ЛІКУВАННЯ ІНТОКСИКАЦІЙ

УДК 547.533:616-099:615.279

ТОЛУОЛ: ТОКСИКОКИНЕТИКА, КОМБИНИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ, ФАРМАКОТЕРАПИЯ ИНТОКСИКАЦИЙ

И.Ю. Высоцкий, Л.И. Гребеник

Сумский государственный университет

Загрязнение окружающей среды промышленными отходами, содержащими токсические летучие органические вещества, является одной из серьезных экологических проблем. Количественный анализ проб воды, почвы и атмосферного воздуха (АВ) промышленных и городских районов показал значительное процентное содержание в них ароматических углеводородов, в том числе толуола (Тл), представляющего собой по химической структуре метилбензол [74].

Основными антропогенными источниками поступления Тл в окружающую среду являются: переработка нефтепродуктов, выхлопные газы, табачный дым, эпоксидные смолы, производства, сопряженные с применением Тл в качестве растворителя [1, 62, 79, 80]. Опасность загрязнения АВ метилбензолом обусловлена токсическим действием на живые организмы как непосредственно самого углеводорода, так и продуктов его трансформации (фенола и формальдегида), которые образуются в атмосфере под действием целого ряда физико-химических факторов [5].

В большинстве стран установлены предельно допустимые концентрации (ПДК) в АВ на уровне 50-100 мг/м3 [8], а также разработаны рекомендуемые вдыхаемые концентрации при хронической экспозиции этого соединения — 0,4 мг/м3 [33]. На производствах, предполагающих получение и/или использование этого углеводорода, установлены допустимые уровни воздействия гораздо выше (200-750 мг/м3). В некоторых странах профессионально допустимые нормы воздействия Тл не всегда безопасны для людей и могут быть одной из причин понижения производительности [14]. Более того, во многих случаях рабочие основных профессий, занятых на производстве эпоксидных смол и стеклопластиков, подвергаются постоянному интенсивному воздействию Тл в концентрациях, значительно превышающих даже установленные профессионально допустимые нормы, не говоря уже о ПДК, что создает условия для острых и хронических профессиональных интоксикаций [2]. В АВ городских районов концентрация Тл составляет 0,0001—0,204 мг/м3. В промышленных районах городов его содержание в АВ может достигать от 2 до 20 ПДК [5]. В группу риска токсического действия Тл входят токсикоманы, которые преднамеренно в качестве наркотических средств применяют толуолсодержащие вещества.

Установлено, что основным путем поступления паров Тл в организм человека является ингаляционный; кожа — барьер для газообразной формы этого органического растворителя [8]. В жидком виде Тл может всасываться через кожу и из желудочно-кишечного тракта [8, 29]. Показано, что действие Тл на организм животных и человека не зависит от пути его поступления [23].

Распределение Тл в организме характеризуется высоким содержанием его в богатых липидами тканях (головном мозге, надпочечниках, жировой ткани) [79] и в хорошо перфузируемых органах (печени и почках). Сразу же после ингаляции в указанных органах и тканях обнаружены большие концентрации данного соединения [32].

Основное количество Тл (до 80 %), поступившее в организм человека, подвергается окислению в микросомах паренхиматозных клеток печени до бензойной кислоты, которая после конъюгации с глицином выводится с мочой в виде гиппуровой кислоты [29]. Около 1 % Тл подвергается гидроксилированию с образованием о-, м- и п-крезолов, которые выводятся с мочой в виде сульфатов или глюкуронидных конъюгатов [8]. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии доказано, что инкубация микросом печени крыс-самцов линии Sprague-Dawley в присутствии µС-Тл и системы генерации НАДФ.Н сопровождается накоплением наряду с о- и п-изомерами крезола, радиоактивного метаболита, который был идентифицирован как бензиловый спирт [12, 43]. Последний под влиянием цитохрома Р450 превращается в бензальдегид [43]. Следовательно, микросомальное окисление Тл является НАДФН-зависимым процессом и происходит по монооксигеназному пути [43, 48]. Микросомальное окисление Тл сопровождается взаимодействием молекул органического растворителя с белками и РНК микросом [43]. Наряду с этим, реактивные метаболиты Тл, образующиеся при микросомальном окислении, также могут связываться с белками [48] и другими макромолекулярными структурами клеток [55].

Поступление в организм Тл индуцирует ферментативные системы, участвующие в его метаболизме, в частности, он оказывает неспецифический стимулирующий эффект на активность микросом печени [39]. При этом синтез цитохрома Р450 в микросомальной фракции печени может возрастать на 23-38 % [7, 47]. Индукция цитохрома Р450 микросом печени и изменение активности микросомальных ферментов после ингаляции Тл — процесс, который зависит от дозы ксенобиотика [7, 64]. При введении Тл происходит повышение активности нескольких изоферментных форм цитохрома Р450. Установлено [52], что под влиянием ксенобиотика в гепатоцитах крыс наблюдается активация изоформ Р450 2В1/2, изменение активностей Р450 1А1 и Р450 2С11 происходит в меньшей степени. Авторы работы [63] связывают усиление ароматического гидроксилирования Тл до о- и п-крезола в микросомах печени крыс с индукцией подтипов Р450 2В1/2, 2Е1 и 1А1. При низких концентрациях Тл в метаболизм этого углеводорода в гепатоцитах печени крыс вовлекается, главным образом, цитохром Р450 2Е1, в то время как при высоких концентрациях — Р450 2С11/6 [46]. В процессе метаболизма Тл в микросомах печени собак изоферменты Р450 2В, 2С и 2Е вносят основной вклад в образование бензилового спирта и п-крезола, Р4502Е — о-крезола [24]. У человека в микросомах гепатоцитов метилбензол индуцирует целый ряд изоферментных форм, которые катализируют превращение его до конечных продуктов [66]: Р450 2Е1 наиболее активен в превращении Тл в бензиловый спирт (Р450 2В6, 2С8, 1А2 и 1А1 менее активны); Р450 2В6 и 2Е1 катализируют образование п-крезола (11-12 % общего количества метаболитов); Р450 1А2 участвует в образовании как o-(22 %), так и п-крезола (35 %). При поступлении Тл незначительно активируются и другие изоферменты цитохрома Р450 — 2А6, 2С9, 2D6, 3А3, 3А4 и 3А5 [66]. Предполагают, что при длительном воздействии Тл происходит развитие толерантности к нему на уровне рецепторов или индукции обмена Тл [60].

Данные о влиянии возрастных особенностей организма на метаболизм Тл противоречивы. Отмечается [21], что с возрастом степень индукции цитохрома Р450 не изменяется. В то же время в работе [50] указывается на то, что при поступлении Тл активация ферментов микросомального окисления зависит от возраста и пола. Анализ экскреции одного из метаболитов Тл — бензилового спирта подтвердил наличие половых и возрастных особенностей метаболизма этого ароматического углеводорода [12]. В экспериментах на крысах показано, что скорость метаболизма Тл у крыс-самцов в 4 раза выше, по сравнению с молодыми особями и взрослыми крысами-самками [46].

При действии Тл концентрация одного из субстратов конъюгации — глутатиона в гепатоцитах практически не изменяется [7] или снижается незначительно [30]. Весьма характерно отмечаемое под влиянием этого соединения повышение активности в микросомах печени УДФ-глюкоронилтрансферазы, анилингидроксилазы, аминопирин-N-деметилазы, арилгидроксилазы, НАДФН-цитохром-с-редуктазы и цитохрома b5 [47, 51]. Считают, что Тл одинаково влияет на ферменты обеих стадий биотрансформации, а введение метильной группы в ароматическое кольцо увеличивает индуктивные свойства моноциклических ароматических углеводородов [47].

Скорость метаболизма Тл достаточно высокая, на что указывают результаты ряда экспериментальных работ [32, 57].

Сравнительная оценка показала, что у человека общая скорость метаболизма выше, например, чем у крыс в 9 раз [43]. Однако, у людей в некоторых регионах отмечены значительные изменения в интенсивности метаболизма Тл. Так, у жителей Азии и Японии уровень метаболизма этого ароматического углеводорода снижен [33]. Этот факт связывают с наличием дефектного гена фермента алкогольдегидрогеназы, принимающего участие в обмене Тл.

На скорость метаболизма Тл оказывают влияние цистеин, глутатион, УДФ-глюкуроновая кислота, супероксиддисмутаза, которые подавляют его связывание в микросомах [48]. Противоположным действием обладает фенобарбитал и ацетон, увеличивающие уровень метаболизма Тл [58, 77]. На это, в частности, указывает повышение образования и экскреции всех метаболитов Тл у крыс линии Wistar в 8 раз при его ингаляционном воздействии в высоких концентрациях после введения фенобарбитала и в 5 раз — при действии низких концентраций. Стимулирующее действие ацетона проявляется в меньшей степени [58]. При введении фенобарбитала крысам на фоне поступления Тл может несколько увеличиваться экскреция о- и п-крезола до 5,5 % и 8 % соответственно [76]. На индукцию изоферментов цитохрома Р450 при введении Тл оказывают влияние некоторые пищевые факторы. Низкоуглеводная пища стимулирует метаболизм Тл через активацию цитохрома Р450 2Е1, потребление липидов не влияет на скорость его обмена, а уменьшение белков в пище снижает общее содержание цитохрома Р450 и изофермента Р450 2С11/6 [46].

Токсикокинетика Тл достаточно сложная и характеризуется значительными индивидуальными различиями в экскреции его метаболитов [14,73]. Исследования на крысах [69] показали, что при воздействии паров этого соединения его концентрация в крови повышается, а сразу после прекращения воздействия быстро снижается (без горизонтального плато) с последующим замедлением этого процесса. Кинетика элиминации Тл из крови соответствует двуэкспоненциальной модели и осуществляется с первоначальным периодом полувыведения 6 мин, затем — 90 мин.

Исследования проб крови и альвеолярного воздуха работников производств, имеющих контакт с Тл, позволили рассчитать период его полувыведения для человека [65]. — в среднем 3,8 ч для альвеолярного воздуха и 4,5 ч для крови.

Выведение Тл из венозной крови и жировой ткани изучали после его воздействия на организм человека в производственных условиях типографий [27]. Установлено, что снижение концентрации Тл в венозной крови носит нелинейный характер и описывается 3-компонентной экспоненциальной кривой. Период его полувыведения из жировой ткани составляет 79 ч. Авторы работы приходят к выводу, что после прекращения экзогенного воздействия имеет место длительное эндогенное действие Тл, выделяющегося из жирового депо.

Основная часть метаболитов Тл выводится через почки и в значительно меньшей степени в неизменном виде с выдыхаемым воздухом [57]. На важность определения концентрации метаболитов в моче с целью подтверждения имевшего место токсического воздействия Тл и для его количественной оценки в выдыхаемом воздухе указывают результаты целого ряда экспериментальных работ [6, 35, 68, 72, 77]. Основными биомаркерами, определяющими экспозицию Тл, являются гиппуровая кислота и о-крезол [67]. Не существует единой точки зрения в отношении определения указанных метаболитов с целью мониторинга воздействия Тл. В частности, De Rosа еt а1. [35] при анализе концентрации метаболитов Тл в моче рабочих-мужчин, подвергшихся производственному воздействию этого углеводорода, приходят к выводу о том, что определение содержания гиппуровой кислоты в пробах мочи в конце рабочего дня является достоверным показателем воздействия Тл даже при низких его концентрациях. Авторы считают, что определение для этой цели содержания о-крезола возможно, но его корреляция с концентрацией Тл в воздухе рабочей зоны менее значима. На существование линейной зависимости между интенсивностью воздействия Тл и концентрацией гиппуровой кислоты в моче указывают результаты исследования Liu Shi-Jie еt а1. [68]. Wang Rui-Sheng [77] считает, что при биологическом мониторинге воздействий низких концентраций Тл целесообразно, наряду с гиппуровой кислотой, определять свободную бензойную кислоту. В тоже время отмечается [67], что при экспозиции Тл о-крезол является более специфическим показателем, чем гиппуровая кислота. Однако, после кратковременного ингаляционного воздействия Тл анализ экскреции гиппуровой кислоты и о-крезола не может быть применен для оценки поглощения и метаболизма Тл [72]. Изучение влияния физических нагрузок на метаболизм Тл позволило установить, что при его ингаляционном воздействии в условиях физической нагрузки (100 Вт, 140 мин,) к моменту окончания экспозиции наблюдается увеличение экскреция гиппуровой кислоты и о-крезола на 47 % и 114 % соответственно. После окончания воздействия Тл гиппуровая кислота полностью выделяется за 4 ч, а период полувыведения о-крезола находится в пределах 3 часов [67]. Экскреция о-крезола и гиппуровой кислоты при воздействии Тл характеризуется значительными индивидуальными вариациями, которые зависят от пола, массы тела, возраста, потребления алкоголя и курения [67].

Наряду с определением традиционных биомаркеров воздействия Тл, предлагается [44] оценивать выведение Д-глюкуроновой кислоты, определение которой, в силу значительного разброса данных, целесообразно использовать на групповой, но не на индивидуальной основе.

Картина острого отравления Тл сходна с таковой при отравлении типичными депрессантами ЦНС [23]. В этом случае наблюдается наркотический эффект [15]. При воздействии высоких доз Тл на человека отмечается раздражение слизистых оболочек глаз и носовой полости, появление жалоб на головную боль, головокружение, общее недомогание [37], утомляемость, сонливость, наблюдаются дискриминация цветовых ощущений и точности визуальной перцепции [53], амнезия, парезы, помрачение сознания [71], ухудшение психомоторных функций [14]. Установлено, что проявление острых эффектов Тл определяется дозой и временем экспозиции. На основании ряда токсикокинетических исследований была оценена летальная концентрация Тл для человека на уровне 1800—2000 ррm при одночасовом воздействии [28].

Токсикодинамике Тл, которая проявляется многообразием токсических эффектов, посвящено большое количество экспериментальных и клинических исследований, результаты которых могут быть обобщены и представлены в виде отдельного литературного обзора. В общих чертах она характеризуется нейро- [33,40], гепато- [59], нефро- [78], кардио- [18] и дерматотоксичностью [9], изменениями некоторых показателей крови [45], поражением эндокринной системы [13], угнетением репродуктивной функции [8], кластогенным [31], канцерогенным [41], тератогенным [78] и иммунотоксическим [4, 36] действием.

Значительная часть экспериментальных работ посвящена изучению комбинированного воздействия Тл с некоторыми физическими факторами и химическими веществами [16, 25, 26, 42, 55, 56, 67]. Наибольший интерес у исследователей вызывает изучение одновременного воздействия на организм Тл и этанола, поскольку рассмотрение этого вопроса имеет практическое значение и связано с достоверностью биологического мониторинга экспозиции Тл в условиях различных производств. Установлено, что этанол при его одновременном поступлении с Тл может задерживать последний в организме человека [26]. Введение этанола до экспозиции Тл приводит к повышению уровня органического растворителя в крови и снижению экскреции основных его метаболитов [38], т.е. наблюдается ингибирующий эффект этанола на метаболизм Тл даже в небольших дозах [14, 34]. Наряду с этим существует точка зрения о том, что этанол ускоряет процесс метаболизма Тл [56]. При ингаляционном воздействии низких концентраций Тл (в меньшей степени при высоких концентрациях) этанол увеличивает клиренс Тл, экскрецию гиппуровой кислоты и п-крезола, но незначительно влияет на выведение о-крезола [77]. Влияние этанола на метаболические превращения Тл связывают с его воздействием на систему окислительных ферментов микросом печени [75]. Изучение метаболического взаимодействия Тл и этанола у кроликов [42] позволило прийти к заключению, что эти вещества при однократном введении действуют как конкурентные ингибиторы метаболизма друг друга. Хроническое воздействие этанола провоцирует увеличение нефротоксичности [70], ототоксичности [20] и тератогенности Тл [78], вызывает измененение гематологических показателей [54].

Смешанное воздействие Тл и других органических растворителей является предметом рассмотрения значительной части исследований [10, 11, 17, 22, 52, 61]. Установлено, что комбинированное воздействие Тл и стирола у крыс вызывает усиление нефротоксичности [17], а Тл и эпихлоргидрина заметно увеличивает летальность белых мышей при ингаляционном воздействии этих соединений [10]. Доказано, что летучий комплекс широко используемой эпоксидной смолы Э-40, в котором соотношение Тл и эпихлоргидрина больше по сравнению со смолой ЭД-5, вызывает более глубокие изменения в печени экспериментальных животных, что характерно для действия Тл [11].

В то же время совместное воздействие н-гексана и Тл приводит к снижению нейротоксичности первого, что связывают с торможением в присутствии Тл окисления н-гексана до вещества с высокой нейротоксичностью [61], но вызывает нарушение баланса норадреналина и дофамина [19]. Одновременное воздействие на рабочих Тл, ксилола, изобутилацетата и метилизобутилкетона в низких концентрациях приводит к развитию нарушений функции печени [22]. Введение низкомолекулярных ароматических углеводородов значительно повышает уровень метаболизма Тл, поскольку индуцирует степень ароматического гидроксилирования Тл [52].

Поиски веществ, которые снижают токсичность Тл, позволили обнаружить защитный эффект фенобарбитала и амидопирина [3], последний обладает наиболее выраженным антитоксическим действием. Защитное действие указанных веществ проявляется в увеличении количества полиплоидных и двуядерных гепатоцитов, заметном уменьшении выраженности жировой дистрофии клеток, нормализации сосудистой реакции, снижении мутагенного эффекта. Предполагается, что уменьшение токсичности Тл связано с индуцированием синтеза адаптивных ферментов эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, повышающих барьерную функцию печени [76]. В работе [49] обсуждается возможность применения в качестве противоядия при отравлении Тл физостигмина, поскольку при введении этого соединения наблюдали возвращение к исходному уровню сниженного при действии Тл содержания в головном мозге крыс арахидоновой, олеиновой и стеариновой кислот.

Выводы

1. Основным звеном токсикокинетики Тл является процесс НАДФ-завивимого микросомального окисления в паренхиматозных клетках печени. Тл выступает индуктором ферментативных систем, участвующих в его метаболизме.

2. В биологическом мониторинге воздействия Тл на организм человека возможно использование количественного определения гиппуровой кислоты, свободной бензойной кислоты и о-крезола в моче. Выбор одного из показателей и достоверность определения зависят от дозы и длительности воздействия ксенобиотика.

3. Комбинированное воздействие Тл с другими химическими агентами может значительно изменять токсикокинетику и токсикодинамику этого ароматического соединения.

4. Антитоксическими свойствами при отравлении Тл обладают индукторы микросомальной системы фенобарбитал, амидопирин и антихолинэстеразное средство — физостигмин.

Литература
1. Высоцкий И.Ю. Взаимосвязь метаболизма эпоксидных соединений с их гепатоповреждающим действием и предполагаемые механизмы протекторной активности изучаемых лекарственных средств // Вісник СумДУ. Серія "Медицина". —2001. —№1. —С. 30-40.
2. Высоцкий И.Ю. Токсичность и метаболизм эпоксидных соединений // Український медичний альманах. —2000. —Т. 3, №2. —С. 43-46.
3. Исследование защитного действия фенобарбитала и амидопирина в токсикологическом эксперименте / Ю.П. Гичев, В.Н. Аристов, И.И. Таскаев, Ю.В. Редькин // Гигиена труда и проф. заболевания —1983. —№9. —С. 55-57.
4. Мощински П. Цитохромная оценка лизосом в лимфоцитах крови рабочих, подвергающихся воздействию органических растворителей // Гигиена труда и проф. заболевания. —1985. —№8. —С. 13-16.
5. Смагулов Н.К., Крашановская Т.Р., Узбеков В.А. Гигиеническая оценка загрязнения воздуха ароматическими углеводородами с учетом процессов их трансформации в атмосфере промышленного региона // Гигиена и сан. —1997. —№4. —С. 12-14.
6. Стоянова О., Белчева Р., Милина Р. Результаты токсикологического анализа на работниц в "Нефтехим" // Нефт. и хим. —1997. —31, №2. —С. 18-21.
7. Ткачева Т.А., Курляндская Т.В. Влияние некоторых ароматических углеводородов на содержание цитохрома Р-450 и восстановленного глутатиона в печени крыс // Актуал. вопр. токсикол.: Тез. докл. пленума секц. мол. ученых и спец. пробл. комис. "Науч. основы гигиены труда и профпатол.", сент. 1989. —Пермь. —1989. —С. 22.
8. Толуол: перевод с англ. / Прогр. ООН по окруж. среде, Междунар. орг. труда и ВОЗ. —М.:Медицина; Женева: ВОЗ, 1990. —128 с.
9. Цыркунов Л.П. О токсической меланодермии профессиональной этиологии // Вестн. дерматол. и венерол. —1985. —№9. —С. 53-56.
10. Шевченко А.М., Яворовский А.П. Профилактика профинтоксикаций при производстве и применении эпоксидных смол. —К.: Здоров'я, 1985. —96 с.
11. Шумская Н.И., Толгская М.С. Токсикологические и морфологические исследования при воздействии эпоксидных смол и их исходных продуктов // Токсикология новых промышленных химических веществ. —М.: Медицина, 1965. —Вып. 7. —С. 76-90.
12. Age- and sex-related changes in toluene metabolism by rat hepatic microsomes in vitro / A. Shimamoto, E. Tanaka, D. Mizuno, S. Misawa // Res. Commun. Mol. Pathol Pharmacol. —1999. —V.104, Issue 3 —P. 265-276.
13. Baccarelli A. Occupational agents and endocrine function: au update of the experimental and human evidence // Med. Laav. —1999. —V. 90, Issue 5. —P. 650-670.
14. Baelum J. Human solvent exposure. Factors influencing the pharmacokinetics and acute toxicity // Pharmacol Toxicol. —1991. —V. 68, Suppl. 1. —P. 1-36.
15. Baker E.L., Smith T.J., Landrigan P.J. The neurotoxicity of industrial solvents: a revier of the literature // Atner. J. Ind. Med. —1985. —V.8, №3. —P. 207-217.
16. Biological monitoring of toluene and DNA polymorphism in humans / T. Kawamoto, K. Matsuno, K. Arashidani et al. // Int. Arch Occup Environ Health. —1993. —V. 65, Issue 1. —P. 131-133.
17. Chakrabarti S., Tuchweber B. Studies of hepatorenal toxicity due to mixed exposure to styrene and toluene // Toxicologist. —1986. —V. 6, №1. —P. 179.
18. Chen M.S., Chan A. China's "market economics in command": footwear workers' health in jeopardy // J. Health Serv. —1999. —V. 29, Issue 4. —P. 793-811.
19. Combined effects of n-hexane and toluene on norepinephrine and dopamine levels in rat brain tissues after long-term exposures/ Ikeda Masayuki, Koizumi Akio, Kasahara Miyuki, Fujita Hiroyoshi // Bull. Environ. Contam. and Toxicol. —1986. —V. 36, №4. —P. 510-517.
20. Combined effects of simultaneous exposure to toluene and ethanol on auditory function in rats / P. Campo, R. Latayc, B. Cossec et al. // Neurotoxicol Teratol. —1998. —V. 20, Issue 3. —P. 321-332.
21. Comparision of development of liver monooxigenases in toluene and phenobarbital induced rats "Cytochrome P-450, Biopchem., Biophys. and Induction. Proc. 5th Int. Conf., Budapest, Aug. 21-24, 1985." Budapest, 1985. —P. 353-356.
22. Conjugated serum bile acid concentration in workers exposed to low doses of toluene and xylene / G. Franco, G. Santagostino, M. Lorena, M. Imbriani // Brit. J. Ind. Med. —1989. —V. 46, №2. —P. 141-142.
23. Discriminative stimulus properties of toluene in the mouse / D.C. Rees, J.S. Knisely, S. Jordan, R.L. Balster // Toxicol. appl. Pharmacol. —1987. —V. 88, №1. —P. 97-104.
24. Dog liver microsomal P450 enzyme-mediated toluene biotransformation / H. Hanioka, M. Hamamura, K. Kakino et al. // Xenobiotica. —1995. —V. 25, Issue 11. —P. 1207-1217.
25. Dose-dependent suppression of toluene metabolism by isopropyl alcohol and methyl ethyl ketone after experimental exposure of rats / H. Uaki, T. Kawai, K. Mizunuma et al. // Toxicol. Lett. —1995. —V. 81, Issue 2-3. —P. 229-234.
26. Effects of ethanol, cimetidine and propranolol on toluene metabolism in man / M. Dossing, J. Baelum, S.H. Hansen, G.R. Lundqvist // Int. Arch. occup. environm. Hlth. —1984. —V.54, №4. —P. 309-315.
27. Elimination of toluene from venous blood and adiposetissue after occupational exposure / G. Nise, R. Attewell, S. Skerfving, P. Orbaek // Brit. J. Int. Med. —1989. —V. 46, №6. —P. 407-411.
28. Estimation of the lethal toluene concentration from the accidental death of painting workers / T. Hobara, M. Okuda, M. Gotoh et al. // Ind. Health. —2000. —V. 38, Issue 2. —P. 228-231.
29. Fishbein L. An overview of environmental and toxicological aspects of aromatic hydrocarbons, II Toluene // Sci. Total Environ"- 1985. —V. 42, №3. —C. 267-288.
30. Garle M. J., Fry J. B. Detection of reactive metabolites in vitro // Toxicology. —1989. —V. 54, №1. —P. 101-110.
31. Genotoxic effects in workers exposed to benzene: with spesial reterence to exposure biomarkers and confounding factors / A. Bogadi-Sare, V. Brumen, R. Turk et al. // Ind. Healnh. —1997. —V. 35, №3. —P. 367-373.
32. Ghantous H., Danielson B.R.G. Placental transfer and distribution of toluene, xylene and benzene, and their metabolites during destation in mice. // Biol. Res. Pregnancy and Perinatol. —1986. —V. 7, №3. —P. 98-105.
33. Greenberg M.M. The central nervous system and exposure to toluene: a risk characterization // Environ Res. —1997. —V. 72, Issue 1. —P. 1-7.
34. Hepatic metabolism of toluene after gastrointestinal uptake in humans / J. Baelum, L. Morhave, H.S. Honorе, M. Dossing // Scand J. Work Environ Health. —1993. —V. 19, Issue 1. —P 55-62.
35. Hippuric acid and ortho-cresol as biological indicators of occupational exposure to toluene / E. De Rosa, G.B. Bartolucci, M. Sigon et al. // Amer. J. Int. Med. —1987. —V. 11, №5. —P. 529 —537.
36. Hsieh Gin. C., Sharma Raghubir P., Parker Robert D.R. Imrnunotoxicological evaluation of toluene exposure via drinking Water in miice // Envion. Res. —1989. —V. 49, №1. —P. 93-103.
37. Human response to controlled levels of toluene in six-hour exposures / I. Andersen, G.R. Lundqvist, L. Molhave et al. // Scand. J. Work, Environ. and Health. —1983. —V. 9, №5. —P. 405-418.
38. Imbriani M., Ghittori S. Effects of ethanol on toluene metabolism in man // G. Jtal. Med. Lav. Ergon. —1997. —V. 19, Issue 4. —P. 177-181.
39. Increase in antipyrine clearance in workers exposed to phenol and toluene in the petrochemical industry / M. Paradowski, E. Roczek, B. Tkacz, D. Dworniak // Pol. J. Occup. Med. —1989. —V. 2, №3. —P. 229-237.
40. Inhalation of low concentration of toluene induces persistent effects on a learning retention task, beam-walk performance, and cerebrocortical size in the rat / M. von Euler, T.M. Plam, M. Hillefors et al. // Exp. Neurol. —2000. —V.163, Issue 1. —P. 1-8.
41. McMichael A.J. Carcinogenicity of benzene, toluene and xylene: epidemiological and experimental evidence // Environ. carcinog. methods Anal. and Exposure duas. V. 10. Benzene and alkylated benzenes. —Lyon, 1988. —P. 3-18.
42. Metabolic interaction between toluene and ehtanol in rabbits / Takahashi Setsunori, Kagawa Masato, Inagaki Osamu et al. // Arch. Toxicol. —1987. —V. 59, №5. —P. 307-310.
43. Metabolism and covalent binding of [14C] toluene by human and rat liver microsomal tractions and liver slices / D.E Chapman, T.J. Moore, S.R. Michener, G. Powis // Drug Metab. and Disposit.: Biol. Fate Chem. —1990. —V.18, №6. —P. 929-936.
44. Moretto A., Lotti M. Exposure to toluene increases the urinary excretion of D-glucaric acid // Brit. J. Ind. Med. —1990. —V. 47, №1. —P. 58-61.
45. Moszczynski P., Lisiewicz J. Hematological indices of peripheral blood in workers occupationally exposed to benzene, toluene and xylene // Zbl. Bakteriol. —1983. —V. 178, №4. —P. 329-339.
46. Nakajima T., Wang R.S., Murayama N. Immunochemical assessment of the influence of nutritional, physiological and environmental factors on the metabolism of toluene // Int. Arch. Occup. Environ. Health. —1993. —V. 65, Issue 1 SUPPL —P. 127-130.
47. Pathirathe A., Puyear R.L., Brammer J.D. A comparative study of the effects of benzene, toluene, and xylenes on their in vitro metabolism and dryg-metabolizing enzymes in rat liver // Toxicol. and Appl. Pharmacol. —1986. —V. 82, №2. —P. 272-280.
48. Pathiratne A., Puyear R.L., Brammer J.D. Activation of 14C-toluene to covalently binding metabolites by rat liver microsomes // Drug. Metab. and Disposit.: Biol. Fate Chem. —1996. —V.14, №4. —P. 386-391.
49. Perspectives of useing fizostigmine as an antidote in the case of toluene intoxication / J. Navratil, A. Sklenovsky, Z. Chmela, M. Rupka // Acta Univ. palack. olomuc. Fac. med. —1989. —V.121. —P. 267-270.
50. Pyykko Kaija Age- and sex-related differences in rat liver microsomal enzymes and their inducibitily by toluene // Acta pharmacol. et toxicol. —1983. —V. 53, №5. —P. 401-409.
51. Pyykko Kaija Time-course of effects of toluene on microsomal enzymes in rat liver, kidney and lung during and after inhalation exposure // Chem.-Biol. Interact. —1983. —V. 44, №3. —P. 299-310.
52. Relationship between hydrocarbon structure and induction of P450: effects on protein levels and enzyme activities / W.L. Backes, D.J. Sequeira, G.F.Cawley, C.S. Eyer // Xenobiotica. —1993. —V. 23, Issue 12. —P. 1353-1366.
53. Response of solvent-exposed printers and unexposed controls to six-hour toluene exposur / J. Boelum, I. Andersen, G.R. Lundqvist et al. // Scand. J. Work Environ. and Health. —1985. —V.11, №4. —P. 271-280.
54. Rosin J., Bartosz G., Wronska-Nofer T. Studies on the effect of ethanol and/or toluene on rat erythrocytes // J. Appl. Toxicol. —1988. —V. 8, №5. —P. 369-372.
55. Sato A. Toxicokinetics of benzene, toluene and xylenes // Environ. Carcinog. Methods Anal. and Exposure Meas. V.10. Benzene and alkylatea benzenes. —Lion. —1988. —P. 47-64.
56. Sato A., Nakajima T. Enhanced metabolism of volatile hydrocarbons in rat lever following bood deprivation, restricted carbohydrate intake, and administration of efhanol, phenobarbital, polychlorinated biphenyl and 3-methylcholanthrene: a comparative studu // Xenobiotica. —1985. —V. 15, №1. —P. 67-75.
57. Skowronski G.A., Turkall R.M., Abbel-Rahman M.S. Effects of soil on percutaneous absorption of toluene in male rats // J. Toxicol. and Environ. Health —1989. —V. 26, №3. —P. 373-384.
58. Smith-Kielland A., Ripel A. Toluene metabolism in isolated rat hepatocytes: effects of in vivo pretreatment with acetone and phenobarbital // Arch. Toxicol. —1993. —V. 67, Issue 2. —P. 107-112.
59. Smith-Kielland A., Repel A., Gadeholt G. Effects of toluene on protein synthesis and the interaction with ethanol in hepatocytes isolated from fed and fasted rats // Pharmacol. and Toxicol. —1989. —V. 64, №1. —P. 83-87.
60. Tahti H., Aaran R.K., Vapaatalo H. An inhalation method for testing the toxicity of volatile compounds in small laboratory animals. A study on short-term and long-term toluene ingalation in rats // Meth. and Find Exp. and Clin. Pharmacol. —1983. —V.5, №10. —P. 667-671.
61. Takeuchi Y., Ono Y., Nisanaga N. An experimental study on the combined effects of n-hexane and toluene on the peripheral nerve of the rat // Brit. J. Ind. Med. —1981. —V. 38, №1. —P. 14-19.
62. The effects of manufacturing factors in asphalt-bitumen plants on the health of the workers // E.P. Krasniuk, V.I. Cherniuk, L.N. Rossinskaia, T.S. Chiяi // Lik Sprava. —2000. —Issue 2. —P. 106-112.
63. Time course for the modulation of hepatic cytochrome P450 after administration of ethylbenzene and its correlation with toluene metabolism / W. Yuan, D.J. Sequeira , G.F. Cawley et al. // Arch. Biochem. Biophys. —1997. —V. 339, Issue 1. —P. 55-63.
64. Toftgard R., Nilsen O.G., Gustafsson J. Dose dependent induction of rat liver microsomal enzymatic activities after inhalation of toluene and dichloromethane // Acta. pharmacol., toxicol. —1982. —V.51, №2. —P. 108-114.
65. Toluene concentrations in the blood and alveolar air of workers during the worksheift and the morning after / F. Brugnone, E. De Rosa, L. Perbellini, G.B. Bartolucci // Brit. J. Ind. Med. —1986. —V. 43, №1. —P. 56-61.
66. Toluene metabolism by cDNA-expossed human hepatic cytochrome P450 / T. Nakajima, R. S. Wang, E. Elovaara et al. // Biochem. Pharmacol. —1997. —V. 53, Issue 3. —P. 271-277.
67. Toluene metabolism during exposure to varying concentrations combined with exercise / J. Baelum, M. Dossing, S.H. Hansen et al. // Int. Arch. occup. environ. Hlth. —1987. —V. 59, №3. —P. 281-294.
68. Toluene vapor exposure and urinary excretion of hippuric acid among workers in china / Liu Shi-Jie, Qu Qing-Shan, Xu Xiao-Ping et al. // Amer. J. Int. Med. —1992. —V. 22, №3. —P. 313-323.
69. Toxicokinetics of toluene in the rat / D.C. Rees, R.W. Wood, J.P. McCormick, C. Cox // Scand. J. Work Environ. and Health. —1985. —V.11, №4. —P. 301-306.
70. Trottier M., Chakrabarti S. Influence of consumption of alcohol on the nephrotoxic potential of toluene // Toxicologist. —1986. —V. 6, №1. —P. 179.
71. Two cases of acute toluene intoxication / J. Meulenbelt, G. de Groot, T.J.F. Savelkoul // Brit. J. Ind. Med. —1990. —V. 47, №6. —P. 417-420.
72. Urinary excretion of hippuric acid and o-cresol after laboratory exposure of humans to toluene / R. Andersson, A. Carlsson, B. Nordqvist, J. Sollenberg // Int. Arch. occup. enviironm. Hlth. —1983. —V. 53, №2. —P. 101-108.
73. Using compartmentalized inhalation physiologically-based pharmacokinetic modeling to calculate occupational and environmental risks: a case study involving toluene / N.J. Giardino, C.R. Wilkes, P.F. Ricci, J.R. Wireman // Appl. Occup. Environ Hyg. —2000. —V. 15, Issue 6. —P. 457-462.
74. Volatile organic compounds in urban rivers and their estuaries in Osaka, Japan / Yamamoto Kohji, Fukushima Mionoru, Kakutani Naoya, Kuroda Kouichi // Environ. Pollut. —1997. —V. 95, №1. —P. 135-143.
75. Waldron H.A., Cherry N., Johnston J.D. The effects of ethanol on blood toluene concentrations // Int. Arch. occup. environm. Hlth. —1983. —V. 51, №4. —P. 365-369.
76. Wang Rui-Sheng, Nakajima Tamie Kinetic studies on toluene metabolism in ethanol- and phenobarbital-induced rat liver microsomes in vitro // Arch. Toxicol. —1991. —V. 65, №1. —P. 39-44.
77. Wang Rui-Sheng, Nakajima Tamile Effects of ethanol and phenobarbital treatments on the pharmacokinetics of toluene in rats // Brit. J. Ind. Med. —1992. —V. 49, №2. —P. 104-112.
78. Wilkins-Haug L. Teratogen upadate: Toluene // Teratology. —1997. —V. 55, №2. —P. 145-151.
79. Wirkung von Toluol auf Mensch und Tier / J. Angerer, R.P. Deutsch-Wenzel, H. Hermann et al. // Erdol und Kohle-Erdgas-Petrochem —1985. —V. 38, №4. —P. 177.
80. Zo Wk, Park K.H. Concentration of volatile organic compounds in the passenger side and the back seat of automobiles // J. Expo. Anal. Environ Epidemiol. —1999. —V. 9, Issue 3. —P. 217-227.


| Зміст |