ЛЕЧЕНИЕ ИНТОКСИКАЦИЙ

УДК 613.632*4:546.72]-07

НОВІ НАПРЯМКИ В ДІАГНОСТИЦІ ВТОРИННОГО ГЕМОХРОМАТОЗУ, ЯКИЙ РОЗВИВАЄТЬСЯ В УМОВАХ ПІДВИЩЕНОГО НАДХОДЖЕННЯ ЗАЛІЗА В ОРГАНІЗМ

О.М. Михайлик, І.П. Лубянова

Інститут прикладних проблем фізики і біофізики,
Інститут медицини праці, м. Київ

Залізо є надзвичайно важливим елементом для здійснення низки метаболічних процесів, але водночас надлишок заліза є фактором ризику розвитку багатьох патологій [1, 2]. Стани з перевантаженням організму залізом класифікують, виділяючи спадковий і набутий гемохроматоз. Для спадкового (первинного) гемохроматоза характерною є генетично обумовлена схильність до надмірного поглинання заліза з їжи і розвитку перевантаження організму залізом. Спадковий гемохроматоз є найбільш розповсюдженою аутосомною рецесивною хворобою людини. Спадковий (первинний) гемохроматоз пов'язують перш за все з успадкуванням мутацій в нещодавно відкритому HFE-гені по гомозіготному типу [3, 4], чи з іншими мутаціями, ассоційованими з порушеннями експресії білків транспорту та зберігання заліза. 60-90 % пацієнтів зі спадковим гемохроматозом — гомозіготи по C282Y мутации в HFE-гені, друга по частоті — H63D мутация. Частота гомозіготності є приблизно 1 на 200. Це означає, що 250 тисяч українців в своєму житті страждають від наслідків спадкового гемохроматозу. Схильність до надлишкового накопичення заліза є характерною також для гетерозіготних носіїв мутантних генів, ассоційованих з гемохроматозом [5], які складають до 13 % населення. Ці люди теж захворюють при умові підвищеного надходження заліза в організм чи при надмірному вживанні вітаміну С [6, 7], алкоголю. Оцінка чисельності цих груп — 6 міліонів населення України.

Надбаний (вторинний) гемохроматоз може бути обумовлений низкою чинників, серед яких неефективний еритропоез і недостатня утилізація заліза в кістковому мозку, інші порушення метаболізму, які призводять до надмірного накопичення заліза в тканинах (хронічні захворювання печінки, прогресуючий цироз печінки, ацерулоплазмінемія, атрансферинемія, хвороба Вільсона, спадкові порфірії), надмірне надходження заліза в організм (пероральне внаслідок тривалої терапії препаратами заліза, при підвищеному вмісті заліза в питній воді, парентеральне при бесконтрольному внутрішньовенному введенні препаратів заліза, гемотрансфузіях), включаючи надмірне надходження заліза в організм в умовах виробництва (професійний вторинний гемохроматоз). Можливість розвитку вторинного гемохроматозу у електрозварників внаслідок його інгаляційного надходження в організм у складі зварювального аерозолю вперше обгрунтована українськими дослідниками [8-12]. Для України характерною є наявність геозон з підвищеним вмістом заліза в водоймищах, грунті, пов'язаних як з природними особливостями, так і з промисловим виробництвом, в тому числі з видобутком залізної руди, металургійним, зварювальним виробництвом та ін., тобто зон і професій з підвищеним ризиком розвитку станів з перевантаженням залізом. Неефективний еритропоез і недостатня утилізація заліза в кістковому мозку внаслідок отруєння бензолом, свінцом теж може бути чинником розвитку синдрома перевантаження залізом.

Сьогодні суттево переглядається відношення до застосування препаратів заліза при анеміях [13, 14]. Низький гемоглобін ще не означає дефіциту заліза в організмі. Сидеробластна анемія, гемолітична анемія, b-таласемія, В12-, Cu-, Zn- і фолат-залежні анемії ассоційовані з перевантаженням організма залізом і досить розповсюджені. Навіть при низьких рівнях гемоглобіну і ступеню насичення трансферину залізом слід впевнетися у відсутності пухлинного процесу, паразитів [15]. В цих випадках призначення препаратів заліза лише сприяє прогресу основного захворювання [16, 17] і не покращує процесу кровоутворення. Тобто, препарати заліза можуть бути призначені лише після встановлення причини анемії і оцінки статусу заліза в організмі. Надзвичайно обережно слід підходити до питання призначення препаратів заліза вагітним жінкам [18]. Безконтрольне застосування протианемічних препаратів, які містять залізо, може призводити до підвищення ризику розвитку сепсису новонароджених [19].

Ранніми проявами перевантаження залізом є артралгії (40 % пацієнтів), з часом розвиваються цироз печінки, гепатоцелюлярна карцинома, діабет, кардиоміопатия, імпотенция (>43 % пацієнтів), артрити. Наявність спадкового гемохроматоза підвищує ризик смерті від цироза печінки в 10 разів, від діабету і інфаркту — в 14 разів. Підвищення рівня заліза в організмі асоціюється з підвищенням ризику захворювання на рак, діабет, коронарну хворобу серця, ризику смерті в цілому [20-26]. Відносно недавно визнана роль накопичення заліза у розвитку деяких хвороб центральної нервової системи [27-29]. Продемонстровано роль процесів з участю активних форм кисню у патогенезі пневмоконіоза і канцерогенезі при експозиції мінеральними частинками пилу [30, 31] і роль "доступного" заліза в індукуванні окислювального стресу і розвитку пневмоконіозу [32].

При своєчасній діагностиці синдрому, перевантаження залізом піддається лікуванню шляхом флеботомії в поєднанні зі збідненою залізом дієтою і призначенням речовин, що утворюють міцні комплекси із залізом (хелатори заліза) і виводять його із організму (хелатотерапія) [33, 34]. Смертність в групі хворих з встановленим діагнозом спадкового гемохроматозу на протязі 5 років склала 82 % при відсутності будь-якого лікування і лише 7 % при адекватному лікуванні. Своєчасна флеботомія при вірусному гепатиті С, котрий, як правило, ускладнюється цирозом і раком, попереджує розвиток цих смертельно небезпечних ускладнень. У пацієнтів з тяжкою анемією, котрим протипоказана флеботомія, застосовують хелатотерапію. Таким чином, запобігти розвитку чи ускладненням станів з перевантаження залізом можливо при своечасному врахуванні факторів ризику і ранній діагностиці. Сьогодні урядові програми фенотипічного та генотипічного скринінгу населення з ризиком розвитку перевантаження організма залізом почали діяти в США, Канаді, Англії, Австралії, Франції у відповідності з масштабами цієї проблеми [35].

Більшість заліза у складі тканин в нормі знаходиться у формі гемових білків. Негемове залізо включає залізо феритину (гемосидерину), трансферину і невеличкий пул заліза у формі низькомолекулярних комплексів з такими лігандами як цитрат, АТФ, цистеїн та ін. [36]. Механізми ураження тканин при перевантаженні залізом не є цілком зрозумілими. В цілому на молекулярному рівні відбувається зсув у напрямку запасання заліза і зріст концентрації заліза у складі білків, що його транспортують і депонують — трансферину і феритину. Крім того підвищується концентрація низькомолекулярних комплексів заліза чи заліза, здатного до хелатування [37].

Вважають, що низькомолекулярні комплекси заліза можуть робити внесок в ураження тканин внаслідок каталізу процесів вільнорадикального окиснення і, таким чином, в патогенез таких захворювань як рак, диабет, серцево-судинні захворювання [38]. Ферменти внутришнього мітохондріального електрон-транспортного ланцюга розглядають як основну мішень "токсичності" заліза [39]. Вважають, зокрема, що інгібування мітохондріального електронного транспорту відбувається внаслідок утворення дінітрозильних копмплексів заліза з залізосірчаними білками [40]. Оскільки залізо є критично необхідним для росту пухлинних клітин [41], перевантаження організму залізом є фактором ризику раку [20, 21], в тому числі і професійного [16, 42-44]. "Утримання" заліза, що призводить до гіпоферімії, є захисною реакцією проти неоплазії [45]. Нові дані свідчать, що концентрація лабільного заліза є одним з суттевих факторів регуляції співвідношення процесів проліферації і апоптозу клітин [46]. Таким чином, визначення концентрації заліза у формі низькомолекулярних комплексів може бути важливим і корисним для діагностики та моніторінгу патологічних станів, ассоційованих з перевантаженням організму залізом.

Підвищення концентрації депонованого заліза при перевантаженні залізом також є ризик-фактором більш серйозного ураження тканин, зокрема при хіміотерапії онкологічних захворювань чи підвищеному рівні радіації [47]. В основі останнього ефекту лежить підвищення радіаційно-хімічних процесів в середовищі, наповненому високодисперсним метеріалом з підвищеною густиною, яким є біологічна тканина, збагачена залізом у складі неорганічного "ядра" білків, які його запасають (феритин/гемосидерин). Дослідження з використанням методів електронної спектроскопії і методів вивчення магнітних властивостей також виявили присутність заліза у формі "біогенного магнетиту" в тканинах мозку [48]. Розроблені методи для кількісного визначення цих компонентів [49]. Присутність ферімагнитного матеріалу в тканинах мозку людини створює реальну основу для осмислення можливих механізмів взаємодії мозку з оточуючими магнітними полями, зокрема фізичних механізмів провокування епілептичної активності мозку [50, 51]. Отже для діагностики і моніторінгу станів з перевантаженням залізом важливо мати уяву про спектр показників обміну заліза в пулі трансферину, феритину/гемосидерину і в пулі низькомолекулярних комплексів.

Найбільш часто на практиці визначають вміст заліза в плазмі/сироватці крові та залізозв'язуючу здатність плазми/сироватки крові [52, 53]. Ступінь насичення трансферину залізом в плазмі крові вважають найбільш інформативним для визначення забезпечення крові залізом і використовують як критерій для фенотипічного скрінінгу пацієнтів з перевантаженням організму залізом (ступінь насичення плазми крові залізом більший за 45 %) [35]. В більшості робіт ступінь насичення траснферина залізом визначають по даним щодо концентрації заліза сироватки і загальної залізозв'язуючої здатності плазми (сироватки) крові. Більш коректно було б називати цей індекс ступенем насичення плазми (сироватки) крові залізом, враховуючи, що залізо плазми (сироватки) крові включає так зване не зв'язане з трансферином залізо [54], яке складається з пулу низькомолекулярного (лабільного) заліза [36] та заліза у складі феритину плазми (сироватки) крові [55, 56]. До того ж при насиченні плазми чи сироватки крові залізом можливе неспецифічне зв'язування заліза з трансферином та іншими білками плазми [57]. Значно рідше визначають абсолютну концентрацію білку трасферину з використанням методів, що базуються на електрофоретичному розділі білків плазми крові [58].

Вміст заліза в пулі білків, що його запасають, крім цитохімічного визначення заліза в ерітробластах, ерітроцитах, тканинах [59], концентрації білку феритину в плазмі чи сироватці крові, визначену імунохімічними методами, найчастіше часто використовують для оцінки статусу заліза [52, 53]. Але цей показник слід використовувати дуже обережно, враховуючи, що антитіла до феритину не є суворо специфічними, можливість значного підвищення рівня депонованого залізобілку без будь-яких ознак перевантаження залізом при спадковій катаракті, вірусному гепатиті, алкогольному циррозі печінки, пухлинних процессах [60, 61], наявність випадків низького рівня концентрації білку феритину в плазмі при надлишку заліза в організмі в цілому [53]. Таким чином, пряме визначення вмісту заліза у складі феритину та трансферину в крові і тканинах є бажаним для коректної оцінки стану обміну заліза в організмі. Є публікації, які стосуються визначення білку феритину у формених елементах крові [62]. Визначення таких показників, як феритин в цільній крові чи еритроцитах, набуває великої ролі в клінічних дослідженнях [63], в тому числі в неонатології у зв'язку з особливим значенням коректного визначення статусу заліза в цій віковій категорії [64].

Нещодавно були розроблені методи визначення концентрації заліза у складі феритину в сироватці крові [65]. Феритин сироватки крові імобілізують методом імунопреципітації з наступним аналізом вмісту заліза в осаді методом атомно-абсорбційної спектроскопії. Вважають, що визначення концентрації заліза феритину в сироватці крові може бути корисним і більш інформативним, ніж концентрація білку феритину, для оцінки запасів заліза в організмі в цілому.

Діагноз перевантаження залізом уточнюється визначенням концентрації заліза в тканинах, найчастіше в печенці. Біопсія печінки є досить небезпечною процедурою. Кращими методами для визначення цього показника можна вважати такі неінвазивні методи, як виміри магнітної сприйнятливості тканин (сасептометрия печінки) [66, 67])) і метод ЯМР-томографии [68-70], які дозволяють встановити концентрацію заліза у складі білків (феритин і гемосидерін) в тканинах.

Спроби ідентифікувати та визначити незв'язане з трансферином залізо в плазмі та сироватці крові та низькомолекулярне залізо в тканинах зустрілись з численими труднощами. Метод, що базується на каталізі залізом (ІІ) руйнування ДНК в присутності блеоміцину, був першим використаний для визначення низькомолекулярних комплексів заліза в біологічних рідинах [71]. В деяких випадках визначали концентрацію заліза, яке незв'язане з трансферином у зразках плазми чи сироватки крові пацієнтів [72], в бронхо-альвеолярній рідині [73] з використанням хроматографічних методів детектування комплексу заліза з нітрилотриоцтовою кислотою після ультрафітрації плазми крові чи гомогенату тканин. Метод з флуоресцентною пробою кальцеїном, придатний для біологічних рідин та суспензій клітин, вочевидь, є найменш руйнівним [74], і на нього покладали велики надії. Однак, гасильником флуоресценції є тільки залізо (II), а не залізо (III) і метод виявився взагалі неспецифічним по відношенню до заліза. Концентрація заліза у лабільному пулі коливається від 1 до 50 мкМ в залежності від методу, який використано [71, 75, 76]. Літературні дані і наші власні результати показують, що має сенс розглядати лише такий показник, як концентрація заліза, здатного до хелатування [77] певним реагентом в певних умовах в тканинах чи біологічних рідинах, а не розмір пулу низькомолекулярного (лабільного) заліза.

Аналіз наявної літератури по методам оцінки статусу (негемового) заліза в організмі свідчить, що ця область знаходиться сьогодні в стані інтенсивного розвитку. В Україні існує необхідний науковий і технічний потенціал для розробки нових ефективних методів діагностики патологій, ассоційованих з порушеннями статусу заліза в організмі, і в тому числі для діагностики вторинного професійного гемохроматозу.

Принциповою і досі належною мірою невикористаною є можливість визначати методом кількісної спектроскопії ЕСР параметри обміну негемового залізу в мікропробах (20-50 мкл) цільної крові, плазмі крові, інших рідинах, тканинах [78, 79]. Наявність спектрів ЕСР, які є характерними лише для заліза у складі комплексів з трансферином [80], робить можливим специфічне визначення індексів обміну заліза в пулі трасферину в цільній крові та плазмі крові. Відома робота [81], в якій метод ЕСР було використано для оцінки пулу заліза, специфічно зв'язаного з трансферином, в сироватці крові пацієнтів з гіперсидерозами. У порівнянні з цим відомим підходом аналіз зразків цільної крові дає можливість більш адекватної оцінки обміну заліза в пулі трансферину [82]. Так, в групі пацієнтів (n=10) з професійним вторинним гемохроматозом ступінь насичення трансферину, визначена в цільній крові — %ТФк (виборка з %ТФк) була достовірно (Р1=0,99902) вищою (36,23±13,5 %) за таку, визначену в плазмі крові (19,54±13,5 %). Насичення трансферину залізом було визначено і співставлено також для зразків плазми крові і сироватки крові в групі пацієнтів з професійним вторинним гемохроматозом (n=10). В усіх випадках ступінь насичення трансферину у сироватці крові (27,7±10,3 %) був достовірно (Р1=0,990727) нижчий за такий, визначений у плазмі крові тих самих пацієнтів (37,7±14,7 %). Тобто, високонасичений трансферин частково втрачується при одержанні плазми чи сироватки з цільної крові, і при високих ступенях насичення трансферину залізом інформативність показників, визначених в цільній крові, вища за інформативність показників, визначених в плазмі чи сироватці крові. Із даних щодо концентрації заліза у складі трансферину в цільній крові і плазмі крові з урахуванням індексу гематокриту може бути розрахован також новий показник — концентрація заліза трансферину у формених елементах крові.

Кількісна спектроскопія ЕСР дозволяє аналізувати залізо у складі феритину/гемосидеріну [Fe-Фт] в крові, плазмі крові і тканинах на основі спектрів, каліброваних по даним Моссбауеровської спектроскопії [78]. Виявлена магнiтна анiзотропiя спектрiв електрон-спiнового резонансу феритiну та/чи гемосидерiну в тканинах з високою концентрацiєю залiза свiдчить про магнiтне упорядкування та досить великий час життя агрегатiв цих бiлкiв в тканинах [83]. In vitro принципово не можливо змоделювати структуроутворення, магнiтне упорядкування та особливостi структури високонасичених залiзом бiлкiв, які мають мiсце in vivo. Нещодавно встановлено, що залізо у складі депонуючих білків є основним природним матеріалом, що підсилює контраст зображення в ЯМР-томографії внаслідок скорочення часу релаксації протонів в областях неоднорідностей магнітного поля поблизу магнітних "ядер" феритину/гемосидерину. Завдяки цьому ефекту ЯМР- томографія може бути використана для кількісного визначення концентрації цих форм заліза в тканинах [69]. Проблеми при калібровці в цьому методі обумовлені як раз унікальним магнітним упорядкуванням в ядрі феритину [84], ускладненим агрегацією і упорядкуванням феритину/гемосидерину в тканинах [85].

Відносно недавно показана необхідность церулоплазміну (фероксидази плазми) для забезпечення зворотнього транспорту заліза із клітин ретікуло-ендотеліальної системи (РЕС) і клітин центральної нервової системи [86, 29]. Недостатність церулоплазміну, обумовлена недостатністю міді чи спадковим дефектом у синтезі цього білка (ацерулоплазмінемія), призводить до зниження рівня заліза сироватки крові, розвитку мікроцитарної анемії, накопиченню заліза в клітинах РЕС і тканинах головного мозку. Рівень метгемоглобіну в цільній крові можно розглядати як показник сприйнятливості еритроцитів до окислювального стресу. Наявність характерних спектрів ЕСР церулоплазміну і метгемоглобіну обумовлює можливість кількісного визначення концентрації цих компонентів в краплині крові (плазми крові).

Більш ніж 13 років досвіду з кліничного застосування біосасептометрії для діагностики синдрому перевантаження залізом має Університетський Шпиталь в Гамбурзі [66, 67]. Діє Європейський проект з метою розвитку цього діагностичного методу, в якому беруть участь також італьянські вчені. Прилади, які використовуються для цих робіт, виготовлені в Америці, в них використовують НКВІД-детектори, що потребують охолодження рідким гелієм. Досвід українських фізиків у розвитку теорії високотемпературних НКВІД-детекторів і Джезефсоновських контактів і практики конструювання і виготовлення оригінальних вимірювальних систем такого роду [87, 88] робить можливим розробку, виготовлення, тестування, калібровку і кліничні випробування біосасептометра з використанням детектора на основі високотемпературних надпровідників, чутливий елемент якого охолоджується рідким азотом, а не гелієм.

Кліничні вимірювання стану кисневого обміну в організмі є дуже важливими для виявлення гіпоксії і гіпоксемії у пацієнтів з надлишком заліза в організмі. Оскільки довготривала гіпоксія призводить до необоротного ушкодження клітин, безперервні вимірювання в режимі моніторінгу є дуже привабливими. Вимірювання одного параметру — концентрації кисню в крові — не є достатнім для оцінки можливої гіпоксемії в глибині тканин. Тобто, підхід, що використовує крізьшкірні вимірювання парціального тиску кисню при моніторінгу пацієнтів, є привабливим і інформативним [89, 90]. В Україні розроблений двоканальний датчик, який дає можливість одночасно вимірювати парціальний тиск кисню в периферичній крові транскутантно і вдихаємому/видихаємому повітрі (визначення споживання кисню ) в режимі моніторінгу. Швидкодія та стабільність роботи приладу покращені у порівнянні з аналогами (ТСМ 3 фірми Radiometer, Данія та JU301 PORTABL фірми Instrumentation Laboratori, США) завдяки використанню імпульсних методів поляризації електродів датчиків [91].

Комплексний підхід до вивченя стану метаболізму негемового заліза, кисневого обміну і показників окислювального метаболізму і використання сучасних підходів статистичного аналізу в групах робітників, що працюють в умовах підвищеного надходження заліза в організм, необхідні для розробки нових інформативних методів оцінки особливостей патогенеза професійного вторинного гемохроматозу, крітеріїв його діагностики, підвищення якості відбору в професію та своєчасної корекції змін в організмі. В напрямку робіт, пов'язаних із статистичним аналізом параметрів, які характеризують стан обміну заліза в організмі, можуть бути запропоновані [92] многофакторні статистичні критерії для побудови нормалізованих відстаней між експериментальними даними і даними порівняння і використання цих відстаней як основного елемента моделей ризику розвитку захворювань, ассоційованих з порушеннями статусу заліза в організмі.

Література
1. Randall B. Lauffer (Ed.). "Iron and Human Disease" —Boca Raton. USA: CRC Press, 1992. —518 p.
2. Лубянова И.П. Роль повышенного содержания железа в организме в развитии патологии (обзор литературы). // Ж. АМН Украины. —1994. —Т. 4, N 3. —С. 514-529.
3. Feder JN, Penny DM, Irrinki A, Lee VK, Lebron JA, Watson N, Tsuchihashi Z, Sigal E, Bjorkman PJ, Schatzman RC. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1998. —V. 95, N 4. —P. 1472-1477.
4. Waheed A, Parkkila S, Zhou XY, Tomatsu S, Tsuchihashi Z, Feder JN, Schatzman RC, Britton RS, Bacon BR, Sly WS. Hereditary hemochromatosis: effects of C282Y and H63D mutations on association with beta2-microglobulin, intracellular processing, and cell surface expression of the HFE protein in COS-7 cells // Proc Natl Acad Sci U S A. —1997. —V. 94, N 23. —P. 12384-12389.
5. Milman N. Iron status markers in hereditary haemochromatosis: distinction between individuals being homozygous and heterozygous for the haemochromatosis allele // Eur. J. Haematol. —1991. -V. 47, N 4. -P. 292-298.
6. Gerster H. High-dose vitamin C: a risk for persons with high iron stores?// Int J Vitam Nutr Res. —1999. —V. 69, N 2. —P. 67-82.
7. Rehman A, Collis CS, Yang M, Kelly M, Diplock AT, Halliwell B, Rice-Evans C. The effects of iron and vitamin C co-supplementation on oxidative damage to DNA in healthy volunteers // Biochem Biophys Res Commun. —1998. —V. 246, N 1. —P. 293-298.
8 Лубянова И.П.Особенности проявлений перегрузки организма железом у сварщиков сталей и чугуна //Гигиена труда и профессиональные заболевания —1990. —N 5. —С. 10-14.
9 Лубянова И.П. Об особенностях патогенеза профессиональной патологии бронхолегочной системы у сварщиков черных металлов // Гигиена труда. —Киев: Здоров'я, 1991. —Вып. 27. —С. 102-106.
10. Лубянова И.П., Hовиченко H.Л. К вопpосу канцеpогенного pиска в пpофесии сваpщика сталей //Вpачебное дело. —1995. —N 1-2. —P. 88-91.
11. Кучеpук Т.К., Лубянова И.П. Липидный обмен, показатели обмена железа и биологический возpаст у сваpщикив с пpофессиональной патологией бpонхолегочного аппаpата//Вpачебное дело. —1995. —N 3-4. —P. 135-138.
12. Лубянова И.П. Влияние железосодержащих сварочных дымов на характер и частоту патологических изменений в организме (обзор литературы).// Медицина труда и промышленная экология. —1998. —N 9. С. 27-37.
13. Crawford R. New Perspectives on Iron Deficiency. Abstract of an oral report at the World Congress on Iron metabolism BIOIRON'99, Sorrento, Italy, May 23-28, 1999. —P. 52.
14. Tarng DC, Huang TP, Chen TW, Yang WC. Erythropoietin hyporesponsiveness: from iron deficiency to iron overload // Kidney Int Suppl. —1999. —V. 69. —Р. 107-18.
15. Weinberg E.D. Iron withholding: a defence against infection and neoplasia //Physiol. Rev. —1984. -V. 64. —P. 65.
16. Simonart T, Noel JC, Andrei G, Parent D, Van Vooren JP, Hermans P, Lunardi-Yskandar Y, Lambert C, Dieye T, Farber CM, Liesnard C, Snoeck R, Heenen M, Boelaert JR.. Iron as a potential co-factor in the pathogenesis of Kaposi's sarcoma? // Int J Cancer. —1998. —V. 78, N 6. —P. 720-726.
17. Moyo VM, Gangaidzo IT, Gordeuk VR, Kiire CF, Macphail AP. Tuberculosis and iron overload in Africa: a review // Cent Afr J Med. —1997. —V. 43, N 11. —P. 334-339.
18. van den Broek NR, Letsky EA, White SA, Shenkin A. Iron status in pregnant women: which measurements are valid? // Br J Haematol. —1998. —V. 103, N 3. —P. 817-824.
19. Webster M. H., Waitkins S.F., Stott A. // J. Clin. Pathol. —1981. —34, N 6. —Р. 651-654.
20. Herrinton, L.J., Friedman, G.D., Baer, D. et al. Transferrin saturation and risk of cancer // Am.J.Epidemiol. —1995. —V. 142. —P. 692-698.
21. Knekt, P., Reunanen, A., Takkunen, H.et al. Body iron stores and risk of cancer // Int.J.Cancer. —1994. —V. 56. —P. 379-382.
22. Salonen J. T., Punnonen K., Tuomainen T.-P. The role of iron in diabetes and coronary heart disease. In: Metal Ions in Biology and Medicine. V. 5. —Paris, France: John Libbey Eurotext, 1998. —Р. 485-490.
23. Selby J.V., Friedman J.D. Epidemiologic evidence of an association between body iron stors and risk of cancer // Int.J.Cancer. —1988. —V. 41. —P. 677-682.
24. Stevens R.G., Jones D.Y., Micozzi M.S., Taylor P.R. Body iron stores and the risk of cancer // New Eng. J. Med. —1988. —P. 1047-1051.
25. Stevens R.G., Kuvibidila S., Kapps M., Friedlaender J. Blumberg BS. // Am.J. Epidemiol. —1983. —118, N 4. —Р. 550-561.
26. Li W, Yuan XM, Brunk UT. OxLDL-induced macrophage cytotoxicity is mediated by lysosomal rupture and modified by intralysosomal redox-active iron // Free Radic Res. —1998. —V. 29, N 5. —P. 389-398.
27. Connor J.R. Cellular and Regional maintenance of iron homeostasis in the brain: normal and diseased states. In: Iron in central nervous system disorders. —N.-Y., USA: Springer-Verlag, 1993. —Р. 1-18.
28. Gelman B. B. Iron in CNS Disease // J Neuropathology Experim Neurology. —1995. —54, N 4. —P. 477-486.
29. Gitlin G. D. Aceruloplasminemia. // Pediatr. Res. —1998. —44, N 3. —P. 271-276.
30. Vallyathan V, Shi X, Castranova V. Reactive oxygen Species: Their Relation to Pneumoconiosis and carcinogenesis. Environmental Health Perspectives. —1998. —106, Suppl. 5. —P. 1151-1155.
31. Shi X, Castranova V, Halliwell B, Vallyathan V. Reactive oxygen species and silica-induced carcinogenesis // J Toxicol Environ Health B Crit Rev. —1998. —V. 1, N 3. —P. 181-97.
32. Smith KR, Veranth JM, Lighty JS, Aust AE. Mobilization of iron from coal fly ash was dependent upon the particle size and the source of coal // Chem Res Toxicol. —1998. —V. 11, N 12. —P. 1494-1500.
33. Templeton DM, Olivieri NF, Parkes JG. Recent trends in iron chelation. In: Metal Ions in Biology and Medicine. V. 5. —Paris, France: John Libbey Eurotext, 1998. —Р. 71-76.
34. Olivieri NF. Orally active iron chelators in the treatment of iron overload // Curr Opin Hematol. —1996. —V. 3, N 2. —P. 125-130.
35. Adams P.C., Kertesz A. E., McLare C., Barr R., Bamford A., Chakrabarti S. Population screening for hemochromatosis with the unbound iron binding capacity, transferrin saturation and C282Y genotyping. // World Congress on Iron Metabolism BIOIRON'99. —Sorrento, Italy, May 23-28, 1999. —P. 73.
36. Jacobs A. Low molecular weight iron transport compounds // Blood. —1977. —V. 50. —P. 433-439.
37. Hershko CG, Graacham GW, Bates EA. Non-specific serum iron in talassemia: An abnormal serum iron fraction of potential toxicity // British J Haematology. —1978. —V. 40. —P. 255-263.
38. Halliwell B. Iron and damage to biomolecules. In: Iron and Human Disease. Boca Raton: CRC Press, 1992. —P. 209-236.
39. Link G., Saada A., Pinson A. et al. Mitochondrial respiratory enzymes are a major target of iron toxicity in rat heart cells // J. Lab. Clin. Med. —1998. —V. 131. —P. 466-474.
40. Cooper C E, Brown G C. The interaction between nitric oxide and brain nerve terminals as studied by electron paramagnetic resonance // Biochem Biophys Res Commun. —1995. —V. 1212. —P. 404-412.
41 Seligman PA, Schleicher RB, Siriwardana G, Domenico J, Gelfand EW. Effects of agents that inhibit cellular iron incorporation on bladder cancer cell proliferation // Blood. —1993. —V. 82, N 5. —P. 1608-1617.
42. Huges N.R. Serum transferrin and ceruloplasmin concentrations in patients with carcinoma, melanoma, sarcoma and cancers of haematopoietic tissues // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. —1972. —V. 50. —P. 97-107.
43. Richardson DR, Milnes K. The potential of iron chelators of the pyridoxal isonicotinoyl hydrazone class as effective antiproliferative agents II: the mechanism of action of ligands derived from salicylaldehyde benzoyl hydrazone and 2-hydroxy-1-naphthylaldehyde benzoyl hydrazone // Blood. —1997. —V. 89, N 8. —P. 3025-38.
44. Durken M, Neubauer F., Ehgelhardt R, Nielsen P, Hiller J, Kroger N, Renges H, Zander AR, Fischer R. Iron overload in longterm survivors after bone marrow transplantation // Abstract of an oral report at the World Congress on Iron metabolism BIOIRON'99, Sorrento, Italy, May 23-28, 1999. —P. 110.
45. Kirschvink JL, Kobayashi-Kirschvink A, Woodford BJ Magnetite biomineralization in the human brain // Proc. Natl. Acad. Sci., USA. —1992. —V. 89. —P. 7683-7687.
46. Dobson JP, Grassi P. Magnetic properties of Human Hippocampal Tissue —Evoluation of Artefact and Contamination Sourses // Brain Res. Bull. —1996. —V. 39. —P. 255-259.
47. Fuller M, Dobson J, Wieser HG, Moser S. On the Sensitivity of the Human Brain to Magnetic Fields: Evocation of Epileptoform Activity // Brain Res. Bull. —1995. —V. 36, N 2. —P. 155-159.
48. Dobson J, St. Pierre T. Application of the Ferromagnetic Transduction Model to D.C. and Pulsed Magnetic Fields: Effects on Epileptogenic Tissue&Implications for Cellular Phone Safety // Biochem Biophys Res Comm, 1996. —V. 227, N 3. —P. 718-723.
49. Тодоров Й. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. —София: Медицина и физкультура, 1966. —1038 с.
50. Huebers H. A., Finch C. A. // Physiol. Rev. —1987. —67, N 2. —P. 520 —568.
51. Piperno A. // Haematologica. —1998. —V. 83, N 5. —P. 447-455.
52. Hershko C. // British J. Haematology. —1987. —V. 66, N 2 —Р. 149-151.
53. Aruoma O.I., Bomford A., Polson R.J., Halliwell B. // Blood. -1988. —72, N 4. —Р. 1416-1419.
54. Jacobs A. // Blood. —1977. —50, N 3. —P. 433-439.
55. Herbert V., Jayatilleke E., Shaw S., Rosman A.S., Giardina P., Grady R.W., Bowman B., Gunter E.W. // Stem Cells. —1997. —15, N 4. —P. 291-296.
56. ten Kate J., Wolthuis A., Westerhuis B., van Deursen C. // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. —1997. —35, N 1. —P. 53-56.
57. Bates G.W., Wernicke J. // J.Biol.Chem. —1971. —246, N 11. —P. 3679—3685.
58. Шилина Н.М., Котеров Л.Н., Конь И.Я. // Бюлл. експерим. биол. мед. —1997. —123, N 1. —C. 46-50.
59. Kaneko Y., Kitamoto T., Tateishi J., Yamaguchi K. Ferritin immunohistochemistry as a marker for microglia // Acta Neuropathol. —1989. —V.79. —P. 129-136.
60. Finch C, Bellotti V, Stray S, Lipschitz D, Cook J, Pippard M, Huebers H. Plasma ferritin determination as a diagnostic tool // Western J. Med. —1986. —145. —P. 657-63.
61. Тодоров Й. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. —София: Медицина и физкультура, 1966. —1038 с.
62. Huebers H. A., Finch C. A. // Physiol. Rev. —1987. —67, N 2. —P. 520—568.
63. Cazzola M, Bergamischi G, Tonon L, Arbustini E, Grasso M, Vercesi E, Barosi G, Bianchi RPE, Cairo G, Arosio P. Hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome: relationship between phenotypes and specific mutations in the iron-responsive element of ferritin light-chain mRNA // Blood. —1997. —V. 90, N 2. —P. 814-21.
64. Stimes M.A., Wang W.S., Dullman P.R. Hemablastose in child: transformation of ferritine pathways// Scand.J.Haematol. —1977. —19. —P. 153-158.
65. Finch C, Bellotti V, Stray S, Lipschitz D, Cook J, Pippard M, Huebers H. Plasma ferritin determination as a diagnostic tool // Western J. Med. —1986. —V. 145. —P. 657-663.
66. Lipschitz D.A., Cook J.D., Finch C.A. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. —1975. —148, N 2. —P. 358-364.
67. Bhandari S, Owda AK, Kendall RG, Moran N, Norfolk DR, Brownjohn AM, Turney JH. Red cell ferritin, a marker of iron deficiency in hemodialysis patients // Ren. Fail. —1997. —V. 19, N 6. —P. 771-780.
68. Tchernia G., Archambeaud M.P., Yvart J., Diallo D // Clin. Lab. Haematol. —1996. —18, N 3. —P. 147-153.
69. Herbert V, Jayatilleke E, Shaw S, Rosman AS, Giardina P, Grady RW, Bowman B, Gunter EW. Serum ferritin iron, a new test, measures human body iron stores unconfounded by inflammation. Stem Cells. —1997. —V. 15, N 4. —P. 291-296.
70. ten Kate J, Wolthuis A, Westerhuis B, van Deursen C. The iron content of serum ferritin: physiological importance and diagnostic value // Eur J Clin Chem Clin Biochem. —1997. —V. 35, N 1. —P. 53-56.
71. Fischer R., Heinrich H.C. Biosusceptometry — current status of clinical diagnostics and biomagnetic research. // Biomagnetism: Clinical aspects. Elsvier Publishing Co., 1992. —P. 573-581.
72. Fisher R, Eich E, Engelhardt R, Heinrich HC, Kessler M, Nielsen P. The calibration problem in liver iron susceptometry. In: Williamson S. et al, eds. Advances in Biomagnetism. New York: Plenum Press, 1989. —P. 501-504.
73. Gomori J, Horev G, Tamary H. Hepatic iron overload: Quantitative MR imaging // Radiology. —1991. —V. 179. —P. 367-369.
74. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, Ellegaard J. Non-invasive assessment of tissue iron overload in the liver by magnetic resonance imaging // Br. J. Haematol. —1994. 87, 1. —171-84.
75. Gutteridge J M C, Rowley D A, Griffits E, Halliwell B. Low molecular-weight iron complexes and oxygen radicals reactions in idiopatic haemochromatosis // Clin. Sci. —1985. —V. 68. —P. 463-467.
76. Hershko C. Non-transferrin plasma iron // British J. Haematology. —1987. —V. 66. —P. 149-151.
77. Aruoma OI, Bomford A, Polson RJ, Halliwell B. Nontransferrin-bound Iron in Plasma from Hemachromatosis Patients: Effect of Phlebotomy Therapy // Blood. —1988. —V. 72. —P. 1416-1419.
78. Kime R, Gibson A, Yong W, Hider R, Powers H. Chromatographic method for determination of non-transferrin-bound iron suitable for use on the plasma and bronchoalveolar lavage fluid of preterm babies // Clin. Sci. Colch. —1996. —V. 91, N 5. —P. 633-638.
79. Breuer W, Epsztejn S, Millgram P, Cabantchik I Z. Transport of iron and other transition metals into cells as revealed by a flourescent probe // Am. J. Physiol (Cell). —1995. —V. 268. —P. 1354-1361.
80. Nielsen P, Dullmann J, Wulfhenkel U, Heinrich H C. Non-transferrin-bound-iron in serum and low-molecular weight-iron in the liver of dietary iron-loaded rats // Int. J. Biochem. —1993. V. 25. —P. 223-232.
81. Tarasova N I, Kubrina L N, Kovalenko OA, Vanin A F. Localization of free iron in mouse liver cells // Studia Biophysica. —1980. —V. 80. —P. 133-139.
82. Mykhaylyk O.M., Dudchenko N.A. Nonheme iron determination in biological samples on evidence derived from electron spin resonance data. In: Metal Ions in Biology and medicine. V. 5. —Paris: John Libbey Eurotext, 1998. —P. 3-7.
83. Дудченко Н. А., Михайлик О. М. Визначення в біологічних тканинах концентрації заліза, що хелатується, методом спектроскопії електронного спінового резонансу // Укр. біохім. журн. —1999. —Т. 71, № 3. —С. 122-127.
84. Aisen P., Pinkowitz R.A., Leibman A. EPR and other studies of the iron-binding sites of transferrin // Ann. N. Y. Academy Sci. —1973. —V. 222, № 12. —P. 337-346.
85. Левина А.А., Андреева А.П., Цибульска М.М., Цапин А.И., Быков С.С., Токарев Ю.Н. // Гематология. —1992. —№ 4. —C. 13-16.
86. Mykhaylyk O.M., Dudchenko N.A., Orlova T.A. et al. Assesment of Nonheme Iron Status in the Whole Blood, Plasma and Serum: Healthy Neonates and Patients with Iron Overload. In: Abstracts of the 10th International Symposium on Trace Elements in Man and Animals, TEMA10, May 2-7, 1999, Evian, France. —P. 404.
87. Mikhailik O.M., Razumov O. N., Dudchenko A.K., Pankratov Yu.V., Dobrinsky E.K., Sosnitsky V.N., Bakai E.A. Use of ESR, Mossbauer spectroscopy and SQUID-magnetometry for the characterization of magnetic nanoparticles on the base of metal iron and its implications in vivo. In "Scientific and clinical applications of magnetic carriers", Plenum Press, NY., 1997. —P. 277-298.
88. Harris, J. G. H., Grimaldi, J. E., Awschalom, D. D., 1999, Excess Spin and the Dynamics of Antiferromagnetic Ferritin, cond-mat/9904051 (April 2, 1999).
89. Vymazal, J. A., Brooks, R. A., Baumgarner, C. A., Tran, V. A., Katz, D. A., Bulte, J. W. A., Bauminger R.A., Di Chiro G. T. The relation between brain iron and NMR relaxation times: an in vitro study // J. Magn. Reson. Me. —V. 35. —P. 56-61.
90. Harris ZL, Klomp LW, Gitlin JD. Aceruloplasminemia: an inherited neurodegenerative disease with impairment of iron homeostasis // Am. J. Clin Nutr. —1998. —V. 67, N 5. —P. 972-977.
91. V.I.Shnyrkov, V.P.Timofeev et.al., Development of high Tc superconductor SQUID-based magnetometer // Cryogenics. —1993. —V. 33, N 6. —P. 632.
92. V.P.Timofeev, C.G.Kim and V.I.Shnyrkov. Characteristics of HTS SQUID-based Susceptometer // Journal of Magnetics. —1998. —V. 3. —P. 82.
93. Hay WW, Thilo E, Curlander JB. Pulse oxymentry in neonatal medicine // Clin Perinatol. —1991. —V. 18, N 3. —P. 441-72.
94. Poets SF, Southall DP. Noninvasive monitoring of oxygenation in infants and children: practical consideration and areas of concern // Pediatrics. —1994. —V. 93, N 5. —P. 737-46.
95. Патент України N 15569, МКИ G 01 N/27/30. від 16.07.93, Eлектрохімічний датчик кисню E.A. Бакай, В.П.Афанасьева, Н.В.Нікітіна, Л.О.Соколова.; P.Afanas'eva, A. Bakaj, E.M.Roytman, L.V. Matuchenko ,V.L.Osaylenko Tht use of electrochemical analysis methods to determine oxygen pressure in biological entities. International congres on analytical chemistry. Moscow, Russia, June 1997. Abstracts. —V. 2, P. 39. 96. E.A.Lebedev, M.Yu.Antomonov. Expansion of the probabilistic description of mortality functions // Medical Cybernetics (Cybernetics and Computing Technology), Allerton Press, INC., N 110, 1998, p. 1-6.

| Содержание |