martin L.J. et al. Effects of HI-6 on brain neuronal RNA and acetylcholinesterase: metabolic responsesduring acute soman intoxication // Toxicology. —1984. —V. 33, N3-4. —P. 311-312.
28. Amitai G.,Bronstein R.,Balderman E. et al. Novel bisquaternary oximes for the treatment organophosphorus (OP) poisoning // Fed. Proc. —1985. —V. 44, N4. —P. 2835.
29. Patocka J.,Bielavsky J. Reactivation of isopropyl-methyl-phosphonylated acetylcholinesterase by L,-bis-(methyl-pyridinium)-2-trans-butene dibromide-the effect of pH // Biochem.Pharmacol. —1972. —V. 21. —P. 742-745.
30. Schene K. Pyridinium salts as organophosphate antagonist. IINeurobiology of Cholinergic and Adrenergic Transmitters: Monogr. Neural Sci. —Basel. —1980. —V. 7. —P. 85-98.
31. Sterri S.H.,Lyndaas S.,Fonnum F. Cholinesterase and carboxylesterase activities in soman poisoned rats treated with bis-pyridinium mono-oximes HI-6 and HS-6 // Boichem.Pharmacol. —1983. —V. 32, N10. —P. 1646-1649.
32. Boskovic B.,Kovacevic V.,Jovanovic D. 2-PAM chloride,HI-6 and HGG-12 in soman and tabun poisoning // Fundam.Appl.Toxicol. —1984. —V. 4, N2 (Pt.2). —P. 106-115.
33. Klimmek R.,Eyer P. Pharmacokinetics and toxicity of the oxime HGG-12 in dogs // Arch.Toxicol. —1985. —V. 57, N 4. —P. 237-242.
34. Clement I.W.,Lockwood P.A. HI-6: an oxime which is effective antidots of soman poisoning: a structure-activity study // Toxicol.Appl.Pharmacol. —1982. —V. 64, N1. —P. 140-146.
35. Clement I.W.,Lockwood P.A.,Thompson A.G. The acetylcholinesterase reactivator HI-6(1-//4-(aminocarbonil)pyridiniolmethoxymethyl/-2-/(hydroxyimino)methyl/-pyridinium dichloride): A comparative study of HI-6 samples from various sources // Arch. Toxicol. —1988. —V. 62, N2-3. —P. 220-223.
36. Reiner R. Beziehung zwischenchemischer struktur und cholinesterase-reaktivierender Wirkung bei einer Reihe neuer unsymmetrischer Pyridiniumsalze // Arzneim.-Forsch. —1971. —Bd. 21, N12. —S. 2032-2033.
37. Dirks E., Scherer A., Schmidt M., Zimmer G. Beziehung zwischen chemischer struktur und cholinesterase-reactivierender Wirkung bei einer reihe neuer unsymmetrischer Pyridiniumsalze // Arzneim.-Forsch. —1970. —Bd. 20, N1. —S. 53-62.
38. Eyer P.,Hagedorn I.,Ladstetter B. Study of the stability of the oxime HI-6 in aqueous solution // Arch.Toxicol. —1988. —V. 62, N2-3. —P. 224-226.
38. Lin A.J., Klayman D.L. Stability studies of bis(pyridiniumaldoxime) reactivators of organophosphate inhibited acetylcholinesterase // J. Pharmaceut. Sci. —1986. —V. 75, N8. —P. 797-799.
39. Eyer P.,Ladstetter B.,Schaffer W.,Sonnenbichler I. Studies of the stability and decomposition of the Hagedorn-oxime HLo-7 in aqueous solution // Arch.Toxicol. —1989. —V. 63, N1. —P. 59-67.
41. Brown N.D.,Stermer-Cox M.G.,Doctor B.P. et al. Separation of HI-6 /4-carbamoyl-2- hydroxyiminomethyl-1,1,-oxydimethylen-dipyridinium chloride)/ and its degradation products by ionparl high-performance liquid chromatography //J.Chromatogr., —1984. —V. 292. —P. 444-450.
42. French M.C.,Wetherell J.R.,White Ph.D.T. The reversal by oximes and their oximinomethyl analoques of neuromuscular block produced by soman //Eur.J.Pharmacol. —1983. —V. 91, N4. —P. 399-409.
43. Markov V.,Hakin D.,Binenfeld Z. Kinetika i mehanizam reakcije hidrolize 1-(2-hidroksiiminometil-1-pyridinijum)-3-(4-karbamoi-1-pyridinijum)-2-oksapropan dichlorida (HI-6) // Haucnotehn. —1984. —V. 34, N4. —P. 14-16.
44. Ellin R.I. Stability of pyridine-2-aldoxime methiodode. I. Mechanism of brealdown in aqueous alkaline solution // J. Am. Chem. Soc. —1958. —V. 80, N24. —P. 6588-6590.
45. Bieger D.,Wasserman O., Ionization constants of cholinesterase reactivating bispyridinium aldoximes // J. Pharm. and Pharmacol. —1967. —V. 19, N9. —P. 844-846.
46. Deljac V.,Bregovec I., Maksimovic M. et al. Chemical properties and protective effect of bis-pyridinium-2-monoxide carbonyl derivatives against inhibition of cholinesterase by soman // Acta pharmacol. Jugosl. —1979. —V. 29, N2. —P. 107-110.
47. Majewski M., Serafin B. Reactywatory acetylcholinesterazy. III. Oksymy bis-czartorzwdowe I zwiazkirozne // Wiad.chem. —1979. —V. 33. —P. 405-426.
48. Utley D. Determination of 2-hydroxyiminomethyl-1-methylpyridinium methanesulphosphate (pralidoxime mesylate, P2S) and its degradation products in solution by liquid chromatography // J.Chromator. —1983. —V. 265, N2. —P. 311-322.
49. Gibbon S.L., Tong H., Miranda P.M.S.,Way J.L. Metabolism of pralidoxime (2-PAM) in man // J.Analyt.Toxicol. —1979. —V. 3, N1. —P. 14-17.
50. D.Kuhen-Clausen, I.Hagedorn, G.Gross et al. Interaction of bisquaternary pyridine salts (H-oximes) with cholinergic receptors // Arch. Toxicol. —1983. —V. 54, N3. —P. 171-180.
51. Koricanac Z., Stancovic B., Binenfeld Z. A comparative polarographie investigation of symmetric bis(pyridinium oximes) // Acta pharm. Jugosl. —1984. —V. 34, N1. —P. 27-33.
52. Sokolovsky M. Mechanism of interaction of oximes with the muscarinic cholinergic complex in the central nervous system // Ann. Rept. (Final) 1 dec. 81-31 jan. 85. —1985. —P. 1-41.
53. Briggs C.J.,Simons K.J. Personnel protection against chemical agents; development of antidotal treatment for organophosphorus poisoning //Sx. med. "Toxicol." —1985. —Sect. 52, N10. —P. 2547.
54. Stemler F.W. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oximes in unanesthetizea pigs // Fund. Appl. Toxicol. —1991. —V. 40, N1. —P. 119-120.
55. Simons K.J., Briggs C.J. The pharmacokinetics of HI-6 in beagle dogs // Biopharmaceutics and Drug Disposition. —1983. —V. 4. —P. 376-388.
56. Simons K.J., Briggs C.J. Dispositions of HI-6 oxime in rats after intravenous and intramuscular administration // J. Pharmac. Pharmacol. —1985. —V. 37, N5. —P. 367-369.
57. Dube S.N., Kumar D., Acharya J. et al. Antidotal efficacy of pyridinium oximes and cholinacetyltransferase inhibitors against organophosphorus intoxication in rodents // Indian J. Physiol. Pharmacol. —2000. —V. 1. —P. 50-56.
58. Srivastava A.K., Malik J.K. Intramuscular kinetics and dosage regimens for pralidoxime in buffalo calves (Bubalus bubalis) //Vet. Res. Commun. —2001. —V. 25, N4. —P. 301-309.
59. Елаева Н.Л., Предтеченский М.Б., Трофилов В.В. Фармакокинетика реактиваторов холинэстеразы // Токсикол. вестн. —2001. —N1. —С. 2-10.
60. Maksimovic M. Cholinesterase inhibition by highly toxic o-ethyl-s-(2-diisopropylaminoethyl) mrthylphosphonothioate and reactivation by various pyridinium aldoximes // Acta pharm. Jugosl. —1976. —V. 26, N3. —P. 233-238.
61. Bonnafous M., Bernadon J., Fayet J.-P. et al. Reactivateurs de cholinesterases phophorylees derives de 1'- isonitrosoacetophenone relations structure-activite // Eur. J. Phem. —1984. —V. 19, N2. —P. 123-130.
62. Skrinjaric-Spoljar M.,Kralj M. Reactivating and protective effects of pyridinium compounds in human erythrocyte acetylcholinesterase inhibition by organophosphatees in vitro // Arch. Toxicol. —1980. —V. 45, N1. —P. 21-27.
63. Wilson B.W., Henderson J.D., Coatney E.M. et al. Actions of pyridostigmine and organophosphate agents on chick cells,mice and chickens // Drug Chem. Toxicol. —2002. —V. 25, N2. —P. 131-139.
64. Galosi A.,Deljac A.,et al. Reactivators of AchE inhibited by Oph-S copounds. Imidazole derivatines // Acta Pharmacol. Jugosl. —1988. —V. 38, N1. —P. 23-29.
65. Sun Man-Chi, Li Feng-Zhen, Chon, Tihg-Chimg. Reactivation of sarin of soman phosphonylated human acetylcholinesterase by bis-pyridinium mono-oximes / Biochem. Pharmacol. —1986. —V. 35, N2. —P. 347-349.
66. De Jong L.P.A., Worling L.Z. Aging and stereospecific reactivation of mouse erythrocyte and brain acetylcholinesterase inhibited by soman // Biochem.Pharmacol. —1985. —V. 34, N1. —P. 142-145.
67. Galgani F. et al. In vitro inhibition of acetylcholinesterase from four marine species by organophosphates and carbamates // Bull Environ Contam. Toxicol. —1990. —V. 45, N2. —P. 243-249.
68. Alberts P. A nev H-oxime restores rat diaphragm contractility after esterase inhibition in vitro // Eur. J. Pharmacol. —1990. —V. 184, N1. —P. 191-194.
69. Kuhen H.,Schrichten A.,Schoene K. Influence of atropine upon ageing and reactivation of soman inhibited acetylcholinesterase from human erythrocytes //Arzneim. -Forsch. —1985. —Bd. 35, N9. —S. 1454-1456.
70. Artursson E.,Puu G. Aldrinoshastignet for soman reactivering med oximen HI-6 // FDA Report. —1986. —P. 1-10.
71. Grubic Z., Tomazic A. Mechanism of action of HI-6 on soman inhibition of acetylcholinesterase in preparation of rat and human skeletal muscle; comparison to SAD-128 and 2-PAM // Arch.Toxicol. —1989. —V. 63, N1. —P. 68-71.
72. KovacevicV., Maksimovic M., Deljac V., Binenfeld Z. The efficacy of 1,1,-(1-4-buten)-bis-(4-hydroximinomethyl-pyridinium) dibromide in the treatment of organophosphate poisoning // Acta pharm.Jugosl. —1989. —V. 39, N2. —P. 167-170.
73. De Jong L.P.A., Verhagen M.A.A., Langenberg I.P., Hagedorn I., Looffer M. The bispyridinium-dioxime HLo-7. A potent reactivator for acetylcholinesterase inhibited by the stereoisomeres of tabun and soman // Biochem. Pharmacol. —1989. —V. 38, N4. —P. 633.
74. Bucht G., Puu G. Aging and reactivatability of plaice cholinesterase inhibited by soman and its stereoisomers // Biochem. Pharmacol. —1984. —V. 33, N22. —P. 3573-3577.
75. Wilson B.W.,Henderson J.D.,Coatney E.M. et al. Actions of pyridostigmine and organophosphate agents on chick cells,mice and chickens // Drug Chem.Toxicol. —2002. —V. 25, N2. —P. 131-139.
76. Lundy P.M., Goulet J.C.,Hand B.I. Hormon and dose sheduie-dependent protection by HI-6 against soman and tabun poisoned // Fund. Appl. Toxicol. —1989. —V. 12, N3. —P. 595-603.
77. Van Dongen S.J.,Elskamp R.M.,De Jong L.P.A. Influence of atropine upon reactivation and aging of rat human erythrocyte AchE-inhibited by soman // Gov. Rep. Ann. Index. —1988. —V. 88, N8. —P. 1167-1169.
78. Hamilton Murray G., Lundy Paul M. HI-6 therapy of soman and tabun poisoning in primates and rodents // Arch. Toxicol. —1989. —V. 63, N2. —P. 144-149.
79. Albuquerque E.X. Molecular targets of selected organophosphorus compounds at nicotinic,muscarinic,CABA and glutamate synapses: acute and chronic studies including prophylactic and therapeutic approaches // Gov. rept. ann. ind. —1990. —V. 90, N10. —P. 233.
79. 80. Heppe Ch.,Schmidt G. HI-6 and soman modulate transmitter release from rat phrenic nerve // N.-Schem.- Arch,s Pharmacol. —1989. —V. 339. —S. 336.
81. Binenfeld Z.,Deljac V.,Kamenar B., Vickovic I. Structure-activity relationship in bispyridinium monoxime antidotes adaing soman poisoning // Acta pharm. Jugosl. —1984. —V. 34, N4. —P. 195-199.
82. Ligtenstein D.A.,Moes Gerrit W.H., Kossen Simon P. In vitro distribution of organophosphate antidotes; autoradiography of (14C) HI-6 in the rat // Toxicol. And Appl. Pharmacol. —1988. —V. 92, N2. —P. 324-329.
83. Reitmann C.,Arbogast H., Hallek M., Auburger G., Szinicz. Studies on the role of central catecholaminergic mechanisms in the antidotal effect of the oxime HI-6 in soman poisoned mice // Arch. Toxicol. —1988. —V. 62, N1. —P. 41-44.
84. Kadar T., Raveh L., Cohen G. et al. Distribution of 3H-soman in mice al. // Arch. Toxicol. —1985. —V. 58, N1. —P. 45-49.
85. Lundy P.M.,Hand B.J., Distribution of the bispyridinium oxime (14C) HI-6 in male and female rats // Arch. Toxicol. —1990. —V. 64, N5. —P. 377-382.
86. Kassa J. Effect of diazepam on antidote therapy of lethal toxic effects of soman in rats // Ceska Slov. Farm. —2001. —V. 50, N5. —P. 254-257.
87. Clair P., Wiberg K.,Granelli I. еt al. Stability study of a new antidote drug combination (Atropine-HI-6-Prodiazepam) // Eur. J. Pharm. Sci. —2000. —V. 9, N3. —P. 259-263.
88. Baskin S.J., Wilkerson G. The effects of oximes on the binding of oubain to quinea pig heart Na,+K+ATPase // Fed.Proc. —1985. —V. 44, N5. —P. 7233.
89. Silva L.R., Amitai Y., Connors B.W. Intrinsic oscilltion of neocortex generated by layer 5 pyramidal neurones // Science. —1991. —V. 251, N4992. —P. 432-435.
90. Dekleva A., Sket D., Sketelj J., Brzin M. Attenuation of soman-induced lesion of skeletal muscle by acetylcholinesterase reactivating and non-reactivating antidotes // Acta neuropathol. —1989. —V. 79, N2. —P. 183-189.
91. Whittaker V.P. The contribution of drugs and tixins to under standing of cholinergic function // Trends Pharmacol. Sci. —1990. —V. 11, N1. —P. 8-13 (27 ref).
92. Layer P.G. Cholinesterases during development of the avion nervous system // Cell.Mol.Neurobiol. —1991, —V. 11, N1. —P. 7-33.
93. Liu W.F.,et al. Neurohavioral effects of the pyridinium aldoxime cholinesterase reactivator HI-6 // Neurotoxicol. Teratol. —1990. —V. 12, N1. —P. 73-78.
94. Smith A.P.,Van der Wiel H.J., Wolthuis O.J. Analysis of oxime-induced neuro-muscular recovery in quinea-pig, rat and man following soman poisoning in vitro // Eur. J. Pharmacol. —1981. —V. 70, N3. —P. 371-379.
95. Smith A.P., Wolthuis O.L. HI-6 as an antidote to soman poisoning in rhesus-monkey respiratory musclesin vitro // J. Pharm. Pharmacol. —1983. —V. 35, N3. —P. 157-160.
96. Inns R.H., Leadbeater L.F. The efficacy of bispyridinium derivatives in the treatment of organophosphate poisoning in the quinea-pig // J. Pharm. Pharmacol. —1983. —V. 35, N7. —P. 427-433.
97. Reddy V.K., Deshpande S.S., Albuquerque E.K. Bispyridinium oxime HI-6 reverses organo-phosphate-induced neuromuscular depression in rat skeletal-muscle // Fed. Proc. —1987. —V. 46, N3. —P. 862.
98. Fossier P., Tauc L.,Baux G. Side effects of phosphorylated AchE reactivators on neuronal membrane and synaptic transmission // Pflug. Arch. —1983. —V. 397, N6. —P. 8-14.
99. Freeman I.I., Ksch I.W. Reversal of acetylcholinesterase inhibitor toxicity in vivo by inhibitors of choline transport // Gov. Rep. Ann., Index (US) —1985. —V. 85, N5. —P. 54.
100. Karczmar A.G. Acute and long lasting central action of organophosphorus agents // Fundam. Appl. Toxicol. —1985. —V. 4, N5. —P. 270-279.
101. Kloog Y., Galron R., Sokolovsky M. Bisquaternary pyridinium oximes as presynaptic agonists and postsynaptic antagonists of muscarinic receptors // J. Neurochem. —1986. —V. 46, N3. —P. 767-772.
102. Jovanovic D. The effects of bis-pyridinium oximes on neuromuscular blokade induced by hinhly toxic organophosphates in rat // Arch. Int. Pharmacodyn. —1983. —V. 262, N2. —P. 231-241.
103. Schlagman Ch., Ulbrich H., Remier J. Bispyridinium (oxime) compounds antagonize the "ganglion blocking"effect of pyridostigmine // Arch. Toxicol. —1990. —V. 64, N6. —P. 482-489.
104. Balasundaram K. et al. Inhibition of acetylcholinesterase in the central nervous system of Rana tigrina an Organophosphate // J. Biochem. Toxicol. —1990. —V. 5, N1. —P. 65-66.
105. Brezenoff H.E. Cardiovascular effects of soman // Gov. Rep. Ann. Index . —1988. —V. 88, N7. —P. 182.
106. Calvalho A.P. Calcium in the nerve cells / Hand book J. // Neurochemistry, —V. 1, Chemical and cellular architecture, New-York, London, 1982. —P. 69-116.
107. Meerdink D.J. et al. Experimental studies of the physiologic properties of technitium-99m agents: myocardial transport of perfusion imaging agents // Am. J. Cardiolog. —1990. —V. 66, N13. —P. 9E-15E (27ref).
108. Clement I.W. et al. Pharmacokinetics of the acetylcholinesterase oxime reactivator, HI-6, in rhesus monkeys (Macaca mulatta): effect of atropine, diazepame and methoxyflurane anestesia // Biopharm. Drug. Dispos. —1990. —V. 11, N3. —P. 227-232.
109. Nigg H.N., Knaak J.B. Blood cholinesterase as human biomarkers of organophosphorus pesticide exposure // Rev. Environ Contam. Toxicol. —2000. —V. 163. —P. 29-111.
110. Гуниатулин Р.А., Шабунова И.А., Никольский Е.Н., Бухарева Э.А. Реактивирующее и холинолитическое действие дипироксима в мионевральном синапсе теплокровных // Нейрофизиология. —1988. —Т. 20, N3. —C. 351-353.
111. Stark J. Insektizide und Nervengase: Vergeftung und Therapie. Chemie in unsere Zeit. —1984. —V. 18, N3. —P. 96-105.
112. Valdes J.J., Shih T.-M., Whalley C. Competitive binding of the oximes HI-6 and 2-PAM with regional brain muscarinic receptors // Biochem. Pharmacol. —1985. —V. 34, N15. —P. 2815-2818.
113. Kumatoto E. et al. Action of an irreversible acetylcholinesterase inhibitor,soman,on muscarinic hyperpolarisation in rat bladder parasympathetic ganglia // Br. J. Pharmacol. —1990. —V. 99, N1. —P. 157-163.
114. Harris L.W. et al. Evaluation of several oximes as reactivators of unaged soman-inhibited blood acetylcholinesterase in rabbits // Biochem.Pharmacol. —1990. —V. 40, N12. —P. 2677-2682.
115. Garrique H. et al. Disposition and metabolism of two acetylcholinesterase reactivators, pyridoxime and HI-6 in rats submitted to organophosphate poisoning // Xenobiotica. —1990. —V. 20, N7. —P. 699-709.
116. Maksimovic M.,Bregovec J.,Deljac V.,Binenfeld Z. Reactivators of organophosphate-inhibited cholinesterase-4-cyclo-alkylcarbonyl substituted bis-pyridinium monooximes // Arch.Toxicol. —1984. —V. 55, N3. —P. 199-202.
117. Brodbeck U. Multiple molecular-forms of acetylcholinesterase and their possible role in the degradation of neurohormones // Biol. Chem. Hoopper. Sayler. —1985. —V. 366, N4. —P. 325.
118. Matin M.A., Masih A.H., Kar P.P. Paraoxon-induced changes in the level of cerebral acetylcholinesterase activity in dialetic mice // J. Pharm. Pharmacol. —1982. —V. 34, N7. —P. 457-458.
119. Тихоненко В.М. Влияние армина и дипироксима на содержание ниеотинамидных коферментов и адениловых нуклеотидов в миокарде и печени крыс // Фарм. и токсик. —1982. —N1. —C. 26-29.
120. Wall T.J., Doebler J.A., Anthony A. Amelioration of soman-induced brain neuronal RNA depletion with the bispyridinium oxime HI-6 // Fed. Proc. —1984. —V. 43, N3. —P. 1642.
121. Smith A.P., Wolthuis O.L. HI-6 an antidote to soman poisoning in rhesus monkey respiratory muscle in vitro // J. Pharm. Pharmacol. —1983. —V. 35, N3. —P. 157-160.
122. Тринус Ф.П., Бравер-Чернобульская Б.С., Луйк А.И. Нехолинэстеразный эффект в молекулярном механизме действия реактиватора холинэстеразы —дипироксима // Бюллет. эксперим. биологии и медицины —1982, N6. —C. 66-68.
123. Kolka M.A. et al. Heat exchange after cholinolytic and oxime therapy in protective clothing // Milit. Med. —1990. —V. 155, N9. —P. 390-394.
124. Manered Nenner. Phosphonylirte Aldoxime. Hemmwirkkung auf Acetylcholinesterase und hydrolitischer Abbau // Biochem. Pharmacol. —1974. —V. 23. —P. 1255-1262.
125. Jong L.P. et al. Effect of 1-(AR) Alkyl-2-hydroxyiminomethyl-pyridinium salts on reactivation and aging of acetylcholinesterase inhibited by ethyl dimethylphosphoramidocyanidat E (Tabun) // J. Biochem. Pharmacol. —1978. —V. 27, N18. —P. 2229-2235.
126. Harvey B. In vitro studies on the reactivation by oximes of phosphylated acetylcholinesterase 1. On the reaction of P2S with various organophosphates and the properties of the resultant phosphylated oximes // Biochem. Pharmacol. —1986. —V. 35, N5. —P. 737-744.
127. K.Schoene, D.Hochrainer, H.Oldiges et al. The protective effect of oxime pretreatment upon the inhalative toxicity of sarin and soman in rats // Fundem. Appl. Toxicol. —1985. —V. 5, N6. —P. 84-88.
128. Lipp J.,Dola T. Comparison of the efficacity of HS-6 versus HI-6 when combined with atropine,pyridistigmine and clonazepam for soman poisoning in the monkey // Arch. int. pharmacodyn. —1980. —V. 246, N1. —P. 138-148.
129. Hamilton M.G., Lundy P.M. Efficacy of HI-6 against soman and tabun chalenges in primates and rodents // Gov. Rep. Ann. Index. —1987. —V. 87, N5. —P. 130.
130. Arndt H., Arbogast H., Sprengard M., Schults-Herbruggen T., Daniel P. et al. Effect of soman,atropine and HI-6 on various behavioural parameters in mice // Naunyn —Schmiedebergs Archiv. pharmacol. —1988. —338. —S. 188.
131. Maksimovic M., Pantelic D., Kovacevic V. Protective effects of HI-6 and Toxogonin combination in soman-and tabun-poisoned rats // Acta Pharmacol. Jugosl. —1987. —V. 37, N3. —P. 227-229.
132. Samson F.E., Pazdernik T.L., Cross R.S. et al. Soman induced changes in brain regoinal glucose use // Fundam. Appl. Toxicol. —1984. —V. 4, N2. (Pt.2). —P. 173-183.
133. Maksimovic M., Kovacevic V., Binenfeld Z. Protective and reactivating effect on HI-6 —toxogonin mixture in rats and quinea-pigs poisoned by nerve agents // Acta Pharmaceutica Jugosl. —1989. —V. 39, N1. —P. 27-33.


| Зміст |