ЛІКУВАННЯ ІНТОКСИКАЦІЙ

УДК 546.72+615.9:616.155+616-057

ПОКАЗНИКИ ОБМІНУ НЕГЕМОВОГО ЗАЛІЗА В ОРГАНІЗМІЗДОРОВИХ ДОРОСЛИХ ЛЮДЕЙ

О.М. Михайлик, к.х.н. Н.О. Дудченко, І.П. Лубянова, к.м.н.

Інститут прикладних проблем фізикі і біофізики НАН України.
Інститут медицини праці АМН України, м. Київ

Проблема дефіциту заліза організма людини, що гостро стоїть перед країнами з низьким рівнем життя, привчила до того, що залізо є надзвичайно важливим і корисним компонентом. Тим не менше, з'являється все більше доказів того, що залізо грає певну роль в найбільш важких та розповсюджених хворобах людини [91]. Зокрема, показано, що надлишок заліза в організмі ассоціюється з підвищенням ризику захворювання на рак, діабет, хвороби серцево-судинної системи, центральної нервової системи [55, 68, 99]. Невідомо, чи зниження рівня заліза в організмі буде ефективним в запобіганні розвитку патологій, це є предметом майбутніх досліджень.

В організмі немає механізму для швидкого виведення заліза. Якщо порушується процесс рециклізації заліза або його поглинання в шлунково-кишковому тракті, порушується гомеостаз заліза в організмі. Низький рівень заліза сприяє розвитку залізодефіцитної анемії. Надлишок заліза в організмі в цілому може призводити до розвитку хвороби перевантаження залізом — гемохроматозу. Коли поглинання чи запасання заліза надлишкове і захворювання носить спадковий характер, його називають спадковим, первинним чи ідиопатичним гемохроматозом. Спадковий гемохроматоз пов'язують насамперед з успадкуванням мутацій у нещодавно відкритому HFE-гені за гомозиготним типом [34, 106]. Частота гомозиготності становить приблизно 1 випадок на 200. Схильність до надмірного накопичення заліза є характерною також для гетерозиготних носіїв мутантних генів, асоційованих з гемохроматозом [82], які виявляються у 13 % населення, що свідчить про значну розповсюдженість гена гемохроматоза. Інші форми гемохроматоза є вторинними по своїй природі [91, 39]. Серед причин виникнення захворювання розрізняють ендогенні, наприклад, масивне руйнування еритроцитів, підвищене всмоктування заліза в кишечнику, та екзогенні, наприклад, гемотрансфузії, безконтрольне застосування препаратів заліза, підвищене надходження заліза в організм в умовах виробництва [7].

Баланс заліза в організмі людини. В організмі здорового дорослого чоловіка міститься приблизно 3,5-4,5 г заліза. У здорових жінок дітородного віку вміст заліза значно нижче і становить близько 2,5 г [4]. Ця кількість ретельно підтримується за рахунок поглинання заліза в шлунково-кишковому тракті (0,5-2 мг Fe/добу) в компенсацію виділення і втрат заліза з епітелієм, жовчю, надлишок заліза виводиться нирками з сечею у складі заліза феритину і трансферину, частина заліза видаляється з потом, нігтями, у жінок — додатково при менструаціях, пологах, лактації [36]. Зокрема, при дієті, що містить приблизно 15 мг Fe/добу, засвоєння заліза становило 2,3±2,2 (0,02-5,3) мг/добу [62]. Найбільш жорстко лімітоване саме виведення заліза з організму, біологічний період напіввиведення заліза становить приблизно 2000 діб. При залізодефіцитних анеміях екскреція заліза зменшується і становить приблизно 0,5 мг/добу [32], a при синдромі перевантаження залізом — зростає приблизно до 2 мг/добу [45].

Більша частина заліза, що поступає в організм, використовується для синтезу гемоглобіну (80 %). У здорових дорослих основна частина (~2/3) заліза в організмі знаходиться в формі гемових білків, переважно у складі гемоглобіна (~2500 мг Fe) і міоглобіна (~320 мг Fe). Негемове залізо (~1/3) включає залізо-сірчані білки (комплекси заліза з сульфгідрильними групами цистеїнових залишків), інші негемові ферменти, що містять залізо (НАДН2-дегідрогеназа, cукцинатдегідрогеназа, супероксиддисмутаза, рибонуклеотид редуктаза) і залізо, що забезпечує транспорт, проникнення в клітини і запасання заліза в організмі (залізо феритину/гемосидерину, залізо трансферину і невеличкий пул заліза у формі низькомолекулярних комплексів заліза з такими лігандами як цитрат, АТФ, цистеїн та інші) [24, 63].

Залізо у складі транспортних і депонуючих білків та лабільний пул заліза [9]. Білок, що запасає залізо в організмі в доступній і водночас нетоксичній формі, феритин є гетерополімером молекулярною масою ~450 кД із 24 субодиниць двох типів: H (heart or heavy, 19 кД) and L (liver or light, 21 кД) [52]. Субодиниці феритину спонтанно організуються у сферичний білок з порожниною. Залізо може проникати в порожнину і покидати молекули крізь канали між субодиницями. Залізо (ІІ) окиснюється до трьох-валентного заліза фероксидазними центрами на поверхні білкової оболонки, проникає в порожнину і утворює "ядро" з феригідроксиду (FeOOH)8(FeO:OPO3H2), що може містити до 4500 атомів заліза [84]. Іn vivo феритин рідко містить більш ніж 2500 атомів заліза. Лізосоми та ендосоми є найбільш вірогідними місцями для вивільнення заліза з феритину in vivo [105]. При високому вмісті заліза і концентрації феритину білок має схильність до оліго- і полімеризації, змінюються властивості поверхні білка, збільшується насичення залізом, білок накопичується в лізосомах у вигляді так званого гемосидерину [58]. Феритин, як основний білок, що запасає залізо, синтезується практично в усіх клітинах організму, включаючи клитини тканин головного мозку [91, 9].

Трансферин є глікопротеїном молекулярною масою біля 80 кД, С- і N- термінальні домени трансферина специфічно зв'язують по одному атому Fe (III) кожний з протиіоном карбонатом [14]. Головна функція трансферину — це транспорт іонів заліза в клітини, в крові — до мембран ретикулоцитів, де залізо поглинається шляхом рецептор-опосередкованого ендоцитозу, вивільняється зі складу трансферину та використовується у синтезі гемоглобіна, міоглобіна та іншіх гемових білків в мітохондріях [91, 59]. Трансферин синтезується головним чином гепатоцитами. Інші тканини, включаючи тканини мозку, також синтезують обмежену кількість трансферину [10].

Низькомолекулярні комплекси заліза, нетрансферинове залізо чи транзитний (лабільний) пул заліза складається з комплексів заліза з низькомолекулярними лігандами клітини, такими як цитрат, АТФ, нуклеотиди. Пул виявляється в усіх клітинах і постачає залізо для низки метаболічних потреб, включаючи синтез гему в мітохондріях, синтез ДНК, глобіну, тирозингідроксилази; багато біохімічних процесів потребує наявності доступного ("лабільного") заліза в клітинах [63, 101]. На клітинному рівні 20 % пулу знаходять у мітохондріях та лізосомах, а 2/3 у ендоплазматичній сітці. Низькомолекулярні комплекси заліза поглинаються еритроцитами, ретикулоцитами та іншими клітинами по трансферин-незалежному шляху [42]. В червоних клітинах крові людини ідентифікований пул комплексів заліза з гуанозинтрифосфатом і АТФ (1:1), які можуть бути присутні в досить високій концентрації, яка однак не перевищує 100 мкМ в розрахунку на залізо [18]. Нетрансферинове залізо в плазмі крові пацієнтів з перевантаженням залізом існує головним чином у вигляді комплексів з цитратом і ацетатом [46].

При порушеннях статусу заліза в організмі найбільших коливань зазнають саме вміст негемового заліза у складі транспортних і депонуючих білків та лабільного пула заліза.

Вміст і концентрація негемового заліза у складі феритину/гемосидерину в тканинах визначаються з використанням біопсії тканин (кісткового мозку, печінки), неінвазивних інструментальних методів — виміри магнітної сприйнятливості тканин (сасептометрия печінки), за допомогою метод ЯМР-томографії, оцінюються з використанням ізотопних методів, кількісної флеботомії (табл. 1, 2) [38, 39, 44, 65]. Біля 25 % заліза організма в нормі (500-1300 мг в організмі чоловіків і 200-400 мг — в організмі жінок) знаходиться у формі запасаючих залізо білків: феритину і гемосидерину [30, 51]. Печінка, яку вважають основним органом, що запасає залізо, в нормі містить біля 300 мг заліза. Залізо у складі феритину/гемосидерину знаходять також в нормі в ретикулоендотеліальних клітинах кісткового мозку, селезінки , м'язах скелету, тканинах мозку [41, 77]. Слід відзначити, що печінка і кістковий мозок здорових дорослих мають в нормі приблизно однакову масу, а також, концентрацію і, відповідно, близький вміст депонованого заліза [41]. Біля 9-10 мг депонованого у феритині заліза циркулює в цільній крові, 5-7 мг з них локалізується в клітинах крові, а 3-4 мг — в плазмі крові (табл. 1). Концентрація заліза у складі феритину/гемосидерину в печинці дорослої людини коливається від 20-100 мг/г сирої маси тканин у осіб з дефіцитом заліза, до 100-500 мкг/г у осіб з нормальними запасами заліза і від 1000 до 30000 мкг/г на різних стадіях перевантаження організму залізом [38] (табл. 2).

Концентрацію білку феритину в сироватці чи плазмі крові, визначену імунохімічними методами, до певної міри можна вважати мірою запасів заліза в організмі здорової дорослої людини (табл. 2) [107]. Дуалізм заліза, вкрай необхідного і водночас токсичного, деякою мірою вирішується існуванням регуляторної системи, центральне місце в якій займає взаємодія білків, що регулюють обмін заліза IRP1 і IRP2 (iron resposive proteins), з чутливими до заліза елементами IREs (iron resposive elements) [53]. При низькій концентрації низькомолекулярних комплексів заліза активується IRP1 і стабілізується IRP2, зв'язування яких з IREs призводить до пригнічення синтезу феритину і активації синтезу трансферинових рецепторів. Надлишок заліза призводить до активаціїї синтезу феритину в клітинах і, як наслідок, до підвищення концентрації феритину в плазмі крові [35, 37].

Виявлено кореляцію між концентрацією феритину в сироватці крові і запасами заліза в організмі людини як в нормі (r=0,83; p<0,001) [107], так і при дефіциті і надлишку заліза в організмі. Згідно оцінок, 1 нг/мл феритину в плазмі крові відповідає 8-10 мг чи 120 мкг/кг запасного заліза в тілі людини [107]. Після 30 років у чоловіків концентрація феритину плазми досягає приблизно 100 мкг/л, що відповідає запасам приблизно 1000 мг заліза, у жінок рівень феритину плазми в менатруальному періоді близький до 30 мкг/л, а запаси заліза — до 300 мг [29]. Збільшення концентрації білку феритину з віком відповідає змінам в запасах заліза в організмі. Після менопаузи запаси заліза в організмі жінок поступово наближуються до відповідних значень для чоловіків. Концентрація феритину в сироватці (плазмі) крові є корисним показником для моніторінгу змін запасів заліза в організмі при флеботоміях [62].

Запаси заліза в організмі людини вважають вичерпаними внаслідок дефіциту заліза чи залізо-дефіцитної анемії при концентрації феритину плазми меньше 12 нг/мл [37]. Виміри рівня феритину плазми дозволяють встановити негативний баланс заліза і дефіцит заліза до виникнення анемії. Інше важливе застосування параметра — діференціювання залізодефіцитної анемії від анемії, пов'язаної з запальним процесом.

Рівень феритину сироватки є корисним тестом для виявлення гемохроматозу до розвитку ускладнень [49], при цьому граничне значення для скринінгу визначається в залежності від статі, віку пацієнтів та анамнезу [79]. Однак, у більшості випадків підвищення рівня феритину плазми до 200—2000 мкг/л викликано наявністю запалення, гіпертироідизму, а не перевантаженням організму залізом. Відомо, що в умовах окислювального стресу, запаленням активується фермент гем-оксигеназа, який катаболізує гем з утворенням білівердину, низькомолекулярних комплексів заліза та монооксиду вуглецю [104]. Наслідком є активація синтезу цитопротектору феритину [16] і, таким чином, зменшення стаціонарної концентрації "лабільного" заліза, що певною мірою обмежує його участь у окислювально-відновлювальних реакціях. Можливе також значне підвищення рівня феритину плазми (сироватки) крові при спадковій катаракті, вірусному гепатиті, алкогольному цирозі печінки [12, 21, 27, 100]. Значне підвищення концентрації феритину плазми спостерігається також при неоплазіях різного генезу і корелює з об'ємом пухлини та ступенем метастазування [37]. Більшість пацієнтів з підвищеною конценрацією феритину плазми мають нормальну чи низьку насиченість трансферину залізом, а про перевантаження організму залізом (внаслідок спадкового чи вторинного гемохроматозу) можна казати тільки у сукупності з півищеним ступенем насичення трансферину (>45 % [8]). Можливі також випадки низького рівня концентрації білку феритину в плазмі при надлишку заліза в організмі в цілому [37], зокрема при спадковій анемії, що супроводжується перевантаженням залізом [33].

Досліджували диагностичну значущость параметру концентрація феритину червоних клітин крові [72, 88]. Феритин еритроцитів містить більше субодиниць Н- ніж L-типу [26, 28, 85] (табл 2). Концентрація феритину в еритроцитах становить у здорових чоловіків (22±6)•10-18 г/кл (244±70 нг/мл), а у жінок — (26±2)•10-18 г/кл (289±22 нг/мл) і в 3 та 5 разів, відповідно, перевищує концентрацію феритину в сироватці крові тих самих пацієнтів [109]. За іншими даними [85], концентрація феритину в еритроцитах здорових дорослих дорівнює в середньому (123±9,6)•10-18 г/кл (1370 нг/мл) і майже в 20 разів перевищує концентрацію заліза феритину, визначену в сироватці крові. Концентрація феритину еритроцитів характеризує відхилення в статусі заліза як при дефіциті заліза, так і при спадковому гемохроматозі і корелює з насиченням трансферину залізом (r=0,6; p<0,01); підвищення концентрації феритину еритроцитів при b-таласемії і сидеробластній анемії відповідає порушенням еритропоезу [23, 85]. Для одержання коректних результатів важливим є ретельне видалення лейкоцитів з популяції червоних клітин [22], враховуючи високу концентрацію феритину в лейкоцитах ~7000•10-18 г/кл [109].

Рівень феритину сироватки крові значно підвищується з віком, що означає, що кореляція між феритином сироватки та запасами заліза, яка спостерігається в молодшому віці, може змінюватися у людей похилого віку, крім того, хронічні захворювання, особливо, запальні, заважають використанню показника феритин сироватки, як індикатора запасів заліза в організмі людей похилого віку [40, 75]. В групі пацієнтів старших 80 років концентрація феритину L-типу червоних кров'яних клітин майже не змінюється при некрозі тканин, інфекції, неопластичних захворюваннях, прискоренному метаболізму червоних клітин крові і не корелює з жодним з маркерів запалення, але позитивно корелює з насиченням трансферину сироватки, залізом сироватки та середнім об'ємом клітин крові [40]. Таким чином, феритин червоних кров'яних клітин може бути корисним для диференційної діагностики залізодефіцитної анемії і анемії хронічних захворювань людей похилого віку.

Пряме визначення концентрації заліза у складі феритину (гемосидерину) вважають більш коректним підходом для оцінки запасів заліза в організмі [54, 102, 103] (табл 2). Концентрація заліза у складі феритину в сироватці крові здорових дорослих, визначена методом імунопреципітації білка з наступним аналізом вмісту заліза в осаді методом атомно-абсорбційної спектроскопії, становить 0,24±0,07 (0,16-0,41) мкМ [102]. Значення концентрації заліза у складі феритину в плазмі крові, цільній крові і клітинах крові, визначені в групах здорових чоловіків та жінок методом низькотемпературної спектроскопії ЕСР з точністю до калібровки по даним гамма-резонансної спектроскопії [80], наведені в табл 2. Підкреслимо, що в клітинах крові концентрація заліза феритину перевищує таку в плазмі і цільній крові.

Ступінь насичення феритину в сироватці крові змінюється в межах 14-27 % і становить в середньому 17,7±3,7 % в групі з 10 здорових дорослих [102], за даними інших авторів [108] насиченість феритину залізом в сироватці крові здорових дорослих становить біля 20 %. При концентрації депонованого заліза в цільній крові 36 мкМ, в крові дорослої людини в розрахунку на об'єм крові 4100 мл циркулює біля 9-10 мг заліза у складі білків, що його запасають, з них приблизно 5-7 мг локалізується в клітинах крові, а ~4 мг — в плазмі крові (табл 1).

Для характеристики забезпечення плазми (сироватки) крові залізом визначають ряд показників обміну заліза в пулі трансферину: вміст заліза в плазмі (сироватці) крові та залізозв'язуюча здатність плазми (сироватки) крові, ступінь насичення плазми (сироватки) крові залізом, яку часто називають ступенем насичення трансферину залізом (табл 3). Однак, залізо плазми (сироватки крові), крім трансферинового заліза, включає так зване "не зв'язане з трансферином залізо" чи нетрансферинове залізо (НТЗ) [13, 56], що складається з пулу низькомолекулярних комплексів (лабільного) заліза [63] та заліза у складі феритину [54, 103]. До того ж, при насиченні плазми чи сироватки крові залізом можливе неспецифічне зв'язування заліза з трансферином та іншими білками плазми, зокрема з альбуміном [19, 74]. Внаслідок цього ступінь насичення плазми (сироватки крові) залізом може суттево перевищувати істиний ступінь насичення трансферину залізом [87]. Абсолютну концентрацію білку трасферину визначають з використанням методів, що базуються на електрофоретичному розділі білків плазми крові [6], досить рідко. Методом кількісної спектроскопії ЕСР [83] в групах здорових дорослих чоловіків та жінок визначені концентрація заліза у складі трансферину, концентрація білку трансферину і ступінь насичення трансферину залізом в цільній крові, плазми крові і клітинах крові (табл 3). Аналіз зразків цільної крові дає можливість адекватної оцінки обміну заліза в пулі трансферину, особливо при високих ступенях насичення трансферину залізом.

Залізо доставляється до тканин організму головним чином трансферином плазми крові. Пул заліза трансферину складається з моно- і диферитрансферину, притому диферитрансферин є значно ефективнішим постачальником заліза, оскільки спорідненість трансферинових рецепторів є значно вищою по відношенню саме до диферитрансферину [60]. Доля диферитрансферину в плазмі крові є функцією ступеню насичення трансферину залізом, і саме цей показник виявився найбільш інформативною характеристикою доступності заліза з пулу трансферина для використання. Нормальною для здорових дорослих чоловіків і жінок вважають ступінь насичення сироватки крові залізом біля 30 % та 26 %, відповідно [59] (табл. 3). Так, показано, що базальний еритропоез не може забезпечуватись при ступеню насичення плазми (сироватки) крові залізом нижчому за 16 %, саме це значення вважають граничним для скринінгу пацієнтів з залізодефіцитною анемією [15]. Ступінь насичення плазми крові залізом використовують як критерій для фенотипічного скрінінгу пацієнтів з гемохроматозом, граничним вважають ступінь насичення плазми крові залізом 45 % [8, 86]. Ступінь насичення трансферину залізом в цільній крові, визначений методом кількісної спектроскопії ЕСР, для здорових чоловіків та жінок становить в середньому 26 %, достовірних статевих відмінностей не виявлено.

Залізозв'язуюча здатність сироватки крові здорових дорослих чоловіків і жінок становить в нормі 62 мкМ та 68 мкМ, відповідно. Значення концентрації трасферину у плазмі і сироватці крові мають менші статеві та вікові відмінності і становлять в середньому 2,5 нг/мл (табл. 3). Визначена методом кількісної спектроскопії ЕСР для здорових чоловіків та жінок концентрація трасферину в цільній крові становить 2,35±0,63 нг/мл та 2,63±0,6 нг/мл, відповідно, достовірних статевих відмінностей не виявлено.

Відомо, що залізозв'язуюча здатність сироватки крові зростає з вичерпанням запасів заліза в організмі, зокрема, у відсутності запалення та хвороб печінки підвищення залізозв'язуючої здатності плазми (сироватки) крові більше 72 мкМ вважають ознакою дефіциту заліза [71]. Підвищення концентрації трансферину в плазмі (сироватці) крові є достовірним тестом для діагностики залізодефіцитної анемії. Підвищення концентрації трансферину спостерігається також у вагітних жінок в останньому триместрі вагітності [5]. При анеміях, ассоційованих з перевантаженням залізом, спостерігається зниження залізозв'язуючої здатності плазми (сироватки), як і при гемохроматозах. Виявлено негативну кореляцію між залізозв'язуючою здатністю і рівнем білку феритину сироватки крові (r=-0,76; p<0,001) при анеміях, перевантаженні залізом і запальних процесах [71]. Рівень трансферину крові знижується при порушеннях синтезу білку в печинці, неадекватному надходженні заліза при гіпохромній та мікроцитарній анеміях, значних втратах трансферину, при спадковому дефекті синтезу трансферину (атрансферинемії), запаленнях різної етіології, інфаркті міокарда, неоплазіях [59, 61]. При синдромах перевантаження залізом загальна залізозв'язуюча здатність сироватки крові зменшується і становить 40 мкМ при спадковому гемохроматозі (запас заліза в організмі біля 20 г) і 20-40 мкМ при таласемії [81, 97].

Концентрація заліза в плазмі (сироватці) крові коливається на протязі доби, тому визначати параметр слід у відтворюваних умовах, спостерігаються статеві та вікові відмінності в рівні заліза у плазмі (сироватці) крові здорових дорослих. [5, 59]. Залізо плазми (сироватки) крові включає залізо у складі трансферину і так зване "не зв'язане з трансферином залізо" і в нормі дійсно дає уяву головним чином про залізо трансферину. Для здорових чоловіків і жінок цей показник складає в середньому 18 мкМ і 16 мкМ, відповідно [59]. Концентрація заліза трансферину в цільній крові, визначена методом кількісної спектроскопії ЕСР [2], складає 14,5±1,9 мкМ і 16,8±3,4 мкМ для здорових чоловіків та жінок, відповідно. Рівень заліза сироватки (плазми) крові знижується при залізодефіцитних анеміях, хронічних крововтратах, порушеннях всмоктування заліза, хронічних інфекціях, неоплазіях [61]. Основні чинники підвищення вмісту заліза у сироватці (плазмі) крові — підсилення деградації еритроцитів при гемолітичній анемії, порушення синтезу гемоглобіну (В12-дефіцитна анемія), гострий вірусний і токсичний гепатит, гемосидероз, гемохроматоз [59]. Але, цей показник може бути також в межах норми при підвищених запасах заліза в організмі [31] і не є надійним показником перевантаження залізом [20].

Концентрація заліза трансферину в клітинах крові, визначена методом кількісної спектроскопії ЕСР [2], складає 4,4±4,0 мкМ і 6,1±3,5 мкМ для здорових чоловіків та жінок, відповідно. Це означає, що у складі трансферину в цільній крові здорових дорослих циркулює 2,6-5,0 мг заліза (табл. 1). В цілому спостерігається зріст концентрації заліза трансферину в клітинах крові при підвищенні концентрації заліза трансферину в цільній крові. Середнє значення цього параметру в групі новонароджених 17,4±3,7 мкМ (n=12) значно (втричі) і достовірно перевищує відповідне значення, визначене в групі здорових дорослих 5,3±0,9 мкМ (n=17). В групі пацієнтів з гіперферемією (Тфкр=38,4±16,6 %; [Тфкр-Fe]пл=33,8±14,9 мкМ; n=9) концентрація заліза трансферину в клітинах крові становила 8,9±2,3 мкМ. В групі пацієнтів з анемією (Hb=96±6 г/л, Тфкр=10,0±2,0 %; [Тфкр-Fe]пл=12,2±0,6 мкМ; n=2) концентрація заліза трансферину в клітинах крові становила 19,9±5,7 мкМ і в 3,8 рази (р=0,002) перевищувала цей показник у здорових дорослих. Оскільки зрілі клітини крові, включаючи ретікулоцити, поглинають залізо трансферину [64], використовуючи його для синтезу гему в мітохондріях [95], виявлене накопичення заліза трансферину у складі клітин крові може свідчити, зокрема, про порушення деяких ланок в ланцюгу утилізації заліза трансферину для синтезу гему, а не про істиний дефіцит заліза у цих пацієнтів. Таким чином, параметр концентрація заліза трансферину у клітинах крові може бути корисним для диференційної діагностики анемій.

Ураження тканин при надлишку заліза пов'язують головним чином з токсичними ефектами при підвищенні концентрації так званого лабільного (низькомолекулярних комплексів) заліза (ЛЗ) в тканинах і нетрансферинового заліза (НТЗ) в крові [48, 92], оскільки підвищення концентрації низькомолекулярних комплексів заліза інтенсифікує процеси вільнорадикального ураження ДНК та інших субстратів [47], ушкодження мітохондрій та енергопродукції [70], призводить до зсуву на користь проліферації у балансі апоптоза і проліферації клітин [94].

Концентрація нетрансферинового заліза в плазмі може бути досить значною при спадковому гемохроматозі (1,3-19,4 мкМ) і таласемії (2,7-7,1 мкМ) [87], по іншим даним — при таласемії 3,9-2,5 мкМ [73]. При гострих отруєннях препаратами заліза концентрація нетрансферинового заліза може досягати 800 мкМ, що значно перевищує загальну залізозв'язуючу здатність плазми (сироватки) крові (~60 мкМ) [93]. Підвищення концентрації НТЗ до 3 мкМ, ассоційоване з різким підвищенням ступеню насичення трансферину, реєстрували в ході цитотоксичної хіміотерапії [25]. Вважають, що підвищення концентрації НТЗ робить внесок в патогенез хвороб легень дорослих і передчасно народжених немовлят [67, 76]. Визнання пулу нетрансферинового заліза як токсичного компоненту плазми у пацієнтів з перевантаженням залізом може бути корисним для вдосконалення стратегій введення існуючих і розробки нових ефективних хелатуючих залізо агентів [76] і моніторінгу при хелатотерапії [89, 92]. Значення концентрацій НТЗ в процесі хелатотерапії корелюють з насиченням трансферину залізом (r=0,6; р=0,03), а не з концентрацією феритину сироватки [89].

Концентрація нетрансферинового заліза може бути більш специфічним індикатором перевантаження залізом, ніж концентрація феритину в плазмі (сироватці) крові. Наприклад [50], спостерігали достовірну (р<0,001) різницю між середніми концентраціями НТЗ в групах пацієнтів з наявністю або відсутністю ускладнень перевантаження залізом (5,2±1,7 мкМ проти 2,9±1,6 мкМ), при цьому реєструвалась достовірна кореляція між рівнем НТЗ та концентрацією феритину сироватки (r=0,467; p<0,001), заліза сироватки (r=0,608; p<0.001) і насиченням трансферину (r=0,481; p<0,005). Концентрація нетрансферинового заліза, що детектується з блеоміцином, у плазмі крові пацієнтів з гемохроматозом ([Фm]=2873±1210 нг/мл; [Fe]пл=45±5 мкМ; n=7) складала 13,3±5,3 мкМ, виявлено достовірну кореляцію параметру з концентрацією феритину плазми [13].

Значення концентрації заліза, здатного до хелатування з десфериоксаміном В в цільній крові, плазмі крові і клітинах крові, визначені в групах здорових чоловіків та жінок методом низькотемпературної спектроскопії ЕСР [1], наведені в табл. 4. Підкреслимо, що в клітинах крові концентрація заліза, що хелатується (~10 мкМ), перевищує таку, визначену в плазмі (~6 мкМ) і цільній крові (~7 мкМ).

Аналізували взаємозв'язок між параметрами, що характеризуть обмін заліза в групах здорових дорослих (рисунок, табл. 1-4) і пацієнтів з анемією та гіперферемією, для яких методом кількісної спектроскопії ЕСР визначали параметри обміну негемового заліза і рівень церулоплазміну плазми крові [11]. Виявлена позитивна кореляція між віком та рівнем церулоплазміна плазми крові в групі здорових дорослих (r=0,9544; p=0,046) і пацієнтів з гіперферемією (r=0,9585; p=0,003), яка, можливо, пов'язана з роллю церулоплазміна в депонуванні заліза у складі феритину і забезпеченні зворотнього транспорта заліза із клітин [43]. Негативна кореляція між рівнем церулоплазміна та концентрацією заліза феритину в клітинах крові в нормі (r=-0,856; p=0,001) підтверджує важливу роль церулоплазміна в зворотньому транспорті заліза із клітин. При гіперферемії спостерігалася позитивна кореляція між концентрацією заліза феритину в клітинах крові і концентрацією заліза, здатного до хелатування в крові (r=0,8714; p=0,024).

В групі здорових дорослих концентрація заліза трансферину в клітинах крові позитивно корелює зі ступенем насичення трансферину (r=0,5399; p=0,025), що узгоджується з вищою спорідненістю трансферинових рецепторів до диферитрансферину, ніж до моноферитрансферину [60].

Негативна кореляція була статистично достовірною між концентрацією заліза феритину в клітинах крові і в плазмі крові як в нормі (r=-0,6350; p=0,036), так і при гіперферемії (r=-0,5099; p=0,018) та анемії (r=-0,6450; p=0,017). Це явище можно пояснити значно вищою концентрацією феритину в клітинах крові у порівнянні з плазмою крові як в нормі, так і при порушеннях статусу заліза [28].

Спостерігається кореляція між концентрацією заліза трансферина в крові і такими параметрами як концентрація заліза трансферина в клітинах крові і плазмі крові в нормі (r=0,5925; p=0,012 і r=0,555; p=0,021) і при гіперферемії (r=0,5560; p=0,009 і r=0,7538; p=0,001). Негативна кореляція між рівнем гемоглобіну крові і концентрацією заліза трансферину в клітинах крові в групі обстежених нами пацієнтів з анемією (r=-0,6246; p=0,007), з урахуванням зростання концентрації заліза трансферину в клітинах крові майже в чотири рази, дозволяє зробити висновок, що причиною анемії у пацієнтів цієї групи не є дефіцит заліза.

На підставі аналізу даних літератури і наших досліджень можна зробити висновок, що тільки комбінація параметрів обміну заліза в організмі [17, 20, 21, 59] підвищує чутливість та специфічность діагностики станів з порушенням обміну заліза в організмі.

Література
1. Дудченко Н.А., Михайлик О.М. Визначення в біологічних тканинах концентрації заліза, що хелатується, методом спектроскопії електронного спінового резонансу // Укр. біохім. журн. —1999. —Т.71, №3. —С. 122-127.
2. Дудченко Н.О., Михайлик О.М. Концентрація заліза трансферину і ступінь насичення трансферину в цільній крові // Укр. Біох. Журн. —2000. —Т. 72. , №3, прийнято до друку, рукопис 55/99.
3. Левина А.А., Андреева А.П., Цибульская М.М. и др. К вопросу об общей железосвязывающей способности трансферрина при гиперсидеремиях / Гематол и трансфузиол. —1991. -№4. —С. 13-16.
4. Рябов С.И., Шостка Г.Д. Эритрон и почка. —Л.: Наука, 1985. —222 с.
5. Творогова М.Г., Титов В. Н. Железо сыворотки крови: диагностическое значение и методы исследования (обзор литературы). Лабораторное дело. —1991. —№9. —С. 4-10.
6. Шилина Н.М., Котеров Л.Н., Конь И.Я.Влияние g-облучения на содержание трансферрина в плазме крови мышей и степень его гликозилирования // Бюлл. експерим. биол. мед. —1997. —123, N1. —C. 46-50.
7. Шостка Г.Д. Метаболизм железа при хронической почечной недостаточности // Нефрология —1999. —Т. 3, №3. —С. 11-21.
8. Adams P.C., Kertesz A.E., McLare C. et al. Population screening for hemochromatosis with the unbound iron binding capacity, transferrin saturation and C282Y genotyping. // World Congress on Iron Metabolism BIOIRON'99. —Sorrento, Italy, May 23-28, 1999. —Р. 73.
9. Aisen P., Listowsky I. Iron transport and storage proteins // Ann. Rev. Biochem. —1980. —V. 49. —P. 357-393.
10. Aldred A.R., Dickson P.W., Marley P.D. Distribution of transferrin synthesis in brain and other tissues in the rat// J. Biol. Chem. —1987. —V. 262. —P. 5293-5297.
11. Andreasson L. E., Vanngard T. Evidence of a specific copper (II) in human ceruloplasmin as a binding site for inhibitory anions // Biochem. Biophys. Acta. —1970. —V. 200. —P. 247.
12. Arnold J.D., Mumford A.D., Lindsay J.O. et al. Hyperferritinaemia in the absence of iron overload // Gut. —1997. —V. 41, N3. —P. 408-410.
13. Aruoma O.I., Bomford A., Polson R.J. et al. Nontransferrin-bound Iron in Plasma from Hemachromatosis Patients: Effect of Phlebotomy Therapy // Blood. —1988. —72, N 4. —Р. 1416-1419.
14. Bailey S, Evans RW, Garratt RC та ін. Molecular structure of serum transferrin at 3.3 A resolution // Biochemistry —1988. —V 27. —P. 5804-5812.
15. Bainton D.F., Finch C.A. The diagnosis of iron deficiency anemia. // Am. J. Med. —1964. —V. 37. —P. 62.
16. Balla G., Jacob H. S., Balla J. et al. Ferritin: a cytoprotective antioxidant stategem of endothelium // J. Biol. Chem. —1992. —V. 267, N25. —P. 18148-18153.
17. Barosi G., Cazzolla M., Berzuini C. Et al. Classification of anemia on the basis of ferrokinetic parameters // Brit. J. Haematol. —1985. —V. 61. —P. 357-370.
18. Bartlett G.R. Iron nucleotides in human and rat red cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. —1976. —V. 70, N4. —P. 1063-1070.
19. Bates G.W., Wernicke J. // J.Biol.Chem. —1971. —V. 246, N11. —P. 3679 —3685.
20. Basset M.L., Halliday J.W., Ferris R.A. et al. Diagnosis of hemochromatosis in Young subjects: Predictive acciracy of Biochemical screening tests. Gastroenterology. —1984. —V. 87. —P. 628-633.
21. Bell H. Skinningsrud, Raknerud N. Et al. Serum ferritin and transferrin saturation in patients with chronic alchoholic and non-alcocholic liver disease // J. Intern. Med. —1994. —V. 236. —P. 315-322.
22. Beutler E., West C., Bllume K.G. The removal of leukocytes and platelets from whole blood // J. Lab. Clin. Med. —1976. —V. 88. —P. 328-333.
23. Bhandari S, Owda AK, Kendall RG et al. Red cell ferritin, a marker of iron deficiency in hemodialysis patients // Ren. Fail. —1997. —V. 19, N6. —P. 771-80.
24. Bothwell T., Charlton R.W., Cook J.D., Finch C.A. Iron metabolism. Oxford, UK, Blackwell Scientific, 1979. —Р. 276.
25. Bradley S.J., Gosrivitana I, Sricairatanakool S. et al. Non-transferrin-bound iron induced by myeloblative chemotherapy // Br. J. Haematol. —1997. —V. 97, N2. —P. 337-343.
26. Cazzola M., Arosio P., Carisi G. Et al. Ferritin in the red cells of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload // Br. J. Haematol. —1983. —V. 53. —P. 659.
27. Cazzola M, Bergamischi G, Tonon L et al. Hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome: relationship between phenotypes and specific mutations in the iron-responsive element of ferritin light-chain mRNA // Blood. —1997. —V. 90, N2. —P. 814-21.
28. Cazzola M., Dezza L., Bergamashi G. et al. Biologic and clinical significance of red cell ferritin // Blood. —1983. —V. 62. —P. 1078-1087.
29. Cook J.D., Finch C.A. Smith N. J. Evaluation of the iron status of a population // Blood. —1976. —V. 48, N3. —P. 449-455.
30. Cook J.D., Skikne B.S., Lynch S.R. et al. Estimates of iron sufficiency in the US population // Blood. —1986. —V. 68. —P. 726-731.
31. Crosby W.H., Likhite V.V., O'Brien J.E. et al. // J. Am. Med. Ass. —1974. —V. 227. —P. 310.
32. Dubach R., Moore C.V., Callender S. Studies in iron transport and metabolism. IX The excretion of iron mesured by the isotope technique // J. Lab. Clin. Med. —1955. —V. 45. —P. 599.
33. Faruqui S., Abraham A., Berenfeld M. R.et al. Normal serum ferritin levels in a patient with HEMPAS syndrom and iron overload // Am. J. Clin. Pathol. —1982. —V. 78 . —P. 97-101.
34. Feder J.N., Penny D.M., Irrinki A. et al. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. —1998. —V. 95, N4. —P. 1472-1477.
35. Fineberg R.A., Greenberg D.M. Ferritin biosynthesis. II. Acceleration of synthesis by the administration of iron // J. Biol. Chem. —1955. —V. 214. —P. 97-106.
36. Finch C. A. Body iron turnover in man // J. Clin. Invest. —1959. —V. 38. —P. 392-396.
37. Finch C.A., Bellotti V., Stray S. Et al. Plasma ferritin determination as a diagnostic tool // West J Med. —1986. —V. 145. —P. 657-663.
38. Fischer R. Eich E., Ebgelhardt R. et al The calibration problem in liver iron susceptometry. Compaison of magnetical and chemical liver iron susceprtometry. Advances in Biomagnetism. Williamson S.J., Hoke M., Stroink G. And Kotani M. (Eds.) Plenum Press. New York., 1989. —P. 501-504.
39. Fischer R., Heinrich H.C. Biosusceptometry — current status of clinical diagnostics and biomagnetic research. // Biomagnetism: Clinical aspects. —Elsvier Publishing Co. —1992. —P. 573 —581.
40. Galan P., Sangare N, Preziosi P, et al Is basic red cell ferritin a more specific indicator than serum ferritin in he asses,ment of iron stores in the eldery? // Clin. Chim. Acta. —1990. —V. 189, N2. —P. 159-162.
41. Gale E. Torrance J., Bothwell T. The quantitative estimation of total iron store in human bone marrow // J. Clin. Invest. —1963. —V. 42, N7. —P. 1076-1082.
42. Garrick LM, Dolan KG, Romano MA. Non-transferrin-bound iron uptake in Belgrade and normal rat erythroid cells // Cell Physiol. —1999. —V. 178, N3. —P. 349-358.
43. Gitlin G. D. Aceruloplasminemia. // Pediatr. Res. —1998. —44, N3. —P. 271-276.
44. Gomori J, Horev G, Tamary H. Hepatic iron overload: Quantitative MR imaging // Radiology —1991. —V. 179. —P. 367-369.
45. Green R., Charlton R.W., Seftel H. et al. Body iron excretion in man: A collaborative study. Am. J. Med. —1968. —V. 45. —P. 336.
46. Grootveld M., Bell J. D., Halliwell B. et al. Non-transferrin-bound iron in plasma or serum from patients with idiopathic hemochromatosis // J. Biol. Chem. 1989. —V. 264, N8. —P. 4417-4422.
47. Gutteridge J. M. C. Iron and oxygen radicals in brain //Ann. Neurol. —1992. —V. 32. —P. S16-21.
48. Gutteridg J.M.C., Rowley D.A., Griffiths E. et al. Low-molecular-weight iron complexes anfd oxygen radical reactions in idiopatic haemocheromatosis // Clin Sci. —1985. —V. 68. —P. 463-467.
49. Halliday J. W., Cowlishow J.L., Russo A. M. et al. Serum-ferritin in diagnosis of haemochromatosis. // Lancet. —1977. —V. —P. 621-624.
50. Harrison P, Neilson JR, Marwah SS et al. Role of non-transferrin bound iron in iron overload and liver dysfunction in long term survivors of acute leukaemia and bone marrow transplantation // J. Clin. Pathol. —1996. —V. 49, N10. —P. 853-856.
51. Haskins D., Stevens A., Finch Jr., Finch C. Iron metabolism. Iron stores in man as mesured by phlebotomy // J. Clin. Invest. —1952. —V. 31. —P. 543.
52. Hempstead PD, Yewdall SJ, та ін.: Сomparison of the three-dimensional structures of кecombinant human H and horse L ferritins at high resolution // Mol. Biol. —1997. —V. 268. —P. 424-448.
53. Hentze M. W., Kuhn L. C. Molecular control of vetebrate iron metabolism: mRNA-based regulatory circuits operated by iron, nitric oxide and oxidative stress // proc. Natl. Acad. Sci. —1996. —V. 93. —Р. 8175-8182.
54. Herbert V, Jayatilleke E, Shaw S et al. Serum ferritin iron, a new test, measures human body iron stores unconfounded by inflammation // Stem Cells —1997. —V.15, N4. —P. 291-296.
55. Herrinton, L.J., Friedman, G.D., Baer, D. et al. Transferrin saturation and risk of cancer // Am.J.Epidemiol. —1995. —V. 142. —P.692-698.
56. Hershko C. // British J. Haematology —1987. —66, N2. —Р. 149-151.
57. Herschko C., Graham G., Bates G. W. et al. Non-specific serum iron in thalassaemia: an abnormal serum iron fraction of potential toxicity // Br. J. Haematol. —1978. —V. 40. —P. 255-263.
58. Hoy T.G., Jacobs A., Feritin polymers and the formation of haemosiderin // British J. Haematol. —1981. —V. 49. —P. 593-602.
59. Huebers H.A., Finch C.A. The physiology of transferrin and transferrin receptors // Physiol. Revs. —1987. —V. 67, N2. —P. 520-582.
60. Huebers H., Josephson B., Huebers E. et al. Uptake and release of iron from human transferrin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1981. —V. 78. —P. 2572.
61. Huges N. R. Serum transferrin and ceruloplasmin concentrations in patients with carcinoma, melanoma, sarcoma and cancers of haematopoietic tissues // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. —1972. —V. 50. —P. 97-107.
62. Jacob R.A., Sandstead H.H., Klevay L.M. et al. Utility of serum ferritin as a measure of iron deficiency in normal males undergoing repetitive flebotomy // Blood. —1980. —V. 56, N5. —P. 786-791.
63. Jacobs A. Low molecular weight iron transport compounds // Blood. —1977. —V. 50. —P. 433-439. 64. Jandl J.H., Inman J.K., Simmons R.L. Allen D.W. // J. Clin. Invest. —1959. —38, N1. —P. 161-185.
65. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, Ellegaard J. Non-invasive assessment of tissue iron overload in the liver by magnetic resonance imaging. Br. J. Haematol. —1994. —V. 87, N1. —P. 171-184.
66. Kaltwasser J.P., Werner E. Quantitative evaluation of body iron stores. In: Spittel, J.A. (Ed.): Clinical Medicine. Vol. 1, Chap. 37. Philadelphia. Harper&Row, Publ. 1983. —P. 92-103.
67. Kime R, Gibson A, Yong W et al. Chromatographic method for the determination of non-transferrin-bound iron suitable for use on the plasma and bronchoalveolar lavage fluid of preterm babies. Clin Sci (Colch) 1996 Nov 91:5 633-8.
68. Knekt, P., Reunanen, A., Takkunen, H. et al. Body iron stores and risk of cancer // Int.J.Cancer. —1994. —V.56. —P.379-382.
69. Levine S.M, Lynch S.G., Ou C.N. Ferritin, transferrin and iron concentrations in the cerebtospinal fluid of multiple sclerosis patients // Brain Res. —1999. —V. 821, N2. —P. 511-515.И 70. Link G., Saada A., Pinson A. et al. Mitochondrial respiratory enzymes are a major target of iron toxicity in rat heart cells //J. Lab. Clin. Med. —1998. —131. —P. 466-474.
71. Lipschitz D.A., Cook J.D., Finch C.A. A clinical evaluaton of serum ferritin as an index of iron stores // New Eng J Med. —1974. —V. 290, N22. —P. 1213-1216.
72. Lipschitz D.A., Cook J. D., Finch C. A. Ferritin in formed blood elements // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1975. —V. 148. —P. 358-364.
73. Livrea M.A., Tesoriere L. Pintaudi A.M. Et al. Oxidative stress and Antioxidant status in b-thalassemia major: iron overload and depletion of lipid-soluble antioxidants // Blood. —1996. —V. 88, N9. —P. 3608-3614.
74. Loban A, Kime R, Powers H Iron-binding antioxidant potential of plasma albumin // Clin. Sci. (Colch). —1997. —V. 93, N5. —Р. 445-451.
75. Lynch S., Finch C.A., Monsen E.R. et al. Iron status of elderly americans //Am. J. Clin. Nutr. —1982. —V. 31. —P. 2186-2197.
76. Mateos F., Gonzalez C., Dominguez C. et al. Elevated non-transferrin bound iron in the lungs of patients with Pneumocystis carinii pneumonia // J. Infect. —1999. —V.38, N1. —P. 18-21.
77. Mazur A. Shorr E. A quantitative immunochemical study of ferritin and its relation to the hepatic vasodepressor material // J. Biol. Chem. —1950. —V. 182. —P. 607.
78. McNamara L, MacPhail AP, Mandishona E. Non-transferrin-bound iron and hepatic dysfunction in African dietary iron overload // Gastroenterol. Hepatol. —1999. —V.14, N2. —P. 126-132.
79. Meyer T., Baynes R., Bothwell T. et al. Phenotipic expression of the HLA linked iron-loading gene in males over the age of 40 years: a population study using serial serum ferritin estimations // J. Intern. Med. —1990. —V. 227. —P. 397-406.
80. Mikhailik O. M., Razumov O. N., Dudchenko A. K. et al. Use of ESR, Mossbauer spectroscopy and SQUID-magnetometry for the characterization of magnetic nanoparticles on the base of metal iron and its implications in vivo // Scientific and clinical applications of magnetic carriers / Eds. U. Hafeli та ін. —N-Y.: Plenum Press, 1997. —P. 277-298.
81. Milder M., Cook J.D., Stray S. et al. Idiopathic hemochromatosis, an interim report // Med. Baltimore. —1980. —V. 59. —P. 34-49.
82. Milman N. Iron status markers in hereditary haemochromatosis: distinction between individuals being homozygous and heterozygous for the haemochromatosis allele // Eur J. Haematol. —1991. —V. 47, N4. —P. 292-298.
83. Mykhaylyk O. M., Dudchenko N. A. Nonheme iron determination in biological samples on evidence derived from electron spin resonance data // Metal Ions in Biology and medicine. V. 5 / Eds. Ph. Collery та ін. —Paris: John Libbey Eurotext, 1998. —P. 3-7.
84. Pereira A.S., Small W., Krebs C. et al. Direct spectroscopic and kinetic evidence for the involvement of a peroxodiferric intermediate during the ferroxidase reaction in fast ferritin mineralization // Biochemistry —1998. —V. 37. —P. 9871-9876.
85. Peters S. W., Jacobs A., Fizsimons E. Erythrocyte ferritin in normal subjects and patients with abnormal iron metabolism // Br. J. Haematol. —1983. —V. 53. —P. 211-216.
86. Piperno A. // Haematologica. —1998. —83, N5. —Р. 447-455.
87. Pootrakul P., Josephson B., Hubers H. A. et al. Quantification of ferritin iron in plasma, an explanation for non-transferrin iron // Blood. —1988. —V. 71, N4. —P. 1120-1123.
88. Porter F. S. Erythrocyte ferritin // Pediatr. Res. —1973. —V. 7. —P. 954-957.
89. Porter J.B., Abeysinghe R.D., Marshall L. et al. Kinetics of removal and reappearance of non-transferrin-bound plasma iron with deferoxamine therapy // Blood. —1996. —V. 88, N2. —P. 705-713.
90. Punnonen K, Irala K, Rajamaki A. Iron deficiency anemia is associated with high concentrations of transferrin receptor in serum // Clin. Chem. —1994. —V. 40, N5. —P. 774-776.
91. Randall B. Lauffer (Ed.). "Iron and Human Disease" —Boca Raton. USA: CRC Press, 1992. —518 p.
92. al-Refaie FN, Wickens DG, Wonke B et al. Serum non-transferrin-bound iron in beta-thalassaemia major patients treated with desferrioxamine and L1 // Br. J. Haematol. —1992. —V. 82, N2. —P. 431-436.
93. Reynolds L.J., Klein M. Iron poisoning —a preventable hazard of childhood // South African Med. J. —1985. —V. 67. —P. 680-683.
94. Richardson D. R., Milnes K. The potential of iron chelators of the pyridoxal isonicotinoyl hydrazone class as effective antiproliferative agents II: the mechanism of action of ligands derived from salicylaldehyde benzoyl hydrazone and 2-hydroxy-1-naphthylaldehyde benzoyl hydrazone // Blood. —1997. —89, №8. —P. 3025-3038.
95. Sano S., Inoue S., Tanabe Y., Sumiya C., Koike S. // Science. —1959. —129, N3344. —P. 275-276.
96. Selden C., Owen M., Hopkins JMP et al. Studies on he concentration and intracellular localization of iron proteins in liver biopsy samples from patents with iron overload with special reference to their role in lysosomal disruption // Brit. J. Haematol. —1980. —V. 44. —P. 593-603.
97. Smith C.H., Sisson T.R.C., Floyd W.H. et al. Serum iron and iron-binding capacity of the serum in children with severe mediterianean (Cooley's) anemia // Pediatrics. —1950. —V. 5. —P. 799. —807.
98. Stark D.D., Moseley M. E., Bacon B. R. Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy of Hepatic Iron Overload // Radiology. —1985. —V. 154. —P. 137-142.
99. Stevens R.G., Kuvibidila S., Kapps M., Friedlaender J. Blumberg BS. Iron binding proteins, hepatitis B virus, and mortality in the Solomon Islands // Am.J. Epidemiol. —1983. V. 118. —Р. 550-561.
100. Stimes M.A., Wang W.S., Dullman P.R. Hemablastose in child: transformation of ferritine pathways// Scand.J.Haematol. —1977 —V.19. —P. 153-158.
101. Tarasova N.I., Kubrina L.N., Kovalenko O.A. et al. Localization of free iron in mouse liver cells // Studia Biophysica. —1980. —V. 80. —P. 133-139.
102. Ten Kate J., J. P. H., Drenth, M-F. Kahn et al. Iron saturation of serum ferritin in patients with Still's disease. Abstracts of the World Congress on Iron Metabolism, BIOIRON'99, May 23-28, 1999, Sorrento, Italy. —P. 145.
103. Ten Kate J., Wolthuis A., Westerhuis B. et al. The iron content of serum ferritin: physiological importance and diagnostic value // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. —1997. —35, №1. —Р. 53-56.
104. Terry Ch. M., Clikeman J. A., Hoidal J. R. et al. Effect of tumour necrosis factor-a and interleukin-1a on heme oxygenase-1 expression in human endotelial cells // Am. J. Physiol. —1998. —V. 274. —P. H883-H891.
105. Wagstaff M. and Jacobs A. Iron release from human ferritins. In: The biochemistry and physiology of iron. // N.-Y. USA: Elsevier Science Publishing Co., 1982. —Р. 463-471.
106. Waheed A., Parkkila S., Zhou X.Y.et al. Hereditary hemochromatosis: effects of C282Y and H63D mutations on association with beta2-microglobulin, intracellular processing, and cell surface expression of the HFE protein in COS-7 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. —1997. —V. 94, N23. —P. 12384-12389.
107. Walters G.O., Miller M., Worwood M., Serum ferritin concentration and iron stores in normal subjectrs // J. Clin. Pathol. —1973. —V. 26. —P. 770-772.
108. Worwood M.., Dawkins S, Wagstaff M. Et al. The purification and properties of ferritin from human serum // Biochem J. —1976. —V. 157. —P. 93-103.
109. Worwood M., Summers M., Miller F. Et al. Ferritin in blood cells from normal subjects and patients with leukaemia // Br. J. haematol. —1974. —V. 28. —P. 27-35.

| Содержание |