МЕХАНИЗМЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СВИНЦА НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ СИСТЕМУ

С.П. Луговской, к.м.н., Л.А. Легкоступ

НИИ медицины труда АМН Украины, г. Киев,
ГП Укр. НИИ промышленной медицины МЗ Украины, г. Кривой Рог

Свинец как глобальный загрязнитель среды

Свинец как загрязнитель окружающей среды и классический токсикант продолжает оставаться в центре внимания не только экологов, токсикологов и гигиенистов, но также патологов и клиницистов, представляющих разные области медицины и биологии. Это обусловлено тем, что за сравнительно короткий исторический период содержание этого потенциально токсичного химического вещества (ПТХВ) в окружающей среде увеличилось в десятки и даже сотни раз, а главное, приобрелo глобальный характер. Свидетельством этому служат результаты исследований "возрастных" слоёв арктического льда и многочисленных археологических останков [1, 2]. Свинец и его соединения среди представителей многочисленного класса тяжелый металлов считаются одними из наиболее токсичных. О токсическом действии металла и его соединений на организм человека известно с античных времен. Результаты исследований костных останков древних римлян обнаружили в них высокие концентрации этого металла, что свидетельствует о свинцовом массовом отравлении жителей древнего Рима.

В недавней публикации Б.А. Курлянского о направлениях международной деятельности в области химической безопасности особо подчеркивалось, что важнейшим критерием приоритетности служит распространенность химических веществ в окружающей среде. Среди всех классов ПТХВ ведущее место занимают тяжелые металлы, а среди них, в первую очередь, свинец [3].

Общие природные запасы свинца на планете оцениваются в 100 млн. т [4,5]. Из этого естественного источника в окружающую среду ежегодно поступает до 210 тыс. т металла, преимущественно в виде силикатной пыли почвы, вулканического дыма, морских солевых аэрозолей и метеоритной пыли [4]. Воды мирового океана содержат 41,1 млн. т свинца при средней его концентрации в морской воде 0,03 мкг/л. Среднее содержание металла в воде рек колеблется от 0,2 до 8,7 мкг/л, а ежегодный вынос свинца в океан вместе с речными стоками составляет около 37 тыс. т [5].

В современных условиях промышленные предприятия являются одним из ведущих источников антропогенного загрязнения окружающей среды свинцом. Ежегодные техногенные выбросы металла в окружающую среду, в среднем, составляют 400000 т в год [6]. В отдельных индустриально развитых странах (Россия) в окружающую среду ежегодно с промышленными выбросами поступает от 0,6 до 1,4 тыс. т. свинца, со сточными водами — около 0,05 тыс. т., от автотранспорта — около 4 тыс. т. [7]. Установлено, что в непосредственной близости от предприятий черной и цветной металлургии, теплоэнергетики, нефтехимии, электротехнических предприятий, машиностроения и пр. образуются обширные геохимические провинции с повышенным содержанием этого металла в объектах окружающей среды [7, 8, 9]. В результате водной и воздушной трансгрессии свинцом могут загрязняться территории, находящиеся на значительном расстоянии от источника выбросов.

В современной промышленности и быту наиболее часто используются следующие соединения свинца: оксид свинца (свинцовый глет), свинцовый сурик, хромат свинца (крокоит или желтый крон), металлический свинец, свинцовые сплавы и припои, а также органические соединения свинца в виде тетраэтил- и тетраметил свинца. Неорганические соединения металла используются для производства антикоррозионных покрытий и красящих пигментов, лакокрасочной продукции и пр. Металлический свинец и его оксиды используют для производства аккумуляторных батарей и электрических кабелей. Оксиды свинца — в производстве стекла, глазури и полиграфии. Органические соединения металла используют как компоненты антидетонационных присадок к топливу для двигателей внутреннего сгорания [4].

Загрязнение производственной среды свинцом в современных условиях происходит в результате добычи и переработки природного сырья, при выплавке металлического свинца и производстве его сплавов, неорганических и органических соединений, пигментов, красок и пр. Среди производственных и технологических процессов, которые приводят к выбросам свинца во внешнюю среду, особое место занимают процессы дробления и измельчения сырья; плавление и литьё; обрубка, шлифовка и полировка металлоизделий; травление; гальванические процессы и лужение; приготовление шихты и её обжиг; сушка, покраска изделий и многое др. Известно, что в результате производственных процессов, где используется свинец, характерно его воздействие на человека в виде аэрозолей, образующихся вследствие конденсации и окисления паров на воздухе [5, 10, 11].

В объектах внешней среды свинец обычно содержится в питьевой воде в концентрациях от 0,01 до 0,03 мг/л, в атмосферном воздухе — 0,03-0,1 мкг/м³; в почве — 10 мкг/г. При этом среднее содержание свинца в почве обычно коррелирует с его содержанием в органах и тканях диких и домашних животных (печень, почки, легкие, скелет, волосы, от 2,3 до 35 мкг/г), что может рассматриваться как возможное поступление этого металла в организм преимущественно с пищей. Содержание свинца в пищевых продуктах в норме колеблется от 0,02 до 3,0 мг/кг сырой массы [4, 5]. Основными путями поступления свинца в организм человека из объектов внешней среды является ингаляционный путь, вместе с вдыхаемым воздухом и энтеральный путь, с питьевой водой и продуктами питания. При этом техногенные выбросы металла обычно приводят к его многократному повышению в объектах окружающей среды, что часто обуславливает повышение его содержания в продуктах питания [12, 13].

Среднее содержание свинца в организме взрослого человека в норме составляет около 130 мг, из них около 110 мг содержится в скелете. По данным А.И. Войнар, общее поступление свинца в организм человека составляет в среднем 0,4 мг/сутки. Известно, что большая часть металла, от 44 до 100 %, поступает в организм через желудочно-кишечный тракт вместе с продуктами питания. Около 0,01-0,024 мг/сут поступает в организм с питьевой водой [14]. При условии содержания этого металла в атмосферном воздухе городов до 3,0 мкг/м³ его поступление в организм человека через органы дыхания может составить около 0,01-0,1 мг/сут. По данным Л.Р. Ноздрюхиной, в организм человека с пищей поступает 0,22 мг, с водой 0,1 мг и пылью 0,08 мг свинца [15]. Курильщики способны дополнительно потреблять по 1 мкг свинца на 1 выкуренную сигарету, в результате чего концентрация этого металла в крови у них несколько выше, чем у некурящих людей [16].

В растениях, организме животных и человека наряду со стабильным свинцом обнаруживаются и нестабильные изотопы этого металла в виде ²¹⁰Pb. Установлено, что основным его источником поступления в организм является радон (²²²Rn), постоянно выделяющийся из почвы. В регионах с нормальным естественным радиационным фоном поступление ²¹⁰Pb с пищей составляет около 0,11 Бк/сут. Доказано, что с морепродуктами в организм человека способно поступать до 0,36 Бк/сут ²¹⁰Pb [16, 17]. У жителей континентальных районов северных широт концентрация ²¹⁰Pb в костной золе в среднем составляет 0,555•10^-2 Бк/г, что соответствует общему его содержанию в скелете на уровне 14,8 Бк. При этом, около 12,14 Бк ²¹⁰Pb в скелете накапливается за счет пищи и 2,81 Бк за счет вдыхания из атмосферного воздуха. У рабочих некоторых профессиональных групп, таких как горняки железорудных шахт, которые не имеют непосредственного профессионального контакта со свинцом и его соединениями, но подвергаются действию высоких уровней ²²²Rn и его дочерних продуктов распада, присутствующих в рудничной атмосфере выявлено носительство свинца в крови, на уровне "настораживающего" и даже "опасного". Носительство свинца в крови обнаруживается также и у лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в 1996-1997 гг. [18]. Установлено, что в результате распада ²²²Rn образуются звенья коротко- и долгоживущих радионуклидов, среди которых до 50 % объемной доли могут составлять изотопы свинца [19]. Избыточные концентрации металла, поступающие в организм с продуктами питания растительного происхождения, были обнаружены в результате выращивания их на открытом грунте, где длительно хранились боевые снаряды, изготовленные из свинца [20].

Клиническая картина свинцового поражения желудочно-кишечного тракта

Клиническая картина острого и хронического сатурнизма характеризуется наличием ряда синдромов, среди которых ведущее место занимают изменения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [21, 22, 23]. При сатурнизме расстройства ЖКТ выражаются нарушением желудочной секреции, в связи с чем может наблюдаться как повышенная, так и пониженная секретообразующая функция желудка. Часто отмечаются явления дискинезии тонкого и толстого кишечника, сопровождающиеся расстройствами всасывательной и моторно-эвакуаторной функции. За счет ингибирующего действия свинца на кишечные ферменты нарушаются процессы пристеночного пищеварения. Крайним проявлением патологии ЖКТ при свинцовой интоксикации является кишечная колика. Клинически она характеризуется появлением резких болей в животе, стойким запором, подъемом артериального давления, повышением температуры тела, умеренным лейкоцитозом, появлением темно-красной окраски мочи за счет присутствия копропорфирина и др. При свинцовой интоксикации в патологический процесс часто вовлекается печень. За счет энзимопатического действия свинца нередко развивается токсический гепатит, что приводит к выраженной функциональной недостаточности органа [24]. В современных условиях выраженные формы свинцовой колики встречаются крайне редко. В большинстве случаев патология ЖКТ у лиц, контактирующих со свинцом, проявляется в виде хронического гастрита, дуоденита и еюнита, диспепсии и хронического гепатита. При этом закономерно прослеживается связь частоты выявляемой патологи от возраста рабочих, их производственного стажа, содержания свинца в объектах окружающей среды и биосубстратах [22]. Как было установлено, растворимость соединений свинца, а также состояние секретообразующей функции органов ЖКТ способны взаимно влиять друг на друга [6, 11, 24].

Морфологические исследования биоптатов тонкой кишки лиц с клиническими признаками профессионального сатурнизма выявили атрофию слизистой оболочки (СО) в двенадцатиперстной и тощей кишках в виде полиморфизма кишечных ворсинок. Гипосекреторное состояние тонкого кишечника морфологически характеризовалось гиперплазией и уменьшением числа бокаловидных клеток и клеток Панета в эпителиальном пласте. Эпителий СО кишки характеризовался вакуольной дистрофией и отеком цитоплазмы клеток с формированием в них очагов парциальных некрозов. В митохондриях эпителиоцитов наблюдались явления отека, сопровождавшиеся их набуханием, просветлением матрикса, дископлексацией и дисорганизацией крист [24, 25].

Наряду с изменениями в эпителиальном пласте при свинцовой интоксикации в СО тонкой кишки наблюдались структурно-функциональные нарушения собственной пластинки в виде склеротических изменений различной интенсивности. В экспериментах было показано, что при избытке свинца в организме происходит изменение химизма соединительной ткани. Это приводит к накоплению в ней гликозаминогликанов типа хондроитинсульфата, уплотнению основного вещества, коллагенизации аргирофильных волокон и развитию склероза [26]. Сосудистые нарушения при избытке свинца часто обусловлены регулирующим влиянием металла на активность протеинкиназы эндотелия сосудов, которое особо выражено в момент репарации поврежденного эндотелиального пласта [27, 28].

Всасывание свинца в желудочно-кишечном тракте

В ЖКТ свинец попадает с питьевой водой и продуктами питания. Значительные количества ингалированных частичек свинца могут задерживаться слизью в верхних дыхательных путях и продвигаться мерцательным эпителием бронхов в носоглотку, где происходит их заглатывание, что, обуславливает энтеральный путь поступления этого металла в организм.

Известно, что свинец в ЖКТ всасывается преимущественно путем пассивной и облегченной диффузии. В тонкой кишке всасывание металла происходит при участии кальцийсвязывающего белка [6]. В меньших количествах, чем в тонком кишечнике, металл всасывается в толстой кишке, преимущественно, при участии механизмов пассивной диффузии.

На процесс всасывания металла и его соединений влияют состояние голода и сытости. Используя ряд функциональных методов, было показано, что после еды в тонком кишечнике всасывается 3 % введенного в желудок металла, а при введении его натощак — 60 %. У голодных крыс в кишечнике всасывается в 2 раза больше свинца, чем у накормленных [24]. Всасывание свинца различными отделами кишечника была продемонстрировано в экспериментах на крысах с использованием модели вывернутых мешочков отрезков кишки. Было выявлено, что наибольшие количества металла (702,58±40,16 нмоль/г сырой массы) всасывались в тощей кишке, меньше (646,74±28,22 нмоль/г сырой массы) — в двенадцатиперстной. Самые низкие показатели всасывания свинца (520,83±21,25 нмоль/г сырой массы) были выявлены в подвздошной кишке. На всасывание металла влияли предварительные нагрузки животных микроэлементами железа и цинка, которые заметно снижали его связывание всеми отделами кишечника. Вероятно, что эти микроэлементы благодаря физико-химическим свойствам способны конкурировать за активные центры связывания и переноса субстратов в СО. Было установлено, что по сравнению с изолированным поступлением в желудок крыс исследуемых микроэлементов более эффективно предупреждало всасывание свинца в кишечнике совместное их поступление в организм [29].

Данные современной литературы свидетельствуют о роли кальция в процессах всасывания свинца [30]. Имеются свидетельства о том, что увеличение внутриклеточного кальция приводит к насыщению центров связывания этого иона на молекулах кальмодулина, что повышает сродство последнего к внутриклеточному Са²⁺-насосу. Установлено, что кальмодулин является межклеточным рецептором и мощным модулятором ряда клеточных функций. Под контролем этого межклеточного мессенджера находится функция ряда клеточных ферментов таких, как аденилаткиназа, фосфодиэстераза, гуанилатциклаза, Са²⁺ зависимая АТФ-аза и протеинкиназа, фосфорилаза и фосфолипаза А₂. Под регулирующим контролем этого белка в клетках происходят процессы фосфорилирования, высвобождение медиаторов, деполимеризация микротрубочек, нормальное функционирование цитоскелета и пр.

Роль этого белка в процессах всасывания свинца кишечными эпителиоцитами обусловлена, вероятно, его локализацией в щеточной каёмке. При совместном поступлении в ЖКТ свинца и кальция он способен связывать равное количество ионов Ca²⁺ и Pb²⁺. Обмен кальция в организме регулируется витамином D₃, который, одновременно способен повышать накопление свинца в тканях организма, усиливая его токсичность. Установлено, что при увеличении дозы витамина D₃ в корме цыплят от 200 до 500 М.Е. на 1 кг рациона его метаболит 1,25-дигидроксивитамин D₃ проявляет высокую активность в обеспечении эффекта кумуляции свинца [31]. Возможно, это объяснятся различной способностью кальция и свинца образовывать связи с различными лигандами.

В настоящее время интенсивно изучается роль примембранного (пристеночного) слоя слизистых наложений и гликокаликса в процессе всасывания различных металлов. Показано, что эти структуры обладают высокой сорбционной ёмкостью за счет большого числа заряженных групп в гликопротеидах и характеризуются большой гетерогенностью, а также определенной специфичностью связывающих мест [32]. Используя технику сканирующей электронной микроскопии было показано, что в гликокаликсе центры связывания для свинца пространственно разобщены с центрами связывания для цинка и кадмия, но имеют общие с кальцием и ртутью [33].

Экспериментальные данные, характеризующие метаболизм свинца в желудочно-кишечном тракте

Одну из основных ролей в СО кишки играет структурно-функциональный микрорайон, который включает в себя эпителиальную выстилку, базальные мембраны, кровеносные и лимфатические капилляры, интерстициальные пространства, а также клетки интерстиция и паренхимы. Известно, что эта структурно-функциональная единица СО кишки выполняет важную функцию поддержания трофического оптимума для жизнедеятельности клеток паренхимы, их антигенного постоянства, защиту от возможных повреждений продуктами собственного метаболизма и различными факторами, поступающими как из внешней среды, так и циркулирующих в крови [34]. Метаболизм свинца в кишечном эпителиоците, как и многих других металлов, изучен недостаточно. С учетом разрозненных данных судьба металла, поступившего в кишечный эпителиоцит, может быть представлена следующим образом. Везикулы, содержащие комплекс металла с белком, сливаются с базолатеральной мембраной эпителиоцита и содержимое поступает в межклеточное пространство, проникает (посредством диффузии) через базальную мембрану в собственную пластинку СО тонкой кишки и дальше в кровеносные капилляры путём микропиноцитоза через фенестры эндотелиальных клеток и межклеточные пространства. Кровь, содержащая металл и оттекающая от тонкой кишки, поступает в воротную вену и далее в печень. В этом органе свинец попадает в гепатоциты, где преимущественно накапливается в ядерной, микросомальной и митохондрально-лизосомальной фракциях. О том, что свинец имеет высокую тропность к митохондриям свидетельствуют данные о его обнаружении в этих субклеточных структурах в виде комплексов с фосфатами и кальцием [6]. Расчеты показали, что на фракцию митохондрий гепатоцитов приходится около 8₆ нг свинца, в то время, как на фракцию микросом, лишь 35 нг [11]. О прочности фиксации свинца в различных внутриклеточных компартментах свидетельствует ряд экспериментальных данных, которые демонстрируют возможность удаления из ядерной фракции клеток за 1 час до 80 % содержащегося в ней металла. Из митохондрий за это время удаляется до 20 % свинца. При наличии убедительных сведений о преимущественном накоплении свинца в клеточных ядрах, публикации последних лет все же относят свинец к металлам с преимущественно внеядерной локализацией (митохондрии, лизосомы, комплекс Гольджи) [35].

В гепатоцитах свинец частично метаболизируется под действием внутриклеточных ферментов и образует комплексные соединения с желчными кислотами. В этом виде он с током желчи выделяется в просвет тонкого кишечника. С.D.Klassen et al. было показано, что внутривенное введение свинца в организм приводит к 40-100-кратному повышению его концентрации в желчи, по сравнению с плазмой крови [36]. Это дало возможность предположить, что свинец в комплексе с желчными кислотами приобретает свойства для активного его всасывания в кишечнике. Из кишечника, обычно, часть металла выводится с фекалиями, а часть всасывается вновь, обеспечивая тем самым процесс печеночно-кишечной рециркуляции.

Часть металла при прохождении через кишечные эпителиоциты попадает в лизосомы клеток, где находятся металлосвязывающие протеины типа металлотионеинов [37]. Вместе с отторгающимися с поверхности ворсин эпителиоцитами комплексы металла попадают в просвет кишечника, где определенная его часть всасывается. Не всосавшаяся в кишечнике часть свинца выводится из организма с фекалиями. Таким образом, слущенные с верхушек ворсин кишечные эпителиоциты способны осуществлять механизм элиминации избытка свинца из организма. Существует предположение, что в процессах элиминации металла большую роль играют бокаловидные клетки и клетки Панета [24]. Последние в своих секреторных гранулах содержат большие количества эссенциального цинка, природного антагониста свинца, дефицит которого часто обнаруживается в организме при сатурнизме [6, 8].

Свинец, поступающий с пищей и водой, способен накапливаться в слюнных железах. Показано, что при введении ацетата свинца с питьевой водой крысам в концентрациях 50 мкг/л, 500 мг/л и 1000 мг/л в течение 6 недель в слюнных железах увеличивалось содержание металла, по сравнению с контролем от 3 до 10 раз. При этом избыток свинца в слюнных железах приводил к нарушению секретообразующей функции альвеолярных клеток железы и выраженным ультраструктурным изменениям в митохондриях [38].

Кишечный эпителий способен повреждаться под действием экзогенного свинца. Эксперименты, проведенные на культуре изолированных энтероцитов, показали, что цитотоксическим действием на культуру клеток линии I-407 (при 48-и часовой инкубации) обладает нитрат свинца в дозе 1,99 ммоль. При этом, цитоксический эффект проявлялся выраженными дистрофическими изменениями клеток монослоя и снижением в них содержания глютатиона, что может причиной нарушения антиоксидантных функций [39].

Деструктивные изменения клеток при избытке свинца в организме связывают с универсальным механизмом активации ПОЛ. Было показано, что свинец, наряду с другими металлами и некоторыми органическими полютантами, способен инициировать образование реактивных форм кислорода в гепатоцитах. В результате чего отмечалась активация процессов ПОЛ с повреждением внутриклеточных мембранных структур (митохондрии, микросомы и др.) [40].

Экспериментально было показано, что свинец способен инициировать особый вид клеточной гибели — апоптоз [41]. Одним из механизмов его индукции, предположительно является активация свинцом Са²⁺, Mg²⁺-зависимой эндонуклеазы [42]. Показано, что деградация ДНК и апоптоз возникают при повышении концентрации внутриклеточного Са²⁺. Это может приводить к нарушению Са²⁺ — зависимых механизмов репликации. Существуют доказательства и того, что свинец индуцирует апоптоз вследствие блокады клеточных Са²⁺-каналов [43]. Это еще раз подчеркивает тесноту связи между биологической ролью кальция и свинца в живом организме.

До настоящего времени не ясен вопрос о роли свинца в механизмах его токсического действия на геном клетки. Последние достижения молекулярной биологии показали значимость взаимоотношений типа "нутриенты — геном — развитие клеток" [35].

Цинксодержащие клетки являются мишенью биологических эффектов свинца. К числу последних в полной мере относятся клетки Панета СО тонкой кишки и В-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы. Исследованиями показано, что избыток свинца в организме способен приводить к изменениям структуры и функции цинксодержащих клеток. Длительная лабильная "загрузка" организма малыми дозами свинца (1/50 ЛД₅₀), обычно сопровождается угнетением, а затем восстановлением нарушенных функций, которое, вероятно, происходит за счет включения механизмов вторичной адаптации [44].

Современные биологические средства торможения свинцовой интоксикации, как правило, направлены не только на коррекцию ключевых обменных нарушений, "токсикодинамическая биопрофилактика", но и на снижение задержки свинца в организме, "токсикокинетическая биопрофилактика" [45, 46]. Для систематического использования в целях биопропрофилактики свинцовой интоксикации перспективными в настоящее время являются энтеросорбенты растительного происхождения. Среди последних особое место принадлежит пектинам. Перспективность их использования для биопрофилактики профессионального и экологически обусловленного сатурнизма бесспорна.

Каковы же ближайшие перспективы и основные направления изучения воздействия свинца на структурно-функциональное состояние системы пищеварения, которая занимает в живом организме важное место в обеспечении поступления, аккумуляции, метаболизации и элиминации этого металла?

Среди них, на наш взгляд, следует прежде всего выделить дальнейшие исследования по изучению функциональных и структурных основ всасывания, метаболизации и элиминации свинца. Также оправданным представляется изучение структурных основ адаптации и компенсации нарушенных функций на разных уровнях организации живого организма (молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом и др.). Перспективными являются исследования по установлению структурно-функциональных критериев напряжения адаптационно-защитных механизмов в ответ на экзогенное воздействие металла, разработка адекватных и чувствительных методов, показателей и тестов для выявления эффектов, развивающихся в органах и тканях ЖКТ под влиянием малых доз и концентраций свинца, а также анализ возрастных особенностей реакций организма, с последующей разработкой и поиском новых, эффективных методов диагностики и средств биологической профилактики профессионально и экологически обусловленного сатурнизма.

Рассмотренная в настоящем обзоре проблема относится к числу достаточно универсальных. Примечательно также, что в целом исследования в области токсикологии тяжелых металлов были определены в качестве фундаментальных на І съезде токсикологов Украины, состоявшемся в октябре 2001 г. в Киеве [47].

Литература
1. Трахтенберг И.М. Книга о ядах и отравлениях. Очерки токсикологии. —Киев, "Наукова думка". —2000. —366 с.
2. Budd P., Montgomery J., Evans J., Barreiro B. Human tooth enamel as a record of the comparative lead exposure of prehistoric and modern people. //Sci. Total Environ. —2000. —V. 263. —P. 1-10.
3. Курляндский Б.А. Основные направления международной деятельности по медицинским проблемам химической безопасности и возможность их реализации в Росийской Федерации. //Токсикол. Вестник, —2001, —№ 6, —С. 2-5.
4. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов I-IV групп: Справ. изд. /А.Л.Бадман, Г.А.Гудзовский, Л.С.Дубейковская и др.; Под ред. В.А.Филова и др. Л.: Химия, 1988. —С. 415-436.
5. Гигиенические критерии состояния окружающей среды: Свинец. —Женева: ВОЗ, 1980. —Вып. 3. —192 с.
6. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. //Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. АМН СССР. —М.: Медицина, 1991, —496 с.
7. Корбакова А.И., Сорокина Н.С., Молодкина Н.Н. и др. Свинец и его действие на организм (обзор литературы). // Мед. труда. —2001. —№ 5. —С. 29-34.
8. Тяжелые металлы внешней среды и их влияние на иммунный статус населения /Паранько Н.М., Белицкая Э.Н., Карнаух Н.Г., Рублевская Н.И. —Днепропетровск: Полиграфист, 2002. —143 с.
9. Карнаух М.Г. Стан та проблеми розвитку промислової медицини в Україні. //Охорона праці. —2000. —№ 9 —С. 37-39.
10. Руководство по гигиене труда. В 2-х томах. Т. II /Под ред. Н.Ф.Измерова. —М.: Медицина, 1987. —368 с.
11. Трахтенберг И.М., Колесников В.С., Луковенко В.П. Тяжелые металлы во внешней среде (современные гигиенические и токсикологические аспекты). //1994. —Минск: "Наука и техника". —285с.
12. Jin A., Herzman C., Peck S.H. Etal. Blood lead levels in children aged 24 to 36 months in Vancouver. //Can. Med. Assoc.J. —1995 —V. 152. —№ 7. —P. 1077-1086.
13. Szymozak J., Ilow R., Regulska-Ilow B. Level of cadmium and lead in vegetables, fruit, cereal and soil from aerials differing in the degree of indastrial pollution and from greenhouses. //Rocz. Panstw.Zakl.Hig. —1993. —V. 44. № 4 —P. 331-346.
14. Войнар А.И. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. —М.: Высшая школа, 1960. —544 с.
15. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: "Наука", 1977. —184 с.
16. Москалёв Ю.И. Минеральный обмен, —М.: Медицина, 1985, —С. 288.
17. Noshkin V.E., Robison W.L., Wong K.M. Koncentration of ²¹⁰Pb and ²¹⁰Po in the diet at the Marhall islands. //Sci. Total. Environ. —1994. —V.155, № 1 —P. 87-104.
18. Луговський С.П., Беднарік О.М., Кривоший Л.О. Радіаційні фактори рудничної атмосфери шахт Кривбасу та їх вплив на вміст свинцю у крові гірників зі стажем. //Медичні перспективи. —2001. —VІ, № 2. —С. 104-108.
19. Жуковский М.В., Ярмошенко И.В. Радон: Измерение, дозы, оценка риска. —Екатеринбург: УрО РАН, 1997. —231 с.
20. Magos L. Lead poisoning from retained lead projectiles. A critical rewired of case reports. //Hum. Exp. Toxical. —1994. —V.13, № 11. —P. 735-742.
21. Клиника, диагностика, лечение, вопросы экспертизы трудоспособности и профилактики свинцовых интоксикаций: Метод. Рекомендации. —М., 1986. —25с.
22. Лобанова Е.А., Сорокина Н.С., Семенова Л.С. Заболевания гастродуоденальной зоны у работающих в контакте со свинцом. //Мед. труда. —2001. № 5. —С. 42-44.
23. Dasani B.M., Kawanishi H. The gastrointestinal manifestation of gunshot-induced lead poisoning. //J.Clin. Gastroenterol. —1994. —V.19. № 4. —P. 296-299.
24. Любченко П.Н. Интоксикационные заболевания органов пищеварения —Воронеж: Изд-во ВГУ, 1990. —С. 184.
25. Любченко П.Н. Функционально-морфологические особенности слизистой оболочки тонкой кишки у больных с хронической свинцовой интоксикацией //Сов. Мед. —1982. —№ 1. —С. 24-28.
26. Макашев К.К. Обменные процессы при сатурнизме. Алма-Ата, "Казахстан", 1976. —128 с.
27. Kaji T., Fujiwara Y., Hoshino M. Inhibitory effect of lead on the proliferation of cultured vascular endothelial cells. //Toxicology. —1995. —V. 95. —№ 1-3. —P. 87-92.
28. Watts S.W., Chai S., Webb R.C. Lead acetate induced contraction in rabbit mesenteric artery: interaction with calcium and protein kinase C. // Toxicology. —1995. —V. 99. № 1-2. —P. 55-65.
29. Луговський С.П. Вплив мікроелементів заліза та цинку на всмоктування свинцю слизовою оболонкою різних відділів тонкої кишки щурів. //Фізіологічний журнал. —2001. —47, № 2, —С. 41-45.
30. Orrenius S., Nicotera P. Studies of Ca⁺² —Mediated Toxicity in Hepatocites //Klin. Woch. —1986. —V. 64 (Suppl. VII).
31. Babarykin D.A., Bauman V.K. The metabolism of heavy metals depends on the vitamin D status of the body. // Fiziol. Zn. Im. M. Sechenova. —1994. —V. 80, № 7. —P. 88-98.
32. Всасывание и секреция в тонкой кишке: субмикроскопические аспекты /И.А.Морозов, Ю.А.Лысиков, Б.В.Питран, С.И.Хвыля. АМН СССР. —М.: Медицина, 1988. —224 с.
33. Coleman J.R., Young L.B. Metal binding by intestinal mucus //Scan. Electron microsc. —1979. —V.11, № 3. —P. 801-806.
34. Бгатова Н.П. Структурная организация микрорайона слизистой оболочки ворсин тонкой кишки в условиях длительного энтерального применения сорбентов //Морфология, —2000, —№ 6, —С. 69-72.
35. Иммунофармакология микроэлементов. //Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г. и др. —М.: Из-во КМК, —2000. —537 с.
36. Klaassen C.D., Shoeman D.W. Biliari excretion of lead in rats, rabbits and dogs //Toxicil. appl. Pharm. —1978. —V. 29, № 3. —P. 434-446.
37. Чекунова М.П., Фролова А.Д. Роль лизосом в токсикологии металлов //Структура и функция лизосом: Всесоюзн. симпозиум, —М., 1986. —288 с.
38. Andrzejewska A., Szynaka B., Stokowska W. Ultrastructural evaluation of the rat parotid gland after six-week-intoxication with lead acetate. //Mater. Med. Pol. —1994. —V. 26, № 2. —P. 65-68.
39. Keogh J.P., Steffen B., Siegers C.P. Citotoxity of heavy metals in the human small intestinal epithelial cell line I-407: the rote of glutathione. //—1994. —V. 43, № 3 —P. 351-359.
40. Stohs S.J., Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxity of metal ions. //Free.Radic.Biol.Med. —1995. —V. 18, № 2. —P. 321-336.
41. Oberto A., Marks N., Evans H.L., Guidotti A. Lead (Pb²⁺) promotes apoptosis in newborn rat cerebellar neurons: pathological implications // J. Pharm. And Exp. Therapeutics. —1996, —V. 279, № 1. —P. 435-442.
42. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза //Арх. патологии. —2001. —№ 1. —С. 51-60.
43. Hartwig A. Role of DNA Repair inhibition in lead and cadmium-induced genotoxicity: a review // Environ. Health Perspect. —1994.- V. 102, Suppl. 3. —P. 45-50.
44. Трахтенберг И.М., Тычинин В.А., Талакин Ю.Н., Лампека Е.Г., Остроухова В.А., Покровская Т.Н., Юречко Е.И. К проблеме носительства тяжелых металлов //Журнал АМН України. —1999. —5, № 1, —С. 87-95.
45. Дегтярева Т.Д., Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И. и др. Оценка эффективности средств биологической профилактики свинцовой интоксикации (экспериментальное исследование). //Мед. труда —2000. —№ 3. —С. 40-43.
46. Кацнельсон Б.А., Дегтярева Т.Д., Привалова Л.И. Принципы биологической профилактики профессиональной и экологически обусловленной патологии от воздействия неорганических веществ. —Екатеринбург, Б-и., 1999. —106 с.
47. Трахтенберг И.М. Приоритетные аспекты фундаментальных исследований в токсикологии. Тез. докл. I съезда Токсикологов Украины. —Киев, 2001. —С. 6-6.

| Зміст |