ЛІКАРСЬКА ТОКСИКОЛОГІЯ

УДК 615.065:616-056.3

О.П. Вікторов, проф.

ПОБІЧНА ДІЯ СУЧАСНИХ ПРОТИГІСТАМІННИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Державний фармакологічний центр МОЗ України

Протигістамінні лікарські засоби (ПГ ЛЗ) повністю або частково блокують біологічну дію гістаміну — тканинного аміну з виразною біологічною активністю, якому належить, в першу чергу, провідна роль у генезі алергічних та анафілактичних реакцій (рис. 1).

Він міститься у тканинах рослин і тварин, в отруті бджіл, ос. У ссавців синтезується в процесі декарбоксилювання амінокислоти гістидину, а також мікроорганізмами травного каналу з гістидину продуктів травлення. В організмі людини гістамін утворюється і накопичується, насамперед, у тканинних базофільних гранулоцитах (тучні клітини) і базофільних гранулоцитах крові, а також у тромбоцитах, еозинофільних гранулоцитах, лімфоцитах і різних біологічних рідинах. У цих клітинах знаходиться також гістидиндекарбоксилаза. За звичайних умов гістамін депонується в клітинах у метаболічно неактивній зв'язаній формі. Особливо велика кількість його концентрується в зоні IV шлуночка головного мозку, а також у тканинних базофільних гранулоцитах гіпофіза, гіпоталамуса, слизовій оболонці дихальних шляхів і шлунка, в легеневій тканині. Тканини, в яких немає тканинних базофільних гранулоцитів (епідерміс людини, слизова оболонка травного тракту), також містять значну кількість гістаміну. Найменший рівень його визначається у товстій кишці.

При патологічних процесах, а також після надходження в організм деяких хімічних речовин (морфін, поліглюкін та ін.) вивільнений гістамін циркулює в крові, проникає у тканини і збуджує Н1, Н2, Н3-рецептори (гістаміночутливі). Останнє призводить до розвитку відповідних реакцій щодо "спеціалізації" кожного типу рецепторів (табл. 1).

Початок застосування ПГ ЛЗ відноситься до 30—40-х років ХХ ст. і тісно пов'язаний з лікуванням переважно алергічних захворювань та реакцій. За ступенем зростання взаємодії з гістаміновими рецепторами ПГ ЛЗ можна розташувати таким чином: димедрол < прометазин < супрастін < клемастин = астемізол = тeрфенадин = фенкарол < цетиризин = лоратадин < акривастін = ебастін [1].

Сучасні ЛЗ — блокатори Н-гістаміночутливих рецепторів складають декілька великих підгруп ПГ ЛЗ:

І. Антагоністи Н1-рецепторів. Їх поділяють за хімічною структурою або за клінічною ефективністю.

За хімічною структурою ці ПГ ЛЗ переважно розділяють на похідні:
1) етаноламіну — димедрол (дифенгідраміну гідрохлорид, бенадрил), тавегіл (клемастин);
2) етилендіаміну -супрастин (хлоропірамін);
3) фенотіазіну — дипразин (прометазину гідрохлорид, піпольфен);
4) хінуклідину — фенкарол (квіфенадин);
5) тетрагідрокардоліну — діазолін (мебгідроліну нападисилат, омерил);
6) піперидину — терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).

У клінічній практиці використовують таку класифікацію блокаторів Н1-рецепторів:
1) з виразним седативним ефектом (димедрол, дипразин, супрастин);
2) з меншим седативним ефектом (діазолін, терфенадин);
3) з дуже слабким седативним ефектом (фенкарол, тавегіл, лоратидин).

Якщо брати до уваги хронологію створення, обмеження їх застосування, які з'явились майже одночасно з впровадженням в медичну практику, то мова йде про декілька "поколінь" цих ЛЗ.

ІІ. Антагоністи Н2-рецепторів:
1) препарати І генерації (циметидин);
2) препарати ІІ генерації (ранітидин);
3) препарати ІІІ генерації (фамотидин).

Н2-антагоністи є слабкими лугами у вигляді водорозчинних гідрохлоридів. Відрізняються від Н1-антагоністів меншою ліпофільністю. ЛЗ з групи Н2-антагоністів виявили себе найбільш ефективними і безпечними як препарати, що знижують шлункову секрецію.

ІІІ. ПГ ЛЗ, які пригнічують вивільнення гістаміну. До них належать: кромолін-натрій (інгал), кетотифен (задитен), недокроміл-натрій (тайлед).

Їх переважно застосовують у хворих з дихальними алергозами, зокрема бронхіальною астмою.

Антагоністи Н1-рецепторів. Блокатори Н1-рецепторів І покоління (дифенгідрамін (димедрол), супрастин, прометазин (дипразин), діазолін, тавегіл, піпольфен та ін.) мають деякі властивості, які суттєво обмежують їх клінічне застосування. Взагалі, згідно даним [5], побічна дія (ПД) при медичному призначенні сучасних ПГ ЛЗ цієї групи зустрічається в 50% випадків. Найбільш відома з них — дія на ЦНС. Найчастіше вона проявляється седативним ефектом (табл. 2) у зв'язку із здатністю проникати крізь гематоенцефалічний бар'єр і блокувати Н1-рецептори ЦНС. Седативна дія нерідко може стати причиною відміни ПГ ЛЗ. Іншими небажаними наслідками дії Н1-блокаторів на ЦНС є запаморочення, порушення координації рухів, відчуття млявості, зниження спроможності до навчання і концентрації уваги, сприймання нових знань. Пригнічувальна дія на ЦНС посилюється при одночасному вживанні алкоголю.

Низька селективність ПГ ЛЗ І покоління, їх вплив на інші типи рецепторів, у першу чергу холінергічні, що проявляється підвищеною сухістю слизових оболонок порожнини рота, носа, порушенням зору, розладами сечовипускання, а також неповне зв'язування з Н1-рецепторами, короткочасність терапевтичної дії, можливість розвитку тахіфілаксії у разі тривалого використання створюють певні труднощі при клінічному застосуванні. Так, розвиток тахіфілаксії свідчить про необхідність їх заміни кожні 7—10 днів. Небажані побічні ефекти з боку травного тракту можуть проявлятися нудотою, блюванням, діареєю, зниженням або підвищенням апетиту, тощо. Можливе збільшення маси тіла. У деяких хворих вирогідний розвиток шлуночкової тахікардії.

З обережністю антигістамінні засоби І покоління слід призначати хворим на глаукому, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, при тяжких ураженнях печінки. У випадках тривалого застосування (понад 7—10 діб) можуть розвиватись алергічні реакції. Підшкірне або внутрішньом'язове введення діазоліну може приводити до виникнення інфільтратів.

Недоліком препаратів цієї групи є також необхідність їх прийому кілька разів на добу.

В 70-х та протягом 80-х років були розроблені нові високо селективні антагоністи Н1-рецепторів. Завдяки високій селективності по відношенню до Н1-рецепторів і незначному проникненню крізь гематоенцефалічний бар'єр вони позбавлені більшості недоліків, характерних для антигістамінних препаратів І покоління (табл. 2). Ця група ПГ ЛЗ отримала умовну назву препаратів ІІ покоління — фенкарол, терфенадин, астемізол, лоратидін, ебастін, цетіридин.

Переваги ПГ ЛЗ ІІ покоління перед блокаторами Н1-рецепторів І покоління:
— висока селективність та спорідненість до Н1-рецепторів;
— відсутність антагоністичної дії по відношенню до інших типів рецепторів;
— низький ступінь проникнення крізь гематоенцефалічний бар'єр;
— швидкий початок дії;
— тривалість дії (до 24 год);
— відсутність розвитку тахіфілаксії;
— зручність застосування.

Доведено, що ефективність ПГ ЛЗ ІІ покоління ґрунтується не лише на добре відомому ефекті блокади Н1-рецепторів, а й включає вплив на різні механізми розвитку алергічного запалення.

Препарати ІІ покоління відрізняються між собою за фармакокінетикою (табл. 3), вираженістю седативного ефекту, що визначає особливості їх призначення хворим. Крім високої ефективності і безпеки, суттєвою перевагою цих препаратів є зручність застосування — більшість з них призначають 1 раз на добу, тривалість дії становить 18—24 год.

Проте існують обмеження при призначенні деяких антигістамінних препаратів нової генерації. Здебільшого це стосується терфенадину і астемізолу. Серйозним недоліком останніх є ризик розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи (особливо у хворих з ознаками гіпокаліємії), тяжких шлуночкових аритмій (особливо у разі передозування), подовження інтервалу Q-T на ЕКГ.

Оскільки метаболізм зазначених ЛЗ відбувається в печінці, у випадку їх призначення одночасно з ЛЗ (табл. 4), що метаболізуються тими ж ферментними системами (антибіотики групи макролідів — еритроміцин, кларитроміцин; протигрибкові засоби — кетоконазол, ітраконазол), підвищується концентрація неметаболізованої сполуки і ризик розвитку кардіотоксичного ефекту. У разі застосування лоратадину, цетиризину та акривастину ризик виникнення шлуночкових порушень ритму серця мінімальний. Пацієнти з ураженнями печінки складають групу ризику. Групами ризику при застосуванні як І, так ІІ покоління цих ЛЗ є вагітні, жінки, які годують груддю немовлят та особи старечого і похилого віку.

ЛЗ — блокатори Н2-рецепторів запропоновані в 1972 р. англійським вченим Дж. Блеком та співавт. і являють собою одну з провідних груп сучасних базисних фармакотерапевтичних препаратів для комплексного лікування виразковою хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки.

Н2-блокатори — це специфічні антагоністи Н2-рецепторів, які здатні "розпізнавати" відповідні рецептори, але не мають "внутрішньої активності", тобто здатності активізувати Н2-рецептор та ініціювати специфічну фізіологічну реакцію (табл. 1). Умовно вони розподіляються на препарати І, ІІ та ІІІ генерації. Їх ефект характеризується селективністю: відсутністю антагоністичних властивостей щодо Н1-рецепторів, мускарінових та нікотинових холінорецепторів, a- і b-адренорецепторів (табл. 5).

В Україні використовували до 2000 р. циметидин* (тагамет, цинамет, гістоділ та ін.), ранітидин (зантак, ранісан, пепторан та ін.), фамотидин (пепсидин, гастер, лецидил, квамател, гастросидін), нізатидин (аксид), роксатидин (роксан). Вони відрізняються не тільки за хімічною будовою, але й за своєю активністю (наприклад, еквівалентні добові дози в ряді циметидин:ранітидин:фамотидин — 1:3, 3:10) та безпечністю (у препаратів ІІІ покоління вище селективність ефекту і нижче частота побічних дій).

Слід підкреслити, що блокатори Н2-рецепторів в цілому відповідають основним вимогам для сучасної фармакотерапії виразкової хвороби (табл. 6)

Як і при медичному застосуванні будь-яких ЛЗ, призначення блокаторів Н2-рецепторів у фармакотерапії виразкової хвороби має певні недоліки (табл. 7)

Побічна дія. Багаторічний досвід застосування Н2-гістаміноблокаторів свідчить, що вони відносно малотоксичні та безпечні ЛЗ. При короткочасних курсах лікування іноді (1—7% випадків) відмічаються порушення стулу (запор, діарея), шкірні висипання, головні та м'язові болі, запаморочення, зниження апетиту (табл. 8).

При тривалій блокаді Н2-рецепторів розвиваються адаптивні реакції у вигляді змін щільності рецепторів або їх зпоріднення до гістаміну, тому різка відміна препарату призводить до секреторної віддачі (синдром відміни, "рикошету" та ін.), що може спровокувати рецидив захворювання (табл. 8). Тому необхідно дотримуватись режиму поступового зниження дози та фармакологічного захисту іншими антисекреторними засобами при відміні Н2-блокаторів.

Досвід тривалого застосування циметидина свідчить, що в гепатоцитах він здатний зв'язуватись з ензимами, які містять цитохром Р-450, тим самим пригнічувати функцію мікросомальної окислювальної системи (порушується І фаза біотрансформації в печінці ЛЗ). Останнє не тільки підвищує ефект препарату, але й загрожує ПД. Таким типовим прикладом є взаємодія циметидина з антипірином.

Перевагою Н2-гістаміноблокаторів ІІ—ІІІ генерацій (ранітидин, фамотидин) є відсутність або незначна взаємодія з печінковою системою біотрансформації ліків (табл. 9).

В значній мірі на маніфестацію ПД можуть впливати фармакокінетичні особливості препаратів блокаторів Н2-рецепторів (табл. 10), а також фактори, які можуть модулювати ці прояви (табл. 11).

ПГ ЛЗ, які пригнічують вивільнення гістаміну, в медичній практиці в Україні представлені двома препаратами: кетотифеном (задитен) та кромоліном-натрію (інгал).

Кетотифен (задитен) пригнічує викид гістаміну та інших медіаторів алергії (лейкотриєнів), а також неконкурентно блокує Н1-рецептори.

Кромолін-натрій за рахунок стабілізації мембран селективно інгібірує антигензалежну дегрануляцію мастоцитів (тканевих базофілів, "тучних" клітин) та попереджає таким чином вивільнення медіаторних речовин.

При застосуванні кромолін-натрію ПД майже не спостерігається, хворі добре переносять цей ЛЗ, введення кетотифену приводить до короткочасних проявів ПД, які носять зворотний характер (табл. 12).

Кетотифен — підсилює дію седативних та інших ЛЗ (2—14%), які пригнічують функцію ЦНС, алкоголю, збільшує, як і кромолін-натрію, ефективність глюкокортикоїдів та бронхолітиків, що дозволяє знижувати дози останніх. Може викликати зворотну тромбоцитопенію (при застосуванні необхідний відповідний контроль). Іпратропіум підсилює ефективність кромоліну.

Напої, кокаїн, марихуана, харчові продукти не впливають на фармакотерапевтичний ефект кромоліну-натрія. Тютюнопаління може підсилювати явища астми та викликати подразнення зовнішніх тканин очей.

Відносно нещодавно знайшов застосування ще один препарат, близький до кромолінової кислоти — недокроміл-натрія. Цей ЛЗ ефективно пригнічує негативну та відстрочену реакцію бронхів на алерген. Також він інгібує аферентну передачу в дихальних нервах, що обмежує можливість речовини Р викликати бронхоспастичні реакції, а також кашель. До проявів побічної дії у цього препарату відносяться неприємний гіркий смак у ротовій порожнині та незначне зворотнє фарбування зубів у жовтий колір.

Враховуючи специфічність показань щодо медичного застосування зазначених ЛЗ, інформація про наслідки взаємодії їх з іншими ліками та їжею до теперішнього часу суттєво обмежена.

За даними Відділу фармакологічного нагляду ДФЦ МОЗ України, в 1996—2002 рр. до Центру надійшло 8 спонтанних повідомлень про випадки ПД ПГ ЛЗ при застосуванні в медичній практиці (табл. 13).

Їх аналіз свідчить, що, по-перше, випадків неочікуваної серйозної ПД цих ЛЗ в Україні не реєструвалось; по-друге, очікувана серйозна і несерйозна ПД не залежала від виробника та алергологічного анамнезу; по-третє, майже завжди вимагала відміни препарату.

Таким чином, приведені нами дані свідчать, що медичне застосування сучасних ЛЗ, які блокують Н-рецептори або перешкоджають вивільненню гістаміну, призводить до виникнення певних проблем з точки зору їх ефективної та безпечної фармакотерапії.

На наш погляд, контроль, як за прийомом їх в стаціонарі, так і амбулаторно, має бути більш ретельний та постійний. Дотримання сучасних рекомендацій, які дає клінічна фармакологія щодо раціонального застосування представників даної групи ЛЗ, дозволить більш ефективно впливати на здоров'я пацієнта, якість його життя.

_____________________
* Рішенням науково-експертної Ради Державного фармакологічного центру МОЗ України (2001 р.) медичне застосування циметидину в Україні заборонено

Література
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: -М.: ГЭОТАР, Медицина 1999. —528 с.
2. Энциклопедия лекарственной безопасности / сост. А. Соколов. —М.: Крон-Пресс, 2000. —829 с.
3. Фармакотерапия. Клиническая фармакология: практ. руководство / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма / Минск: Беларусь, 1996. —689 с.
4. Фармакологический справочник. / Под ред. Л. Ланса и соавт. —М.: Практика, 2000. —228 с.
5. Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии. —М.: Медицина, 2000. —744 с.
6. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Фармакотерапия пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки: —Харьков: Основа, 1997. —240 с.
7. Передерий В.Г., Ткач С.М., Передерий О.В. Диагностика и лечение хронического гастрита, язвенной болезни желудка, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, предупреждение злокачественной лимфомы и рака желудка, вызванных инфекцией (Helicobacter pylorі), в вопросах и ответах гастроентеролога врачу общей практики и пациенту. / Библиотека практического врача и пациента. Украинско-немецкий гастроэнтерологический центр. —Киев, 2000. —187 с.
8. Рысс Е.С., Звертау Э.А. Фармакотерапия язвенной болезни —СПб.: "Невский Диалект", Издательство "БИНОМ", 1998. —253 с.
9. Паттерсон Р. и соавт. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер. с англ. / Под ред. А.Г. Чучалина и соавт. —М.: ГЭОТАР, Медицина, 2000. —768 с.


| Зміст |