МЕДЬ, КАК ВОЗМОЖНЫЙ ФАКТОР НАРУШЕНИЯ ЭМБРИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ. Обзор литературы

Л.В. Марцонь, к.м.н., Н.А. Корнута, к.б.н.

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя, г. Киев

Известна роль меди в жизнедеятельности организма, процессах накопления, распределения, метаболизма, выведения, потребности в ней в зависимости от возраста [1]. Мы в своем сообщении хотим обратить внимание на роль меди в процессах эмбрионального развития.

Медь — микроэлемент, широко распространенный в живой природе, входящий в состав растений, организмов животных и человека. В организме медь встречается, главным образом, в виде комплексных органических соединений и играет жизненно важную роль в процессах кроветворения, пигментации и кератинизации волос, остеогенеза, формирования миэлина, воспроизводительной функции, функции эндокринных желез, активности окислительно-восстановительных и других ферментов [2].

В крови в среднем содержится около 100 мкг меди, причем в эритроцитах и лейкоцитах до 60 мкг. Значительная часть меди плазмы крови находится в церулоплазмине — важнейшем медьсодержащем белке. У здоровых людей концентрация меди в крови относительно постоянна и увеличивается при беременности и стрессе. Содержание меди в крови беременных значительно выше, чем у небеременных и увеличивается соответственно гистационному сроку. При этом используются запасы меди из депо-печени матери. Так, в крови беременных количество меди соответствует 101±215 g %, а у небеременных — 70±159 g %. Параллельно накоплению меди возрастает содержание церулоплазмина. Гиперкупремия беременных физиологична и связывается с увеливающимися потребностями плода в данном микроэлементе [3-5].

Процесс интенсивного депонирования меди у человека начинается во внутриутробном периоде. В плаценте, печени, селезенке и головном мозге плода к концу беременности создается депо меди. У новорожденного количество меди на 100 г массы тела примерно в 3 раза выше, чем у взрослого человека. В печени содержится больше половины общего количества меди: у плода в период гемопоэза концентрация меди в печени 3,6 мг/100 г, в сформировавшемся плоде — 4,2 мг/100 г, а в печени взрослого — 0,4 мг/100 г. Таким образом, количество меди в печени плода в 5-10 раз выше, чем у взрослого человека, и достигает уровня взрослого к 6—12 месяцам. Следующим по значимости депо является селезенка, в ней содержание меди увеличивается с 67 до 217 мкг/100 г ткани со второго по девятый месяц беременности. Максимальное количество меди в печени и селезенке плода отмечено на четвертом-шестом месяце беременности. При недоношенной беременности содержание меди выше, чем при нормальной. Содержание меди в сыворотке крови недоношенного плода составляет 200 мкг/100 мл, а доношенного — 50 мкг/100 мл, тогда как у матери к моменту родов содержание меди в крови возрастает до 250 мкг/100 мл. Такое отличие в содержании меди можно связать с различным количеством медьсодержащего белка в составе церулоплазмина, хотя количество меди, входящее в этот фермент, одинаково и в фетальной, и в материнской части плаценты. Предполагается, что нецерулоплазматическая фракция меди попадает в плод и количество меди не увеличивается до тех пор, пока организм не сможет самостоятельно синтезировать этот фермент. Низкое содержание церулоплазмина в сочетании с высоким количеством меди в печени новорожденного служит диагностическим признаком болезни Вильсона [6].

Увеличение содержания меди в тканях плода происходит за счет того, что она легко преодолевает плацентарный барьер [7, 8]. Авторы определяли содержание меди в крови крыс-самок и их плодов на 10-21 дни беременности в условиях ежедневного поступления меди в количестве 18,1±0,7 мг/кг. Ими обнаружено накопление меди в печени плода, а на поздних стадиях беременности — в почках, легких и кишечнике. У беременных самок наибольшее количество меди накапливается в плацентарном желточном мешке. Во второй половине беременности транспорт меди от матери к плоду остается постоянным.

Данные о трансплацентарном переходе меди также получены в эксперименте в условиях 3-х недельного круглосуточного ингаляционного поступления хлорида меди в концентрации 0,020±0,008 мг/м³ [9]. В амниотической жидкости было обнаружено достоверное повышение количества ионов меди (40,98±1,73 против 25,48±3,78 мкгмоль/л) и церулоплазмина (28,9±2,10 и 16,04±1,26 отн. ед.).

Данные литературы свидетельствуют о сложном механизме кинетики меди в организме в норме, учитывая ее высокую биологическую активность, многообразие присущих ей функций [1-5]. В связи с этим можно предположить, что как недостаточное, так и избыточное поступление меди в организм может приводить к нарушению жизненно важных функций, особенно в период беременности.

Большинство наблюдений свидетельствуют о нарушении эмбрионального развития при недостаточности меди в организме матери. Дефицит меди во время беременности приводит к гибели потомства, высокому проценту случаев внутриутробных аномалий, нарушению роста и гемопоэза плода. Несмотря на увеличение концентрации меди в крови беременных и активный трансплацентарный траспорт, симптомы ее недостаточности у новорожденных и грудных детей встречается довольно часто. Дефицит данного металла проявляется задержкой психомоторного развития, мышечной гипотонией, нарушением кровообращения, изменениями костной ткани, гепатоспленомегалией. К причинам недостаточности меди относят генетические и врожденные дефекты, длительное парентеральное питание новорожденных детей, отягащенный акушерский анамнез у матерей. Недоношенные дети составляют группу риска по развитию дефицита меди, так как ее запасы в депо значительно меньше, чем у доношенных детей. В связи с этим у недоношенных детей до возраста 2 мес сохраняется отрицательный баланс меди и при отсутствии в диете адекватных добавок данного металла возможно развитие медьдифицитного состояния [10].

Аналогичные изменения наблюдаются в экспериментах на животных. У крысят, родившихся от самок, получавших недостаточное количество меди с пищевым рационом, наблюдались отеки, геморрагии и брюшные грыжи [11]. У морских свинок недостаток меди в пище вызывал нарушения со стороны центральной нервной системы [12]. Имеются наблюдения на овцах, когда недостаточное поступление меди во время беременности вызывало у ягнят энзоотическую атаксию, обусловленную дегенеративными нарушениями в виде диффузной симметричной демиелинизации центральной нервной системы. Это заболевание известно также под названием "седловидная спина", так как основным симптомом является искривление позвоночника. Характерными неврологическими симптомами при данном заболевании были нарушения координации движений, параличи, а в ряде случаев и гибель новорожденных [13].

В настоящее время уже накоплены данные, свидетельствующие о прямом эмбриотоксическом действии меди при ее избыточном поступлении. У мышей, получавших с пищей сульфат меди в период с 1 по 19 день беременности в дозах, равных 104 и 155 мг/кг, наблюдали увеличение смертности плодов и пороки развития. Доза, не вызывающая вредного эффекта, составила 78 мг/кг [14].

Сульфат меди в дозе 4,25 мг/кг вызывал резорбцию 86 % зародышей у самок золотистого хомячка, а у единичных выживших плодов были отмечены аномалии развития. Эмбриотоксический эффект цитрата меди в максимально переносимой для самок дозе (2,20 мг/кг) вызывал гибель 34 % имплантировавшихся зародышей, а 35 % выживших плодов имели различные аномалии (уродства брюшной и грудной стенки, микрофтальмия, расщелина твердого неба). Авторами сделан вывод о прямом цитотоксическом действии ионов меди на эмбриональные клетки [15].

Были проведены эксперименты по изучению влияния угольной золы на беременность и развитие плода. Угольная зола может иметь различный качественный и количественный состав металлов, содержание меди колеблется от 1,5 до 5,5 мг/м³. При интратрахеальном введении угольной золы в дозе 100 мг/кг на 14-19 дни беременности у крыс-самок обнаружили повышение содержания меди в сыворотке крови, легких, плаценте и сердце плода. Однако масса тела самок, плодов и плаценты не изменялась, но уменьшалась масса сердца и почек плодов [16].

На патологические изменения в сердце плодов (недоразвитие легочного ствола, неправильное расположение аорты, нарушение развития межжелудочковой перегородки) указывает исследование, проведенное на золотистых хомячках, которым внутрижелудочно вводили раствор цитрата меди в дозе 2,7 мг/кг на 8 день беременности [17].

Таким образом, эксперименты на животных свидетельствуют, что при воздействии высоких доз соединений меди возможен эмбриотоксический эффект. Однако в настоящее время уже накопленны данные о токсичности меди и ее соединений для человека и животных при относительно небольших уровнях доз. Имеются публикации о нарушении течения беременности у женщин, контактирующих в процессе трудовой деятельности с неорганическими соединениями меди [18, 19], а также о неблагоприятном воздействии низких концентраций соединений меди на эмбриональное развитие животных.

Введение сульфата меди мышам линии SFLP на 7-й, 8-й и 9-й день беременности в дозе 0,1 мл 0,06 М р-ра оказывает повреждающее действие, которое детерминировано стадией эмбрионального развития. Введение на 7-й день беременности вызывало резорбцию всех зародышей, при введении на 8-й день — у большинства выживших плодов (81 из 92) обнаруживали аномалии нервной трубки и сердца, при воздействии на 9-й день сульфат меди оказывал слабый эмбриотоксический, а также тератогенный эффекты. Наиболее характерными уродствами были задержка смыкания нервной трубки в головном отделе, аномалии ротации сердца и его формы. У значительного числа плодов, исследованных на 12-й день беременности, отмечена экзэнцефалия. Полученные результаты свидетельствуют об отрицательном действии сульфата меди на эмбриональное развитие [20].

Изучалось влияние различных концентраций хлорида меди (0,02; 0,008; 0,003 мг/м³) на генеративную функцию самок белых крыс, беременность которых протекала в условиях круглосуточного ингаляционного воздействия аэрозоля в течение 21 дня. Установлено увеличение суммационно-порогового показателя, содержания меди, церулоплазмина, хлоридов, активности каталазы, холинэстеразы в сыворотке крови. Кроме того наблюдалось увеличение внутриутробной гибели плодов, нарушение развития эмбрионов (снижение их массы, уменьшение краниокаудального размера и диаметра плаценты) на фоне повышенного содержания меди и церулоплазмина в амниотической жидкости. При макроскопическом изучении внутренних органов у 12 % плодов отмечены точечные кровоизлияния в различные отделы головного мозга и околосердечную сумку. Эти изменения были отмечены лишь в наибольшей концентрации (0,02 мг/м³) на фоне общетоксического действия хлорида меди. Концентрация 0,003 мг/м³ признана в качестве пороговой. Авторы также установили, что содержание меди в амниотической жидкости выше 0,26 мкг/мл указывает на возможный токсический эффект на плод [21].

Исследования, проведенные в Свердловском НИИ гигиены труда и профзаболеваний [22], показали, что медь в сравнительно малых дозах (на уровне пороговой и недействующей по показателям общетоксического действия) оказывает неблагоприятное влияние на беременность. Самки после 5-месячной затравки раствором сернокислой меди в дозах 10,0 (0,12-0,15 мг/кг) мг/л; 1,0 (0,012-0,015 мг/кг) мг/л и 0,1 (0,0012-0,0015 мг/кг) мг/л спаривались с интактными самцами, после чего продолжали получать медь в течение всего периода беременности. На уровне доз 10,0 и 1,0 мг/л наблюдалась эмбриональная смертность, которая была в 3 раза выше, чем в контроле. Плодовитость животных снизилась в 1,5 раза, во всех группах плоды имели меньшую массу и размеры, обнаружены 3 плода с гидроцефалией. Максимальная доза вызывала учащение случаев расширения желудочка мозга. Авторам удалось показать, что медь не обладает высокой кумулятивной способностью: в плаценте и плодах от крыс, получавших этот металл в указанных концентрациях, содержание меди было выше контроля, однако с увеличением концентрации элемента в воде уровень ее не повышался. Это может свидетельствовать о том, что неблагоприятное действие меди на развивающийся организм опосредовано через изменения в материнском организм.

Учитывая возможность вредного воздействия соединений меди на развивающийся плод как при высоких, так и низких уровнях доз, необходима гигиенически обоснованная регламентация и контроль допустимого содержания меди в продуктах питания, объектах окружающей среды и производственных условиях с учетом, с одной стороны, токсичности этого металла и, с другой, — потребности в нем, как биоэлементе [1].

Литература
1. Антонович Е.А., Подрушняк А.Е., Шуцкая Т.А. Токсичность меди и ее соединений // Совр. проблемы токсикол. —1999. —№3. —С. 4-13.
2. Бабенко Г.А. Биологическая роль меди. —М.: Наука, 1970. —239 с.
3. Коломийцева М.Г., Габович Р.Д. Микроэлементы в медицине. —М.: Медицина, 1970. —287 с.
4. Петрунь Н.М., Барченко Л.И. Химические вещества в тканях и жидкостях организма человека. —Киев: Госмед.из-во УССР, 1961. —С. 58-59.
5. Klevay L.M. Lack of recommended dietary allowance for copper may be hazardous to your health // J. Am. Coll. Nutr. —1998. —8. —P. 322-326.
6. Динерман А.А. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития. —М.: Медицина, 1980. —192 с.
7. Sasim Suhair, Danielsson Benyt // Acta pharmacol. toxicol. —1985. —V. 57, №4. —P. 262-270.
8. Alemani Matal // Biol. neonatal. —1986. —V. 49, №4. —P. 204-210.
9. Гринь Н.В., Говорунова Н.И. Амниотическая жидкость как тест-объект при экспериментальном изучении эмбриотоксического действия химических веществ // Гиг. и сан. —1985. —№9. —С. 82.
10. Экология и здоровье детей (под. ред. М.Я. Стеденкина, А.А. Ефимовой). —М.: Медицина, 1998. —384 с.
11. Dell B.L., Hardwick B.C., Reynolds G. Mineral deficiencies of milk and congenital malformation in the Rat // J. Nutr. —1961. —73. —P. 151-157.
12. Everson G.J., Shrader R.E., Wang T. Chemical and morfological changes in brains of copper-deficient guinea pigs // J. Nutr. —1968. —96. —P. 1150–125.
13. James L.F., Lazar V.A., Binns W. Effects of sublethal doses of certain minerals on pregnant ewes and fetal development // Am. J. Vet. Res. —1966. —27. —P. 132-135.
14. Lecyk M. Toxicity of cupric sulfate in mice embrionic development // Zool. Pol. —1980. —V. 28. —P. 101-105.
15. Ferm Vergil H., Hanlon David P. Toxicity of copper salts in hamster embryonic development // Biol.Reprod. —1974. —№1. -P. 97-101.
16. Srivastava V.K., Chuhon Isatalb // Arch. Toxicol. —1990. —№2. —P. 153-156.
17. DiCarlo F.J. Copper-induced heart malformations in hamsters // Experientia. —1979. —V. 35, №6 —P. 827-828.
18. Балезин Л.З., Потапова О.Н., Ольховникова С.В. // Тез. доп. конф. "Влияние профессиональных факторов на специфические функции женщин". —Свердловск, 1978. —С. 38-44.
19. Величкина С.В., Шевченко А.М., Омкина Г.И. // Там же. —С. 21-26.
20. O'Shea K.S., Kaufman M.H. Influence of copper on the early post-implantation mouse embrio // Arch Develop. Biol. —1979. —№4. —P. 297-308.
21. Гринь Н.В., Говорунова Н.И. Изучение эмбриотоксического действия хлорида меди в эксперименте. // Гиг. и сан. —1986. —№8. —С. 38-39.
22. Надеенко В.Г., Борзунова Е.А., Селякина К.Г. и др. К нормированию меди в питьевой воде // Гиг. и сан. —1980. —№3. —С. 8-10.
23. IPCS. Copper. FAO/WHO, 1999.

| Зміст |