|
МЕХАНИЗМЫ ИНТОКСИКАЦИИ УДК 616.12-008.1-092:546.16 СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАРДИОГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ЛИЦ, КОНТАКТИРУЮЩИХ С ФТОРИДАМИН.Н. Рябушко Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава Существенный вклад в статистику заболеваний сердечно-сосудистой системы вносит загрязнение окружающей среды химическими агентами [1, 10, 14]. Важное место среди этих факторов занимают полиферментные яды — фториды. Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о серьезных патологических изменениях со стороны сердечно-сосудистой системы при хронической фтористой интоксикации [6, 11, 12]. Работы последнего десятилетия подтвердили важную роль свободнорадикального перекисного окисления (СРПО) липидов в патогенезе нарушений, вызванных хронической интоксикацией химическими агентами различной природы [2, 8, 9]. Механизмы кардиогемодинамических нарушений под влиянием фтора практически не изучены, что явилось основанием для исследования взаимосвязи показателей кардиогемодинамики и процессов СРПО липидов у лиц, контактирующих с фторидами. Материал и методы исследования Обследовано 104 рабочих Полтавского АО "Химмаш", контактирующих с фтористыми соединениями, превышающими предельно допустимые концентрации. В качестве контрольной группы обследован 31человек не контактирующих с фторидами. В зависимости от стажа работы на производстве обследованные разделены на четыре группы: 1) со стажем до 2 лет, численностью 20 человек (средний возраст 28,3±0,73 года); 2) стаж 2-4 года — 30 человек (средний возраст 32,6±0,37 года); 3) со стажем 4-6 лет — 19 человек (средний возраст 39,4±1,04 года); 4) стаж 6-9 лет — 35 человек (средний возраст 37,8±0,4 года). У всех лиц, контактирующих с фторидами, проведены общеклинические лабораторные исследования. Для оценки состояния кардиогемодинамики использовалась электрокардиография, реография аорты, предплечья, голени и реоэнцефалография. В сыворотке крови исследовали содержание общих липидов и общего холестерина с помощью наборов "Биотест" фирмы Lachеma (Чехия), а также содержание b- и пре b-липопротеидов [7]. Уровень реакций СРПО липидов оценивали по содержанию ацилгидроперекисей [4] и ТБК-реактантов [4] в сыворотке крови. Об антиоксидантной обеспеченности организма судили по показателю спонтанного гемолиза эритроцитов (СГЭ) [13]. В крови исследовали активность супероксиддисмутазы (СОД) [3] и каталазы манганометрическим методом. Определяли содержание фтора в моче [5]. Результаты электрофизиологических и биохимических исследований были статистически обработаны с использованием ПЭВМ ІВМ РС и программы "Statistica for Windous. Release 4.3", разработанной фирмой Stat Soft (1993). Проводился корреляционный анализ. Различия считались достоверными при p<=0,05. Результаты и их обсуждение Комплексное обследование рабочих и служащих, контактирующих с фтористыми соединениями, выявило значительное количество периодически возникающих жалоб, среди которых у 48,4 % обследованных отмечали боль в области сердца при этом, частота её проявления находилась в тесной связи со стажем роботы на производстве. Анализ электрокардиограмм обследованных рабочих показал зависимость изменений некоторых ее параметров от стажа работы. В группах с большим стажем отмечали учащение ритма сердечной деятельности, снижение вольтажа зубцов в стандартных отведениях (больше это касалось зубца Т), в единичных случаях отмечали смещение интервала S-Т ниже изоэлектрической линии. У рабочих со стажем до 2 лет продолжительность сердечного цикла не отличалась от контрольной группы, а у остальных обследованных эти отклонения существенны и нарастают параллельно увеличению стажа работы на данном производстве. Самый короткий сердечный цикл у рабочих со стажем 6-9 лет, продолжительность его равняется 0,71±0,03 с, тогда как у рабочих, не контактирующих с фторидами, — 0,80±0,02 с (р<0,001). При изучении сократительной функции левого желудочка в общей группе рабочих имелось достоверное удлинение периода напряжения (ПН) до 0,110±0,002 с по сравнению с 0,086±0,006 с для контрольной группы (р<0,01), больше за счет фазы изометрического сокращения (ФИС) 0,045±0,002 с при 0,032±0,003 с у лиц контрольной группы (р<0,001) и укорочение периода изгнания (ПИ) до 0,267±0,001 с при 0,274±0,001 с для лиц контрольной группы (р<0,001), больше за счет фазы быстрого изгнания (ФБИ) 0,084±0,004 с при 0,099±0,005 с в контрольной группе обследованных (р<0,05). Анализ зависимости нарушений фазовой структуры систолы левого желудочка от стажа работы показал, что у рабочих со стажем до 2 лет отклонений по сравнению с контролем практически нет. В других обследованных группах удлинение ПН и укорочение ПИ достоверно нарастает с увеличением стажа работы. Исследование корреляционных связей между показателями сокращения левого желудочка сердца и концентрацией фтора в моче показало наличие тесной взаимосвязи. Так, в общей группе рабочих коэффициент корреляции ПН с концентрацией фтора в моче r = +0,50, а ПИ r = +0,81. Исследование коэффициента корреляции этих показателей с концентрацией фтора в моче в зависимости от стажа работы показало, что при стаже до 2 лет наиболее высокий коэффициент у ФИС (r = +0,74) и ПН (r = +0,73). В группе рабочих со стажем работы 4-6 лет наиболее высокие коэффициенты корреляции между ФБИ (r = +0,57) и ПИ (r = +0,40). При стаже работы 4-6 лет в большей зависимости от концентрации фтора в моче находится ФБИ (r = +0,61). У рабочих со стажем 6-9 лет существенной зависимости между показателями фазовой структуры левого желудочка и концентрацией фтора в моче не выявлено. Таким образом, анализ фазовой структуры левого желудочка у лиц, контактирующих с фтористыми соединениями свыше двух лет, выявил четкие сдвиги, свидетельствующие о нарушении обменных процессов и функциональной способности миокарда. У лиц, контактирующих с фтористыми соединениями 2 года и более, признаков сердечной недостаточности не наблюдается, однако, имеются изменения в фазовой структуре систолы левого желудочка, что является ранним доклиническим признаком нарушения сократительной функции сердца. При реографическом исследовании состояния сосудистой стенки и объемного кровотока выявлено укорочение времени распространения пульсовой волны от сердца к исследуемой сосудистой области, уменьшение реографического индекса (РИ), снижение коэффициента эластичности сосудов (КЭС), увеличение индекса периферического сопротивления (ИПС) и показателя временных соотношений, что наиболее выражено в группах рабочих, контактирующих с фторидами более 2 лет. Количественный анализ РИ у рабочих, контактирующих с фторидами, выявил его достоверное снижение по сравнению с контролем. У обследуемых рабочих он равнялся: на предплечье — 0,737±0,02 (в контрольной группе 1,02±0,04, р<0,01); на голени — 0,61±0,04 (в контрольной группе 0,997±0,03, р<0,001); на сосудах левого полушария мозга — 1,06±0,04 (в контрольной группе 1,431±0,03, р<0,001). Эти изменения находятся в тесной корреляционной связи как со стажем работы, так и с концентрацией фтора в моче. В общей группе рабочих на реовазограммах предплечья, голени и реоэнцефалограммах установлено значительное уменьшение КЭС. На реовазограммах предплечья КЭС равнялся 8,183±0,2 (в контрольной группе 13,72±0,3, р<0,001), голени 6,25±0,4 (в контрольной группе 7,82±0,3, р<0,01), левого полушария 9,591±0,4 (в контрольной группе 14,89±0,3, р<0,001). На реовазограммах голени уменьшение КЭС находится в тесной корреляции с концентрацией фтора в моче (r = -0,43), а на реоэнцефалограммах не только с концентрацией фтора в моче, но и со стажем работы (соответственно r = -0,53, r = -0,89). Количественная оценка ИПС показала достоверное повышение его величины у лиц, контактирующих с фтористыми соединениями. В общей группе рабочих ИПС повышен на всех исследуемых областях сосудистой системы. На реовазограммах предплечья он равняется 0,466±0,02 (в контрольной группе 0,378±0,03, р<0,05), голени 0,452±0,02 (в контрольной группе 0,418±0,02, р>0,05), реоэнцефалограмме 0,635±0,02 (в контрольной группе 0,539±0,01, р<0,001). Исследование зависимости периферического сопротивления от стажа работы на данном производстве выявило, что при стаже работы до 2 лет ИПС на всех исследуемых сосудистых областях снижен. Повышение периферического сопротивления нарастало с увеличением стажа работы и коррелировало с концентрацией фтора в моче и стажем работы. Выявленные изменения в показателях реовазограмм указывают на нарушение эластичных свойств сосудистой стенки и снижение обменного кровотока, что способствует развитию дистрофических процессов в миокарде и снижению его сократительной способности. У рабочих, контактирующих с фторидами, производили определение концентрации фтора в моче, которая в общей группе обследованных перед началом рабочей смены равнялась 0,09±0,008 ммоль/л, а в конце смены — 0,14±0,03 ммоль/л, что в значительной степени выше, чем в контрольной группе 0,028±0,007 ммоль/л (р<0,001) и 0,029±0,001 ммоль/л (р<0,001). Количество мочи, выделяемое за 1 сут лицами контрольной и основной групп, было практически одинаковым. Анализ концентрации фтора в моче выявил ее прямую зависимость от стажа работы (табл. 1). У рабочих, контактирующих с фторидами на производстве, исследованы показатели, отражающие состояние липидного обмена (табл. 2). В общей группе наблюдается увеличение уровня общих липидов до 6,7±0,22 г/л (в контрольной группе 5,11±0,14 г/л, р<0,001), b- и пре b-липопротеидов до 5,34±0,1 г/л (в контрольной группе 4,9±0,14 г/л, р<0,01) и холестерина до 5,88±0,08 ммоль/литр (в контрольной группе 4,42±0,08, р<0,001). Увеличение содержания общих липидов находится в тесной корреляции со стажем работы (r = +0,90), а холестерина с концентрацией фтора в моче (r = +0,80). Изучение зависимости показателей обмена изученных липидов от стажа работы показало прогрессивное нарастание содержания общих липидов, b- и пре b-липопротеидов и холестерина в сыворотке крови. При стаже работы на производстве 4-6 лет уровень всех изученных липидов стабилизировался, однако при стаже работы 6-9 лет содержание b-липопротеидов и холестерина нарастает. Изменения уровня липидов в группах с различной продолжительностью стажа работы находятся в тесной корреляционной связи по отношению к содержанию фтора в моче и к стажу работы (табл. 2). Исследование показателей, отражающих состояние СРПО липидов и активность антиоксидантных ферментов, показало, что у всех рабочих, контактирущих на производстве с фторидами, наблюдается резкая интенсификация аутоокисления в организме, о чем свидетельствует достоверное нарастание уровня ТБК-реактантов и ацилгидроперекисей (табл. 3). Следует отметить, что уровень продуктов аутоокисления тесно коррелирует со стажем работы на производстве (r = +0,81; r = +0,78). Исследование активности антиоксидантных ферментов показало их достоверное снижение, коррелирующее со стажем работы на производстве (r = -0,72; r = -0,76). Эти изменения наблюдались на фоне снижения антиоксидантной обеспеченности организма, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня СГЭ (табл. 3). Результаты проведенного исследования, а также данные отечественной и мировой литературы позволили разработать схему свободнорадикальных механизмов повреждающего действия фтористых соединений на кардиогемодинамические параметры (рис.), в соответствие с которой их поступление приводит к подавлению активности антиоксидантных ферментов, "дыхательному взрыву" нейтрофилов, перекисному окислению липидов мембран кардиомиоцитов, снижению обеспеченности организма гидрофобными и гидрофильными АО, что способствует индукции СРПО липидов и биополимеров. Продукты СРПО липидов оказывают повреждающее действие на кардиомиоциты, способствуют ишемии миокарда, повреждению дыхательной цепи, нарушению реологических свойств крови, деструкции элементов сосудистой стенки, которые в конечном итоге приводят к нарушению центральной и периферической гемодинамики. Механизмы, представленные на данной схеме, нашли подтверждение в работах отечественных и зарубежных авторов. Показана возможность фтора индуцировать СРПО липидов в клеточных мембранах [2]. Установлена способность фтора инициировать "дыхательный взрыв" нейтрофилов, приводящий к повышению продукции супероксиданион радикала О·2 [12], а также ингибировать активность антиоксидантных ферментов. Кроме этого фтор способствует снижению антиоксидантной обеспеченности организма как гидрофильными, так и гидрофобными АО [1, 14], что приводит к резкому увеличению уровня продуктов аутоокисления (свободных радикалов, активных форм кислорода, перекисей, кетонов, альдегидов и др.), которые вызывают деструкцию мембран кардиомиоцитов и ишемию миокарда, приводящих к повреждению функционирования дыхательной цепи, что обуславливает нарушения кардиогемодинамики, показателей ЭКГ, повышение активности мембраносвязанных ферментов. Параллельно свободнорадикальной атаке подвергаются эластические волокна, наблюдается нарушение гидрофобных взаимодействий в молекулах коллагена, а также свободнорадикальная деполяризация мукополисахаридов сосудистой стенки, что в конечном итоге приводит к снижению РИ и КЭС. Указанные изменения происходят на фоне нарушения реологических свойств крови. Таким образом, выявленная роль СРПО липидов в нарушениях кардиогемодинамических показателей у лиц, контактирующих с фторидами на производстве, является теоретической основой для разработки новых методов фармакопрофилактики препаратами антиоксидантного действия. Учитывая необходимость длительного применения препаратов, целесообразно использовать антиоксиданты растительного происхождения. Литература |