ЛІКАРСЬКА ТОКСИКОЛОГІЯ УДК: 616.61: 615.9 НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫА.А. Пентюк, д.м.н., Н.А. Пентюк, к.м.н., А.И. Хаврель, к.м.н., Н.В. Заичко Винницкий государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее часто употребляемым лекарственным средствам [9, 38]. Около 30 млн людей ежедневно принимают НПВП [76]. Ежегодно выписывается около 60 млн рецептов на НПВП [75], из них 90 % — пожилым людям [84]. НПВП занимают одно из ведущих мест по количеству и тяжести побочных эффектов [1, 18, 91], среди которых наиболее частым является эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта [24], обнаруживающееся эндоскопически у 60-70 % лиц, принимающих эти средства [4, 10, 38]. Наибольшим ульцерогенным потенциалом обладают индометацин, пироксикам, кетопрофен, меньшим — напроксен, флюрбипрофен, диклофенак, ибупрофен, этодолак [3, 9]. Кроме этого, НПВП вызывают токсические гепатиты, поражение центральной нервной системы, аллергические реакции [7, 29, 68]. Не менее серьезной проблемой, масштабы которой стали очевидными только в последнее время, является НПВП-индуцированная нефротоксичность [28, 35, 39, 92]. Оказалось, что у 12 % пациентов с суставным синдромом, систематически принимающих НПВП, выявляются рентгенологические признаки папиллярного некроза почек, у 24 % — повышенный уровень креатинина [72]. У больных с ревматоидным артритом (РА), регулярно принимавших НПВП, при посмертном исследовании признаки папиллярного некроза почек обнаруживаются в 18-57 % случаев [83]. Необходимо принять во внимание, что аутоиммунное поражение почек при ревматоидном артрите увеличивает их уязвимость для НПВП [19], а также повышает риск возникновения НПВП-индуцированной нефропатии у лиц пожилого возраста [33, 46]. Вероятность развития хронической почечной недостаточности возрастает в два раза при регулярном приеме НПВП, в то время как прекращение их приема способствует восстановлению функциональных возможностей почек [95]. К сожалению, истинная частота НПВП-индуцированной нефропатии остается неизвестной в связи с длительным латентным течением, неспецифичностью клинической картины и разнообразием проявлений, что затрудняет своевременную диагностику этой патологии. НПВП-индуцированная нефропатия имеет следующие клинико-морфологические проявления: гемодинамически индуцированная острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит с наличием или без нефротического синдрома, васкулит, гломерулонефрит, гиперкалиемия, задержка натрия и воды. Острая почечная недостаточность. Точная частота развития острой почечной недостаточности (ОПН) при приеме НПВП неизвестна. По данным [5], около 6-8 % всех случаев ОПН может быть связано с приемом НПВП. Считается, что у 1 % больных с РА возникает НПВП-индуцированная острая почечная недостаточность [89]. ОПН развивается, как правило, на 2-3 день приема препарата и проявляется олиго-, анурией, гиперазотемией и гиперкалиемией [69]. Известны случаи развития ОПН даже после местного применения НПВН [5, 52]. Особенно часто она развивается при приеме НПВП пациентами с бессимптомной, недиагностированной хронической почечной недостаточностью (ХПН) [15, 88, 93]. Механизм развития НПВП-индуцированной ОПН сложный и включает токсическое и иммуноаллергическое поражение почечной паренхимы и как обязательный элемент — нарушение гемодинамики. Известно, что состояние почечного кровотока зависит от взаимодействия вазодилятаторных (простагландины, оксид азота, предсердный натрийуретический гормон) и вазоконстрикторных (тромбоксан А2, ангиотензин II, катехоламины, эндотелин) агентов. Главной причиной развития гемодинамических нарушений в почках при приеме НПВП является блокада циклооксигеназы с последующим снижением синтеза простагландина ПГЕ2 и простациклина ПГI2 [58]. Кроме того, прием НПВП (особенно индометацина) стимулирует синтез эндотелина-1 [47]. Это приводит к нарушению равновесия между действием вазоконстрикторов и вазодилятаторов, спазму сосудов и развитию ишемии [21, 46, 58, 89, 93]. Нарушение почечного кровообращения вызывает ишемию корковой и мозговой зоны и запускает целый каскад патологических изменений, приводящих к нарушению функции и гибели почечных клеток. Оказалось, что даже однократный прием больными с ревматоидным артритом 75 мг индометацина приводит к угнетению синтеза оксида азота, что проявлялось снижением количества его метаболитов (нитратов и нитритов) в сыворотке крови и слюне (на 61 %) уже через 2 ч после приема [6]. Клубочковая фильтрация в этих условиях снижалась на 36 %. Диклофенак натрия в дозе 100 мг снижал клубочковую фильтрацию на 20 %, а нимесулид в дозе 200 мг — на 11 %. Корреляционный анализ показал, что снижение концентрации метаболитов оксида азота в сыворотке крови тесно коррелирует с падением клиренса эндогенного креатинина (r=0,89). В тоже время, новый противовоспалительный препарат амизон с непростагландиновым механизмом действия не изменял синтез оксида азота и не снижал клубочковую фильтрацию у пациентов с ревматоидным артритом [2]. НПВП могут оказывать и прямое токсическое воздействие на клетки почечных канальцев [21, 28, 71], вызывая гибель клеток канальцевого эпителия, десквамацию их в просвет канальцев, сладж отмерших эпителиоцитов с последующей обтурацией канальцев — острый тубулярный некроз. Вследствие повышения гидростатического давления в канальцах рефлекторно снижается скорость клубочковой фильтрации, что клинически проявляется ОПН. Нефротоксичность НПВП реализуется посредством двух механизмов гибели клеток: некроза и апоптоза [42, 54, 71, 86]. Установлено, что все НПВП со свойствами кислот (нитросалициловая кислота, ацетилсалицилова кислота, диклофенак, напроксен, ибупрофен, индометацин, пироксикам и др.) могут ингибировать митохондриальное окислительное фосфорилирование [56, 64]. В тоже время НПВП, которые не имеют карбоксильной группы (димерофлурбипрофен, нитробутилфлурбипрофен) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 практически не влияют на процессы тканевого дыхания и фосфорилирования и имеют значительно меньший нефротоксический потенциал. Cпособность НПВП нарушать окислительное фосфорилирование зависит от рКа препарата. В почечных канальцах создаются благоприятные условия для реализации ингибирующего эффекта НПВП на окислительное фосфорилирование: слабокислая реакция мочи в норме и высокое содержание НПВП из-за концентрирования мочи и реабсорбции. Нарушение окислительного фосфорилирования и потеря АТФ ведет к изменению клеточного ионного гомеостаза, уменьшению внутриклеточного содержания К+, повышению содержания Na+ и деполяризации мембран, что вызывает гибель клеток. Нарушение энергозависимого гомеостаза кальция связано с повышением содержания в цитозоле свободного Са2+, играющего критическую роль в гибели клеток [56]. Диклофенак и мефенамовая кислота являются мощными индукторами выхода кальция из митохондрий коры почек [64, 87]. ще один механизм нефротоксичности НПВП связан с образованием активных метаболитов. В процессе биотрансформации в почках первично нетоксичные НПВП превращаются в активные метаболиты, которые ковалентно связываются с биологически важными макромолекулами (белки и липиды плазматической мембраны, ядра, лизосомы, митохондрии), изменяют их функцию, приводя к некрозу клеток. Примером является метаболизм ацетаминофена. При участии цитохрома Р-450 (преимущественно изоформы CYP2E1) образуется электрофильный интермедиат — N-ацетил-пара-бензохинонимин, который, ковалентно связываясь с макромолекулами клетки, нарушает митохондриальную и ядерную функции [27, 79]. Кроме того, метаболит вызывает быстрое истощение NADH и NADPH, блокируя митохондриальную энергетику [12, 79]. В результате снижается функция ионных насосов и Ca2+ выходит в цитозоль. Неконтролированное повышение концентрации кальция в цитозоле играет решающую роль в механизмах токсической смерти клеток [48, 77]. Нефротоксическое действие многих НПВП также тесно связано с их биотрансформацией. В исследованиях на больных ревматоидным артритом было показано, что нефротоксическое действие индометацина и диклофенака, которое фиксировалась по величине ферментурии, проявляет прямую и тесную связь со стационарной концентрацией препаратов в крови и особенно с уровнем экскреции их глюкуронидных метаболитов с мочой [8]. Такая зависимость не случайна, поскольку в почках активно экспрессируются ферменты метаболизма ксенобиотиков [55] и может происходить образование токсических метаболитов НПВП [49]. Метаболизм диклофенака также ведет к генерации реакционно-способных гидроксилированных метаболитов и нестойких 1-О-ацилглюкуронидов [50, 51]. Как оказалось, эти метаболиты способны ковалентно модифицировать клеточные белки, нарушать клеточные функции. Например, ацилглюкуронид диклофенака повреждает транспортные белки в клетках [73]. Повышенная чувствительность почек к токсическим эффектам НПВП кислотного типа объясняется высокой интенсивностью процессов глюкуронидации НПВП в почках [90]. В процессе метаболизма НПВП образуются свободные кислородные радикалы и продукты пероксидации жирных кислот. При недостаточной антиоксидантной защите это приводит к разрушению клеточных мембран, нарушению тканевого дыхания и синтеза энергии, и, в результате, к гибели клеток [81]. Интерстициальные клетки мозгового слоя почек являются идеальным субстратом для интенсивного перекисного окисления липидов из-за большого количества жировых включений в их цитоплазме [14]. Источником активных форм кислорода может быть цитохром Р450-зависимый метаболизм НПВП с окислением их до реактивных интермедиатов. Это характерно для диклофенака [57], фенопрофена и других НПВП [59]. Активные формы кислорода и пероксиды жирных кислот, пероксинитрит и другие продукты оксидативного стресса вызывают быстрое окисление восстановленного глутатиона и накопление окисленной его формы. Изменения глутатионовой редокс-системы являются пусковыми механизмами апоптоза, а при высокой интенсивности оксидативного стресса — некроза клеток [25]. В некоторых случаях причиной ОПН может быть острый интерстициальный нефрит, вызванный иммуно-аллергической реакцией при приеме НПВП и характеризующийся инфильтрацией интерстиция макрофагами — основных продуцентов активных форм кислорода и оксида азота [16]. В результате взаимодействия оксида азота с супероксидным анионом образуется пероксинитрит (.ONOO-)- главный агент нитрозативного стресса [11]. Его мишенями становятся остатки тирозина в белках типа гемоглобина, цитохромов и миелопероксидазы, тиольные группы селеновых белков типа глутатионпероксидазы, цинк-тиолатные центры факторов транскрипции. Каждый из вышеупомянутых медиаторов имеет непосредственно цитотоксический эффект или способен усиливать воспалительную реакцию тканей на другой повреждающий фактор. НПВП реализуют свои нефротоксические свойства и через инициирование апоптоза [54]. Существуют доказательства, что НПВП способны индуцировать апоптоз различных клеток благодаря своим фармакодинамическим свойствам [26, 42]. НПВП, ингибируя циклооксигеназу, подавляют синтез простагландинов. Накопление их предшественника — арахидоновой кислоты стимулирует превращение сфингомиелина в церамид, который является мощным медиатором апоптоза. Как селективное, так и неселективное ингибирование циклооксигеназы различными НПВП в интерстициальных клетках мозгового слоя почек приводит к апоптической гибели клеток [40]. В процессе развития ОПН наблюдается определенная этапность некротических и апоптических процессов в канальцевом эпителии [74]. Через 60 мин после острой ишемии почек наблюдается пик некротических изменений в эпителии, в первые 48-72 ч — апоптических, на 7-14 день наступает второй, наибольший пик апоптоза, когда некротизированные канальцы уже полностью восстановились вследствие гиперплазии эпителия. В места некроза канальцевого эпителия направляются воспалительные клетки (моноциты/макрофаги, Т-клетки), продуцирующие цитокины и воспалительные медиаторы — туморнекротический фактор-альфа (TNF-a), лиганды Fas-рецептора, свободные кислородные радикалы, оксид азота, которые, в свою очередь, индуцируют апоптоз. Эти агенты называют "летальными факторами" почечных клеток. TNF-a индуцирует апоптоз клубочкового и канальцевого эпителия, свободные кислородные радикалы, лиганды Fas-рецептора, интерлейкин-1-альфа (ИЛ-1a) — апоптоз мезангиальных клеток [40, 54]. ОПН — процесс обратимый. Нефрон отвечает на ишемическое и токсическое поражение десквамацией пораженных клеток, дифференциацией, пролиферацией и миграцией сублетально пораженных клеток, часть из которых способна адаптироваться к действию уже известного им токсина. Неповрежденные клетки компенсаторно гипертрофируются [34]. Процессы регенерации почек регулируются эпидермальным фактором роста, инсулиноподобным фактором и фактором роста гепатоцитов [41]. Папиллярный некроз почек. Другим частым проявлением НПВП-индуцированной нефротоксичности является папиллярный некроз почек, который впоследствии приводит к хронической почечной недостаточности [28, 65]. В основе этого осложнения лежит способность препаратов избирательно накапливаться в папиллярной ткани почек, где их содержание выше уровня в крови в 3-14 раз [78]. Например, ацетаминофен и его метаболиты, особенно пара-аминофенол, концентрируясь в сосочковом слое, ковалентно связываются с макромолекулами, содержащими сульфгидрильные группы, нарушают их функцию, истощают запасы восстановленного глутатиона, вызывают оксидативный стресс, что и приводит к развитию некроза сосочков [45]. Способность вызывать тубулярные некрозы обнаружена как у ингибиторов ЦОГ-1 — индометацина, диклофенака, ибупрофена и других препаратов [17, 66], так и у ингибиторов ЦОГ-2 — нимесулида [70], целекоксиба и рофекоксиба [20, 21, 62, 67]. Признаком тубулярного некроза является экскреция с мочой папиллярных антигенов — обрывков почечных сосочков [43]. Прием алкоголя повышает вероятность возникновения и тяжесть этого осложнения у лиц, принимающих НПВП [34]. Интерстициальный нефрит. Это типичное проявление нефротоксичности НПВП [28, 65]. Кроме НПВП интерстицильные клетки почек могут поражаться под влиянием нефротоксических антибиотиков (пенициллин, ампициллин, цефалоспорины), циметидина, пероральных сахароснижающих препаратов. Хронический интерстициальный нефрит вследствие употребления нефротоксических препаратов составляет 15-30 % всех случаев ХПН в США и [28, 71]. Интерстициальный нефрит развивается в результате реакции гиперчувствительности к НПВП, не зависит от дозы и характеризуется воспалительной реакцией интерстиция [65]. Макрофаги и Т-лимфоциты, выделяя цитокины и другие медиаторы воспаления, приводят к некрозу и апоптозу клеток интерстиция и канальцевого эпителия, что клинически проявляется нарушением реабсорбции белка и натрия, развитием отеков и протеинурии. Чаще страдают женщины среднего возраста с артралгиями, систематически принимающие НПВП. Как правило, клинические манифестации поражения почек появляются через несколько недель после начала приема препарата и сопровождаются умеренным или выраженным нефротическим синдромом. Интерстициальный нефрит обычно вызывают классические НПВП — напроксен, ибупрофен, диклофенак натрия, сулиндак, однако, подобные сведения уже есть о набуметоне и нимесулиде [59, 66]. Интерстициальный нефрит чаще развивается через 2-18 мес непрерывного приема НПВП. Отмена препарата приводит к нормализации функции почек, хотя в отдельных случаях необходимо применение гормональной терапии или гемодиализа. Гломерулонефрит и мембранозная нефропатия. Классический гломерулонефрит с отложением иммунных комплексов является редким проявлением НПВП-индуцированной нефропатии. Чаще встречается мембранозная нефропатия, характеризующаяся пролиферацией мезангия, отложением иммунных комплексов, IgG та C3-компонента комплемента и клинически проявляется нефротическим синдромом [65, 66]. Мембранозную нефропатию могут вызывать сулиндак, диклофенак, пироксикам и другие НПВП [60, 82]. Задержка натрия и калия. Длительный прием НПВП часто осложняется гипернатриемией и гиперкалиемией, а в некоторых случаях и отеками, вызванными снижением секреции электролитов с мочой вследствие уменьшения почечной перфузии [22]. Кратковременный прием диклофенака, индометацина, кеторолака, ибупрофена после оперативных вмешательств также может снижать клиренс натрия, калия и креатинина [53]. Нарушения минерального обмена связаны с подавлением НПВП синтеза простагландинов в почках, что уменьшает секрецию ренина и альдостерона [22, 28, 30, 59]. Подобный эффект выявлен и у высокоселективных блокаторов ЦОГ-2 — целекоксиба и рофекоксиба [20, 32, 62, 63, 85]. Гипертензия. Задержка натрия и воды, повышение секреции эндотелина-1 при приеме НПВП приводит к подъему артериального давления [22, 47, 93]. Прием НПВП увеличивает риск развития артериальной гипертензии в 1,7 раза, а индометацин и пироксикам имеют больший, чем у сулиндака, гипертензивний потенциал [47]. НПВП не только повышают артериальное давление, но и ослабляют действие антигипертензивныx препаратов — ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, мочегонных средств [22, 93]. Это особенно важно учитывать при лечении пожилых людей, которые часто вынуждены сочетать НПВП и антигипертензивные препараты [13]. Диагностика почечной дисфункции при терапии НПВП. Клиническая диагностика НПВП-нефропатии требует оценки функционального состояния всех структурных элементов нефрона. Массивная протеинурия наблюдается только при НПВП-индуцированных интерстициальном нефрите, папиллярном и тубулярном некрозе [65]. Но обычно НПВП, уменьшая синтез вазодилятаторных простагландинов, вызывают вазоконстрикцию и уменьшение просвета капиллярных пор в клубочках, что снижает проницаемость базальной мембраны для высокомолекулярных белков типа альбумина и трансферрина [91]. Поэтому определение протеинурии имеет ограниченную диагностическую ценность. Необходимо контролировать и азотовыделительную функцию почек, так как даже кратковременное применение диклофенака, кеторолака, индометацина, ибупрофена может повышать уровень креатинина в плазме крови у послеоперационных больных [53], а длительный прием НПВП пациентами с артритом в 24 % повышает уровень креатинина до 125-451 мкмоль/л [72]. Ингибиторы ЦОГ-2 нового поколения также нарушают фильтрационную функцию почек [30, 32, 63]. Оказалось, что рофекоксиб снижает клиренс эндогенного креатинина в среднем на 13,3 мл/мин, а 25 мг индометацина — на 10,8 мл/мин [80]. В процессе лечения НПВП необходимо контролировать концентрационную функцию почек, так как ее снижение является ранним признаком папиллярного некроза почек [31]. Значение энзимурии для диагностики токсических поражений почек широко обсуждается в литературе. Доказано, что каждая часть нефрона гистохимически гетерогенна: в проксимальных канальцах преобладают ферменты N-ацетил-b-глюкозаминидаза, гамма-глутамилтрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, в дистальных — лактатдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза [94]. Повышение степени энзимурии отражает нарушение целостности канальцевого эпителия и выход внутриклеточных ферментов в мочу, поэтому определение экскреции с мочой некоторых ферментов является ценным неинвазивным методом диагностики повреждения почечных канальцев [44]. Так, по нашим данным, активность в моче гама-глутамилтранспептидазы после двухнедельного приема индометацина больными с ревматоидным артритом выросла больше, чем в четыре раза, активность аланин- и аспартатаминотрансферазы — в 2,5 раза [6]. В тоже время нимесулид и мелоксикам при курсовом введении существенно не влияли на уровень энзимурии [6]. Для постановки диагноза НПВП-индуцированной нефропатии необходимо иметь сведения о длительности употребления этих препаратов, данные о папиллярном некрозе почек или интерстициальном нефрите, подтвержденные исследованием биоптатов почек, УЗИ или компьютерной томографией [93]. Коррекция нефротоксичности. Учитывая частоту и тяжесть осложнений терапии НПВП и одновременно необходимость длительного применения препаратов этой группы, чрезвычайно важной является проблема профилактики и коррекции НПВП-индуцированной нефропатии. В связи с доказанным влиянием НПВП на синтез простагландинов, как одного из возможных механизмов патогенеза поражения почек, для снижения нефротоксичности были использованы синтетические аналоги простагландинов, в частности, мизопростол. В литературе существуют сведения как о протективном эффекте мизопростола при индометацин-индуцированной ренальной дисфункции у пожилых больных с ревматоидным артритом [61], так и об отсутствии такового у больных с ревматоидным артритом, принимавших диклофенак натрия (150 мг/сут) и мизопростол (600 мг/сут), в рандомизированном, плацебо-контролированном исследовании [23]. Не обнаружено положительного влияния мизопростола на индуцированные ибупрофеном изменения функционального состояния почек у пожилых лиц с остеоартрозом [36]. Имеются данные о протективном эффекте доноров оксида азота при сочетанном применении с НПВП, связанным с нормализацией синтеза простациклина в почках [58]. В целом арсенал эффективных нефропротекторов достаточно ограничен. В этой связи заслуживает внимания триметазидин — препарат с антиоксидантными и антиишемическими свойствами, который оказался способным полностью нивелировать негативное влияние индометацина и диклофенака натрия на клубочковую фильтрацию и предупреждать развитие энзимурии [6]. Применение этого препарата тем более оправдано, поскольку длительное применение НПВП, как правило, необходимо у пожилых и старых пациентов, у которых почти всегда имеются и другие показания к назначению триметазидина, в частности в связи с сердечно-сосудистой патологией. Таким образом, разнообразие клинических проявлений НПВП-нефропатии и длительное бессимптомное ее течение приводит к тому, что нередко она обнаруживается уже на стадии необратимых изменений. Существующие подходы к диагностике, лечению и профилактике нефротоксического действия НПВП на сегодняшний день недостаточно действенны. Поэтому поиск ранних чувствительных маркеров поражения почек и эффективных способов лечения и профилактики НПВП-индуцированной нефропатии остается актуальной проблемой современной медицины. Литература |