|
ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ УДК 616.65-006.6: 615.357 А.Г. Резников, член-корр. АМН и НАН Украины, Л.В. Чайковская, к.б.н. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫИнститут эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко АМН Украины Гормонотерапия является стандартным методом лечения рака предстательной железы (РПЖ). РПЖ относится к андрогензависимым заболеваниям, поэтому общий принцип его лечения состоит в противодействии андрогенной стимуляции опухолевых клеток предстательной железы [1]. Достичь этого можно с помощью кастрации или фармакологических препаратов, подавляющих секрецию тестостерона или блокирующих действие андрогенов непосредственно в опухолевых клетках. Предпочтение отдают консервативной паллиативной терапии с применением фармакологических препаратов, относящихся к разным классам химических веществ и с различным механизмом действия. При лечении РПЖ используются эстрогены (диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол, гексэстрол и др.), стероидные (ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, мегестрола ацетат, спиронолактон) и нестероидные (флутамид, нилутамид, бикалутамид) антиандрогены, агонисты ЛГ-рилизинг-гормона — ЛГ-РГ (трипторелин, бусерелин, лейпролид, госерелин), а также различные комбинации этих препаратов. Побочные эффекты лекарственных препаратов, применяемых в онкологии, неизбежны, но могут и должны быть минимизированы. Целью данной работы является сравнительный анализ частоты и характера побочных токсических эффектов современных гормональных средств, используемых при лечении РПЖ. Известно, что андрогены в мужском организме влияют на многие системы, включая гемопоэз, гомеостаз кальция, минерализацию костей, липидный и углеводный обмены, мышечную трофику, мужские половые органы и половую активность. При дефиците андрогенов (хирургическая кастрация) наблюдаются атрофия скелетных мышц, остеопороз, падение уровня гемоглобина, ощущение хронической усталости, слабость, депрессия и потеря полового влечения и потенции. Большинство методов эндокринной терапии РПЖ направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Применение фармакологических средств с антиандрогенной активностью при лечении РПЖ приводит к недостаточности андрогенов (эффект химической кастрации) в организме и является основной причиной побочных эффектов. Наиболее распространенным методом паллиативного лечения РПЖ в нашей стране остается эстрогенотерапия, которая приводит к значительной регрессии опухоли и ее метастатических узлов. Одногодичная выживаемость наблюдается у 70—78%, пятилетняя — у 20—30% больных [3]. Традиционно эстрогены применяются в больших дозах. Самый проблематичный вопрос эстрогенотерапии РПЖ — это переносимость препаратов, которая является результирующей их общей токсичности, феминизирующего действия и отрицательного психологического влияния. Такие сопутствующие явления как гинекомастия, подавление либидо, импотенция, бесплодие и другие, обусловлены собственно эстрогенной активностью. Что касается побочных токсических реакций и осложнений, то они, к сожалению, часто проявляюся даже при назначении эстрогенов в минимальных терапевтических дозах. К ним относятся стенокардия, инфаркт миокарда, тромбоэмболическая болезнь, артериальная гипертензия, отеки, церебро-васкулярные нарушения, холестаз. Многие из сердечно-сосудистых и других осложнений связаны с вызываемыми эстрогенами гиперхолестеринемией, изменением соотношения фракций липопротеинов, задержкой воды в организме, ухудшением реологических свойств крови. Применение их противопоказано при поражениях печени и почек, тромбоэмболической болезни, декомпенсированном сахарном диабете, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Данные литературы свидетельствуют о высокой частоте осложнений при эстрогенотерапии (табл. 1). Как видим, наиболее типичными клиническими проявлениями являются сердечно-сосудистые расстройства, гепатотоксичность, импотенция и иммуносупрессия. Доказано, что около половины больных во время или после лечения эстрогенами умирают не от рака, а от сердечно-сосудистой недостаточности [12]. Ввиду серьезных токсических эффектов эстрогенные препараты на сегодняшний день относят ко второй линии лечения распространенного РПЖ. В последние годы существенно изменилось отношение к лечебной тактике больных с РПЖ. Акценты смещены к более широкому и целенаправленному применению антиандрогенов стероидной и нестероидной природы. Ключевым звеном в реализации действия конкурентных антагонистов андрогенов в компетентных клетках является блокада специфических рецепторных белков, вследствии чего нарушаются процессы, опосредованные андрогенрецепторными комплексами на уровне механизмов транскрипции, трансляции и клеточного деления [5]. Среди стероидных антиандрогенов наиболее часто используют ципротерона ацетат (ЦПА, андрокур). К побочным явлениям ЦПА относятся кардио-васкулярная токсичность, дислипидемия [18]. При длительном лечении отмечают явления гепатотоксичности, гинекомастию (6—30%), импотенцию, угнетение либидо, депрессию, задержку жидкости в организме и тромбоэмболические осложнения. В связи с этим в процессе лечения необходимо контролировать функцию печени, картину периферической крови, содержание глюкозы в крови. Одним из побочных проявлений антиандрогенной активности ЦПА является дозозависимое угнетение сперматогенеза. Ослабление либидо связано как с антиандрогенной, так и с гестагенной активностью препарата [8]. Несомненным преимуществом его применения является низкая частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, однако существует определенная настороженность, так как препарат кроме антиандрогенной и антигонадотропной обладает слабой андрогенной и глюкокортикоидной активностью. Нестероидные антиандрогены блокируют рецепторы андрогенов как в простате, так и в гипоталамусе, стимулируя гопоталамо-гипофизарно-гонадную систему, что приводит к повышению уровня тестостерона. К побочным эффектам нестероидных антиандрогенов (флутамид) относят гинекомастию, болезненность молочных желез, галакторею, задержку жидкости, иногда нарушение функции печени, тошноту, рвоту. Преимуществами применения флутамида является низкая кардиотоксичность. Наиболее частыми осложнениями лечения являются гастро-интестинальные дисфункции, диарея, тошнота, анорексия (5—20%), высокая гепатотоксичность, повышение уровня трансаминаз, лекарственный гепатит. При применении флутамида рекомендуется контролировать функцию печени и почек [20]. Сравнительный анализ токсичности стероидных и нестероидных антиандрогенов, проведенный Ф. Шредером [6], показывает, что лечение флутамидом дает больше побочных эффектов, чем лечение ЦПА (табл. 2). Однако с этим мнением согласны далеко не все специалисты, изучающие данную проблему [9]. Доминирующим побочным эффектом при использовании антиандрогенов является болезненная гинекомастия, что связывают с повышением концентрации эстрогенов в крови [6]. У 15,6% больных РПЖ гепатотоксичность и диарея были главными причинами прерывания лечения флутамидом, против 9%, принимавших ЦПА. Эректильная функция и сексуальная активность угасают медленно при применении обоих антиандрогенов. По мнению других авторов [16], либидо и сексуальная активность у большинства пациентов при приеме флутамида сохраняется, а побочные эффекты не бывают настолько тяжелыми, чтобы прерывать лечение надолго. При использовании другого нестероидного антиандрогена — нилутамида (анандрон) имеются серьезные побочные эффекты: нарушение аккомодации, световосприятия (до 40%) и толерантности к алкоголю, возникновение интерстициального пульмонита, пневмонии (4,5%), снижение либидо, приливы, тошнота, рвота. Токсические эффекты, возникающие после приема анандрона, наблюдаются у 70% больных [11]. Большинство побочных реакций умеренно выражены и обратимы. Противопоказанием к назначению нилутамида служат выраженные нарушения функции печени. Сравнительные исследования токсичности анандрона были проведены у больных с гонадэктомией. Результаты свидетельствуют (табл. 3), что среди побочных эффектов превалирует нарушение световой адаптации, что практически не встречается при применении других антиандрогенов [15]. Следует отметить низкую токсичность и хорошую переносимость бикалутамида (касодекс). Самым частым побочным эффектом при его применении были болезненность грудных желез (у 26%), гинекомастия (23%), приливы (9%), нарушения функции печени, тошнота, рвота и диарея [13]. Побочные эффекты монотерапии касодексом связаны с антиандрогенной активностью и общей токсичностью препарата. Они чаще встречаются при суточной дозе 150 мг. Уменьшение дозы препарата до 50 мг/сутки сопровождается не только снижением частоты и выраженности побочных эффектов, но и ослаблением лечебного эффекта. Эффективность эндокринной терапии РПЖ агонистами ЛГ-РГ (бусерелин, трипторелин, госерелин, лейпрорелин, нафарелин) хорошо известна и у нас, и за рубежом. Однако и она сопровождается рядом побочных эффектов, связанных с супрессией тестостерона: приливы, гинекомастия, снижение либидо, импотенция, уменьшение плотности костной ткани, депрессия, раздражительность, тошнота, нарушение зрения. Эти эффекты опосредованы гипоталамическими механизмами. Прием больными агонистов ЛГ-РГ переносится лучше, чем кастрация или эстрогенная монотерапия. Частота побочных эффектов приводится на примере лечения РПЖ золадексом (табл. 4). Аналогичные эффекты наблюдаются и при применении других аналогов ЛГ-РГ. Учитывая обратимый характер побочных эффектов, терапия агонистами ЛГ-РГ является оптимальной начальной схемой лечения для больных с впервые выявленным РПЖ. Она дает возможность установить чувствительность опухоли к гормональным воздействиям и в последующем реализовать любую лечебную стратегию. Применяются аналоги ЛГ-РГ самостоятельно и в сочетании с другими препаратами [10, 13]. Сочетанное применение препаратов считается одним из перспективных направлений в лечении РПЖ. Комбинированная эндокринная терапия включает использование кастрации или аналогов ЛГ-РГ с эстрогенами, антиандрогенами, а также сочетание антиандрогенов с эстрогенами. Такое применение препаратов приводит к максимальной (тотальной) андрогенной блокаде (МАБ). Она высокоэффективна и практически безопасна, хотя не лишена побочных эффектов, присущих используемым препаратам [2, 14]. МАБ рекомендуют в качестве первой линии гормонального лечения и считают "золотым стандартом" в лечении метастатического РПЖ. В качестве примера МАБ приводим результаты сравнения переносимости касодекса или флутамида в сочетании с аналогом ЛГ-РГ. Самым частым побочным явлением были приливы (53% в обеих группах), достоверно различались группы лишь по частоте возникновения диареи (касодекс — 12%, флутамид — 26%). Обе эти комбинации были близки по эффективности и побочным действиям, т.е. они не обладают сильно выраженной токсичностью, что выгодно отличает их от эстрогенов [14]. Уменьшить побочные эффекты эстрогенов можно за счет комбинированного применения их в низких дозах с антиандрогенами, в частности, с флутамидом [2, 19]. Наблюдались гинекомастия, усиление тактильной чувствительности грудных желез, обострение хронической коронарной недостаточности, расстройство функции желудочно-кишечного тракта, умеренная тошнота и диарея. После двухнедельного перерыва в приеме флутамида побочные явления уменьшались или исчезали, лечение возобновлялось. Изучение клинической эффективности, частоты и характера побочных реакций при лечении больных РПЖ синэстролом, флутамидом (флутафарм, нифтолид), ЦПА (андрокур) и комбинацией синэстрола (в уменьшенной дозе) с флутамидом [2,19], проведенное в Институте урологии АМН Украины совместно с нами, показало, что значительно чаще встречаются побочные эффекты при применении больших доз синэстрола (60 мг/сутки) (табл. 5). Использование низкодозовой эстроген-антиандрогенной терапии значительно уменьшает токсичность препаратов и не уступает по эффективности и безопасности другим современным средствам. В литературе имеются отдельные сообщения о новом направлении в терапии РПЖ — интермиттирующей андрогеннной блокаде (прерывистая терапия) [3, 4]. Она начинается с МАБ в течение 6 мес и после подавления простатического специфического антигена (ПСА) до нормы лечение прерывают на несколько месяцев — до нового подъема уровня ПСА. При такой схеме лечения систематически контролируют уровни гормонов и ПСА. Такой цикл "лечение + перерыв" повторяют. Больные отмечают улучшение самочувствия, восстановление полового влечения и потенции. К преимуществам такого лечения можно отнести максимальный эффект с отсрочкой трансформации опухоли в гормонально-независимое состояние, уменьшение стоимости лечения, токсичности препаратов. Согласно полученным данным, эффективность и безопасность такого лечение признаны хорошими или очень хорошими у большинства больных ПРЖ. Повлияет ли такая схема лечения на выживаемость и качество жизни больных, покажут дальнейшие наблюдения. Учитывая меньшую лекарственную нагрузку на пациента, уменьшение побочных влияний и принимая во внимание дополнительные ценные свойства такой терапии можно предположить, что она найдет широкое применение при лечении РПЖ в будущем. Таким образом, сегодня на фармацевтическом рынке имеется значительное количество препаратов, которые применяются при лечении РПЖ, что, с одной стороны, дает возможность подобрать необходимый, с другой, — затрудняет выбор. Анализ частоты и характера побочных эффектов, наблюдаемых при гормонотерапии РПЖ, свидетельствует о том, что при длительном применении все они проявляют токсические эффекты в той или иной мере. Поскольку противоопухолевая эффективность и безопасность являются основными требования к онкопрепаратам, то для уменьшения токсичности можно рекомендовать чередование лекарственных средств, использовать депонированные формы препаратов, уменьшать суточные и курсовые дозы, менять схемы лечения, использовать комбинации фармакологических средств [2, 19]. Все это поможет повысить эффективность традиционных методов лечения и уменьшить частоту развития побочных явлений и осложнений. Литература |