|
ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ УДК 615.065:616-056.3 МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ РЕАКЦИЙ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫГ.М. Бутенко, акад. Институт геронтологии АМН Украины В мире нарастает частота случаев неблагоприятных реакций на лекарственные препараты. Среди разнообразных причин, которые приводят к таким явлениям, значительное место (около 10 %) занимают реакции с участием иммунологических механизмов. Это проявляется в виде аллергических или аутоиммунных форм патологии. В принципе подобные реакции могут развиваться в ответ на введение любого медикамента либо ксенобиотика, однако чаще всего они возникают на антибиотики (примерно в половине всех случаев), нестероидные аналгетики, витамины, сульфаниламиды. Форма, локализация и тяжесть проявлений таких побочных реакций значительно вариируют — от небольшого локального зуда или крапивницы до тяжелых системных поражений кожи, печени, кроветворной или нервной систем, развития анафилактического шока с фатальными последствиями. В основе этих проявлений лежат индивидуальные, зачастую генетически обусловленные особенности метаболизма ксенобиотиков, иммунного распознавания, а также склонности к возникновению реакций аллергического или аутоиммунного типа, при которых процесс может напоминать реакцию типа трансплантат против хозяина, то есть вызываться включением Т-клеточных механизмов. При этом значительная роль принадлежит пути введения препарата, длительности его применения, комбинации с другими лекарственными средствами, диете, приему алкоголя, курению, наличию сопутствующего повреждения или ирритации тканей. Подавляющее большинство лекарственых средств являются веществами, чуждыми организму, ксенобиотиками, от которых организм стремиться избавиться тем или иным способом. На уровне отдельных клеток это проявляется функционированием особого, обеспечиваемого Р-гликопротеином, насосного механизма, выбрасывающего ксенобиотики из клеток с расходыванием АТФ. При его индукции и усиленной экспрессии возникает феномен множественной лекарственной устойчивости [10]. На уровне целостного организма защита от ксенобиотиков осуществляется за счет их метаболического изменения, превращения в водорастворимую форму и выведения. Лишь очень небольшое число лекарств может сенсибилизировать организм непосредственно, быть иммуногенным в нативном виде. К таким могут быть отнесены прежде всего различные белковые и полипептидные препараты. В большинстве же случаев медикамент служит гаптеном, который способен превратиться в полноценный новый антиген лишь соединившись в комплекс гаптен-носитель с каким-либо белком организма-хозяина. Для иммунологического изучения сложность заключается в том, что обычно конечный продукт такой конъюгации неизвестен. В ряде случаев вводимые органические соединения, например, пенициллин или Д-пеницилламин, способны связываться ковалентно с нуклеофильными группами белков, такими, как сульфгидрильные группы, амино-или гидроксильные группы. Сенсибилизация ионами металлов (ртуть, бериллий, золото, никель) происходит потому, что они образуют с белками стойкие хелатные комплексы, которые затем распознаются Т-клетками. Это сопровождается либо острым аллергическим ответом с участием антител Ig E типа, либо выработкой аутоантител, например, к ДНК или ламинину у генетически предрасположенных организмов с последующим развитием гломерулопатии [4]. Но в большинстве случаев вводимые ксенобиотики при попадании в организм сами по себе не способны связаться с белковой молекулой. Они служат прогаптенами и превращаются в гаптены только в процессе метаболических изменений [1]. Такие метаболиты очень разнообразны и большинство их неизвестно. Главным местом, где осуществляется метаболизм ксенобиотиков, является печень. Это происходит, как известно, в два этапа: на первом при помощи фермента, относящегося к системе цитохромов Р 450 (СУР), происходит включение в молекулу ксенобиотика функциональных групп или их демаскирование. При этом образуются реактивные метаболиты, которые могут соединяться с молекулой того изофермента, который катализирует это превращение. На такое соединение, представляющее аутоантиген, могут образовываться аутоантитела. Например, метаболиты галотана присоединяются к участвующему в конвертации прогаптена в гаптен изоферменту СУР2Е1, а дигидралазина, соответственно, к СУР1А2. При этом антитела, образующиеся против этих видоизмененных ферментов, могут приводить к возникновению медикаментозного аутоиммунного гепатита. К счастью, печень хорошо защищена системами детоксикации, поэтому аутоиммунные гепатиты такого типа встречаются сравнительно редко, преимущественно у лиц пожилого возраста, чаще у женщин, чем у мужчин. Первая фаза метаболизма может происходить и внепеченочно. И хотя количественно она представлена намного меньше, чем обмен в печени, в возникновении патологических реакций внепеченочному окислению принадлежит важная роль. В этом отношении особое внимание привлекают фагоциты, которые могут метаболизировать ксенобиотики в тех местах, где они находятся — коже, легких, костном мозге и пр. А поскольку многие из них (макрофаги, клетки Лангерганса) одновременно являются и антигенпрезентирующими клетками (АПК), вероятность активации соответствующих Т-лимфоцитов значительно возрастает. Например, клетки Лангерганса кожи содержат изоферменты группы СУР1А, а их участие в проявлениях побочных реакций на прокаинамид (медикаментозная системная красная волчанка), пропилтиоурацил (васкулиты, СКВ), антиревматические препараты золота (дерматиты, гломерулонефрит), сульфаниламиды (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла), весьма вероятно. Различные изоферменты цитохрома Р 450 метаболизируют преимущественно определенные соединения. Например, СУР2С9 участвует в метаболизме нестероидных противовоспалительных средств, дифенина, толбутамида; СУР2С19-диазепама, гексобарбитала, пропранолола; СУР2D6- антиаритмических средств, бета-блокаторов, антигипертензивных, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, и т.д. Наличие же значительного генетического полиморфизма среди изоферментов цитохрома Р 450 обусловливает разную скорость деградации различных ксенобиотиков и соответственно разную вероятность отрицательных иммунных реакций на них. Взаимодействия между различными лекарственными средствами могут происходить на уровне конкуренции за определенный изофермент или за счет индукции активности изоферментов, участвующих в метаболизме одних веществ, другими ксенобиотиками. Это может существено изменить скорость и пути превращения вещества [8, 12]. Вторая фаза метаболизма ксенобиотиков заключается в конъюгации метаболитов первой фазы с малыми эндогенными молекулами, такими как глюкуроновая кислота, глютатион, ацетат или сульфат. При этом образуются водорастворимые соединения, которые легко удаляются из организма. Они редко способны вызывать сенсибилизацию. Однако наличие генетического полиморфизма и в этом звене способно оказывать влияние на протекание первой фазы метаболизма и тем самым способствовать возникновению аллергизации. Обе фазы метаболизма ксенобиотиков имеют генетически обусловленные 5-6 кратные межиндивидуальные различия (3). Например, медленные ацетилаторы, к которым может быть отнесена половина европейцев, более склонны давать аутоиммунные реакции на дигидралазин, прокаинамид и сульфаниламиды. Это обусловлено тем, что задержка детоксикации этих соединений в печени увеличивает долю их метаболизма в тканевых макрофагах с соответствующими отрицательными последствиями, о которых говорилось ранее [7]. Соединение гаптена с соответствующими белками организма делает их иммунногенными несколькими путями. Как известно, для распознавания чужеродного антигена Т-лимфоцитами этот антиген должен быть предварительно процессирован в антигенпредставляющих клетках (АПК) и затем в виде коротких полипептидных цепочек представлен на их поверхности в составе молекулы собственного комплекса тканевой совместимости (MHC) I или II класса. Иммуногенные полипептидные цепочки образуются в результате ограниченного протеолиза чужеродных белков, как поглощенных АПК извне, так и синтезированных внутри клетки. При этом полипептид укладывается в бороздку между двумя частями молекулы MHC, изменяя тем самым ее конформацию, чем создает предпосылку для распознавания ее соответствующим Т-клеточным рецептором (TCR), чаще всего образованнном aльфа и бета цепями. Система MHC чрезвычайно генетически полиморфна, с сотнями и тысячами аллелей в одном локусе, что предопределяет практическую неповторимость каждого индивидуума по этому признаку. При этом с каждым конкретным пептидом связываются только определенные участки молекулы MHC, различные в ее различных аллельных вариантах. Тем самым создаются предпосылки для неповторимого генетически обусловленного разнообразия как представляемого антигена, так и иммунного ответа на один и тот же антиген. И хотя после соединения гаптена с белком и последующего лизиса этого белка на содержащие гаптен полипептидные цепочки в распознавании комплекса гаптен-полипептид, как правило, доминирует специфичность гаптена,то есть иммунный ответ формируется на гаптен, независимо от того белка-носителя, с которым он связан, в ряде слечаев специфичность ответа может значительно отличаться. Иногда гаптен может даже непосредственно соединяться с молекулой MHC и в таком виде представляться TCR. Одним из вариантов изменения антигенности собственных белков может быть обнажение скрытых антигенных детерминант, появляющихся вследствие конформационных изменений белковой молекулы после ее соединения с гаптеном. В этом случае гаптен-специфические Т-клетки оказываются способными распознавать и не связанные с гаптеном собственные пептиды, и таким путем развивается аутоиммунная реакция, которая продолжается и после удаления из организма инициировавшего ее ксенобиотика. Впрочем, для развития иммунного ответа сигнала, поступающего после взаимодействия TCR с комплексом MHC-пептид, еще недостаточно. Необходимы дополнительные активационные сигналы от корецепторов на АПК через взаимодействия СD40-СD40L, СD28-СD80/86, а также от рецепторов для интерлейкинов IL-1, IL-6, TNF-альфа. Эти интерлейкины продуцируются АПК, кератиноцитами, эндотелиоцитами и другими клетками в ответ на воздействие различных бактериальных и вирусных продуктов, повреждение тканей раздражающими химическими веществами, ультрафиолетовое облучение и прочие причины, несущие угрозу организму. То есть, указанные сопутствующие факторы могут способствовать возникновению сенсибилизации организма к вводимому лекарственному средству [5]. Еще одним вариантом возникновения аллергической реакции на ксенобиотики, например, лидокаин, может быть его распознавание без предварительного соединения с белковой молекулой, но в контексте СD1 рецептора на АПК, классом Т лимфоцитов, у которых TCR состоит из гамма- и дельта-цепей [11]. Тип иммунного ответа, гуморальный или клеточный, во многом определяется химическими и физико-химическим свойствами ксенобиотика, местом его поступления, путями деградации, а также многими сопутствующими факторами. От этого зависит в контексте какого класса молекул MHC будет презентироваться новый антиген и, следовательно, какой тип ответа при этом возникнет. Многие жирорастворимые ксенобиотики проникают внутрь клетки сквозь клеточную мембрану, метаболизируются в клетке и их активные метаболиты соединяютя с клеточными белками. В дальнейшем образовавшийся комплекс собственный белок-метаболит ксенобиотика лизируется в протеосомах и экспрессируется на клеточной поверхности в контексте MHC I класса, который распознается СD8+ Т-лимфоцитами, индуцирующими цитотоксическую реакцию. Это наблюдается, например, при медикаментозном гепатите. Если же комплекс гаптен-белок образуется вне клетки, то он поглощается АПК и его расщепление до пептидов происходит в лизосомах, после чего пептиды представляются в составе MHC II класса, распознаются СD 4+ лимфоцитами и индуцируют Т-хелперный ответ. В зависимости от цитокинового сопровождения, обусловленного функцией АПК, в частности дендритных клеток, и сопутствующих "сигналов опасности", исходящих от окружающих тканей, активируется один из субтипов Т-хелперов (Th). Th 1 индуцируют клеточно опосредованный иммунный ответ, а Th 2 — гуморальный, активируя В-лимфоциты. Набор цитокинов, продуцируемый при активации Th 2, такие как IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, способствуют выработки антител Ig E типа, что при последующем контакте с аллергеном ведет к развитию аллергической реакции немедленного типа. Th 1 вырабатывают другой набор цитокинов IL-2, TNF-альфа, IFN-гамма — усиливающих клеточно опосредованный ответ, и, соответственно, реакции замедленного типа. Однако, часто индуцируются оба типа Т-хелперов, одновременно или последовательно, так что аллергическая реакция оказывается смешанной [6]. Возникшая на ксенобиотик иммунная реакция затем протекает по стандартному механизму. Однако, учитывая широко распространенную перекрестную реакцию Т-клеток и антител на чужеродные и собственные антигены, всегда существует угроза переключения иммунной атаки с чужих антигенов на собственные и дальнейшего развития аутоиммунного заболевания, уже не зависящего от присутствия ксенобиотика [9]. Итак, принимая во внимание огромный генетический полиморфизм как в системах метаболизма лекарственный средств в организме, так и в системах, обусловливающих иммунную реакцию на образующиеся продукты конъюгации гаптен-белок, очевидным становится необходимость более подробного изучения роли этих систем в возникновении нежелательных реакций на лекарственную терапию. В идеальном случае это могло бы быть предварительное иидивидуальное тестирование пациента для прогнозирования его реакции на вводимое лекарство. И это становится предметом исследований новой отрасли фармакологии-фармакогенетики. Литература |