ПЕРСПЕКТИВЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ МОДУЛЯТОРОВ АПОПТОЗА В КАЧЕСТВЕ НЕЙРО-, КАРДИО-, ГЕПАТО- И НЕФРОЦИТОПРОТЕКТОРОВ (обзор литературы)

В.Н. Залесский, к.м.н., А.А. Фильченков, к.б.н.

Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско, г. Киев Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого, г. Киев

Апоптоз, часто называемый физиологической гибелью клетки, является энергетически активным, генетически контролируемым процессом, который служит для элиминации дефектных или поврежденных клеток, а также выполняет роль биологических "часов" клетки, ограничивающих время ее жизни [53]. Отмирание клеток тканей и органов человека происходит также с помощью другого механизма — некроза. В этом случае разрушение клеток происходит после воздействия на них экстремальных факторов (гипоксия, гипертермия, механическая травма, электрический ток, щелочи, кислоты, вирусная инфекция и др.).

Физиологическая гибель клеток обычно сопровождается рядом характерных событий, имеющих определенную последовательность: поступление сигнала от индукторов (цитостатики, онкогены, цитотоксические Т-лимфоциты, вирусные белки, свободные радикалы, оксиданты, УФ- или g-излучение и др.) или физиологических активаторов (Сa²⁺, глюкокортикостероиды, нейротрансмиттеры, АТФ, NO, каспазы, ангиотензин, Fas-лиганд) апоптоза; активация определенных генов (в первую очередь р53) и синтез специфических белков, ассоциированных с апоптозом; разрушение цитоскелета и фрагментация ядра; формирование и отпочковывание везикул, окруженных мембраной; поглощение везикул и остатков клетки соседними клеточными структурами и тканевыми макрофагами без последующего развития воспаления и соединительнотканного замещения [1].

Апоптоз индуцируется как эндо-, так и экзогенными факторами [3]. При этом в здоровом взрослом организме клеточный гомеостаз поддерживается за счет баланса между клеточной гибелью и пролиферацией [45]. Установлено, что нарушение процесса клеточной гибели является важным звеном патогенеза многих заболеваний человека (табл. 1). Супрессия, гиперэкспрессия или мутации генов, контролирующих апоптоз, приводят к активации или ингибированию этого процесса [18].

Особое значение при изучении апоптоза в настоящее время придается возможностям использования в целях терапии ингибирования или активации этого вида клеточной гибели. Для заболеваний, связанных с замедлением апоптоза (опухоли), разрабатываются методы, способные ускорить этот процесс. Наиболее перспективным и заслуживающим внимания является так называемые метод "вирусного вектора". В ДНК вируса с инактвированными патогенными свойствами и сохранной белковой капсулой встраивают гены-индукторы апоптоза. При проникновении в клетку вирус начинает размножаться, вследствие чего активируется функция генов-индукторов апоптоза. Подобный механизм запуска гибели клетки в настоящее время проходит апробацию, в частности при лечении онкологических заболеваний [4]. Предполагается, что "вирусный вектор" можно использовать и при заболеваниях с усиленным апоптозом, только в вирусную ДНК при этом встраиваются не индукторы, а ингибиторы апоптоза. Помимо этого, активно ведется поиск лекарственных препаратов, способных замедлять апоптоз (табл. 2). Это направление является существенным для создания эффективных методов лечения многих заболеваний человека.

Заболевания внутренних органов, сопровождающиеся избыточным апоптозом, и перспективы их лечения модуляторами апоптоза

Мозг. Среди заболеваний нервной системы апоптоз играет особую роль в развитии церебральных дегенераций. Общим для всех нейродегенеративных заболеваний является снижение устойчивости нервных клеток к стимуляторам апоптоза — эксайтоаминокислотам, вирусным белкам или ионам кальция. Однако механизмы индукции апоптоза при различных заболеваниях ЦНС имеют существенные различия. Так, в патогенезе болезни Паркинсона важную роль играет нарушение дыхательной функции митохондрий за счет блокирования митохондриального комплекса. В результате этого в клетках нервной ткани происходит снижение содержания АТФ и последующее уменьшение образования глютатиона, который является универсальным антиоксидантом. Следующий этап заболевания характеризуется развитием окислительного стресса, связанного с накоплением свободных радикалов. В таких условиях активируются NMDA-рецепторы, что приводит к повышенному поступлению в клетку ионов кальция и последующей гибели клеток [50].

Применение агонистов дофаминовых рецепторов и блокаторов В-моноаминоксидазы повышает жизнеспособность культуры симпатических нейронов в эксперименте, что связывают с активацией экспрессии нейротрофических факторов, ингибирующих апоптоз [62]. Нейропротекторное действие препаратов, ингибирующих активность моноаминооксидазы типа В (L-депренил, имеющий торговое название селегилин или юмекс), может являться результатом их непосредственного воздействия на экспрессию антиапоптических генов [49]. Селегилин также проявляет способность связывать гидроксильные радикалы, что может предотвращать развитие окислительного стресса или ослаблять его выраженность [52]. Современные представления о возможном биохимическом субстрате цитопротекторного действия селегилина противоречивы. Однако важно отметить, что благодаря антиапоптическому действию данного лекарственного препарата достигается замедление прогрессирования болезни Паркинсона, а также снижение дозы L-ДОФА, применяемого в сочетании с селегилином.

В патогенезе бокового амиотрофического склероза (БАС) принимает участие, по-видимому, несколько факторов. В первую очередь необходимо отметить частую мутацию гена супероксиддисмутазы-1, приводящую к возрастанию содержания в нервной ткани свободных радикалов, а также в ликворе концентрации эксайтаминокислот и повышение числа постсинаптических рецепторов к ним. В настоящее время для лечения БАС исследуется рилузол, который является антагонистом NMDA-рецепторов. В условиях in vitro препарат снижает уровень апоптоза нейронов, индуцированного глутаматом и аспартатом, за счет препятствия действию этих эксайтоаминокислот. Применение этого препарата позволяет в среднем на 5 лет повысить выживаемость больных и отдалить их инвалидизацию [14].

Патогенез болезни Альцгеймера до настоящего времени остается мало изученным. Одним из возможных механизмов считается внутриклеточное отложение b-амилоида и предшественника амилоидного белка APP (amyloid precursor protein). Не исключено, что апоптоз при болезни Альцгеймера реализуется по механизму ускоренного старения с патологическим накоплением кальция внутри клетки за счет активации NMDA-рецепторов с последующей активацией протеаз и гибелью клеток [8].

Среди медикаментов, блокирующих апоптоз нейронов, активно исследуется препарат флупиртин, который является неопиатным анальгетиком центрального действия с миорелаксирующими свойствами. Его анальгетический эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов и антагонизмом с NMDA-рецепторами. В условиях in vitro доказано нейропротекторное действие флупиртина [48]. Ингибирование апоптоза при этом может быть связано с блокадой NMDA-рецепторов и снижением проникновения йонов кальция внутрь клетки. Показано, что флупиртин действует не только на уровне рецепторных белков, но также повышает экспрессию антиапоптического гена bcl-2 и стимулирует синтез глутатиона. В последнее время, с учетом роли свободных радикалов в развитии апоптоза, ведется активный поиск новых веществ, способных препятствовать их токсическому воздействию на клетки.

Сердце. Для клеток, имеющих терминальную дифференцировку, а к таковым относятся клетки мышцы сердца, апоптоз не является характерным. Однако при кардиомиопатиях, гипертрофии миокарда и хронической сердечной недостаточности различной этиологии часто происходит прогрессивное снижение сократительной способности левого желудочка. Причем нередко этот процесс протекает без каких-либо признаков ишемии миокарда. Ультраструктурные исследования кардиомиоцитов у больных с кардиомиопатиями, гипертрофией миокарда и хронической сердечной недостаточностью, а также экспериментальные модели недостаточности левого желудочка четко показали наличие дегенеративных изменений кардиомиоцитов при этой патологии [15].

При ишемии/реперфузии, особенно на ранних стадиях реперфузии, когда имеет место депрессия сократительной функции миокарда, отмечается прирост Н₂О₂ более, чем на 600 % [44]. Кроме того, сами кардиомиоциты продуцируют оксид азота и другие активные формы кислорода, которые, как известно, являются индукторами апоптоза. При этом происходит ингибирование активности супероксиддисмутазы, каталазы, глютатионпероксидазы, снижается уровень токоферола, повышается перекисное окисление липидов [7]. Другими словами, отмечается резкий дефицит в организме антиоксидантов, что может служить пусковым моментом в развитии апоптоза кардиомиоцитов. Для объяснения природы апоптоза кардиомиоцитов также необходимо учесть результаты исследований в области ренин-ангиотензиновой системы человека. В тканях предсердий человека были идентифицированы рецепторы к ангиотензину II типа [54]. Обычно рецепторы этого типа экспрессируются в эмбриональных тканях и отсутствуют в постнатальном периоде развития [13]. При дисфункции миокарда происходит реэкспрессия рецепторов к ангиотензину II типа, которые опосредуют передачу апоптического сигнала [7].

Другой вероятной причиной развития апоптоза кардиомиоцитов является повышение внутриклеточной концентрации йонов кальция. Кроме того, известна роль a-TNF в качестве индуктора апоптоза клеток миокарда. Повышение уровня этого цитокина может приводить к развитию кардиомиопатии и отеку легких. Поэтому нельзя исключить, что существует связь между a-TNF-индуцированным апоптозом и дисфункцией миокарда, вызываемой этим цитокином [7].

В настоящее время интенсивно изучается роль каспаз в физиологической гибели клеток в условиях развития сердечной недостаточности. Панкаспазный ингибитор z-VAD.fmk блокирует апоптоз кардиомиоцитов и приводит к существенному уменьшению площади инфаркта миокарда у крыс, подвергшихся реперфузии in vivo [57]. Ряд исследований свидетельствует об участии каспаз в процессе высвобождения цитохрома с при гипоксии и индукции апоптоза клеток мышцы сердца [24, 60]. В недавно проведенных исследованиях было выявлено повышение уровня каспаз и µ-TNF в кардиомиоцитах больных с сердечной недостаточностью, в том числе при кардиомиопатиях [9, 11]. Ряд кардиоцитопротекторных соединений (z-VAD.fmk; SB 203580; PD 98059; инсулиноподобный фактор роста I, N-ацетил-цистеин и др.) прошел экспериментальные и предклинические испытания (табл. 2). В этой связи перспективны клинические исследования препарата карведилол, который зарегистрирован фирмой "Smith Kleine Beecham Pharmaceuticals" под торговым названием "Coreg". Карведилол представляет собой b-блокатор нового поколения с выраженной антиоксидантной и умеренной сосудорасширяющей активностью. В проведенных клинических исследованиях препарат показал значительное снижение уровня смертности у больных с сердечной недостаточностью. Механизмом антиапоптического действия препарата является подавление экспрессии в кардиомиоцитах рецептора Fas [61].

Определенные перспективы предупреждения рестеноза после проведения процедур ангиопластики связаны с поиском путей фармакологической регуляции апоптоза гладкомышечных клеток стенки коронарных артерий. Несомненный клинический интерес представляет дальнейший поиск новых синтетических белковых соединений, способных ингибировать активность каспаз, а также тормозить активацию различных киназ (р38, ERK, JNK e a?.), которые принимают участие в индукции апоптоза.

Очевидна актуальность дальнейшей разработки принципиально нового направления превентивного лечения ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, обусловленного как некротической, так и апоптической гибелью кардиомиоцитов. Такое воздействие характеризуется кардиоцитотропностью и не связано с изменением гемодинамики [16, 20]. Наиболее перспективными среди кардиоцитопротекторов считаются препараты метаболической терапии: антагонисты кальция, ограничивающие вход ионов кальция в клетки миокарда; b-блокаторы, уменьшающие дефицит кислорода в мышце сердца; стабилизаторы мембран, ограничивающие распад фосфолипидов и жирных кислот, и некоторые другие. В дальнейшем особое внимание будет уделено созданию новых препаратов, способных влиять на метаболические звенья, ответственные за формирование перехода от ишемии к апоптозу кардиомиоцитов [58].

Печень. Этот орган вовлечен во многие патологические процессы, и его повреждение вызывает значительные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты. В индукции гибели клеток печени наиболее часто принимают участие химические и иммунные факторы. Степень гепатоцитотоксичности химических агентов зависит от их концентрации и локализации гепатоцитов в печеночной дольке. При этом химические токсиканты могут взаимодействовать с макромолекулами клеток-мишеней непосредственно либо опосредованно через реактивные метаболиты.

Гепатоциты функционируют в условиях высоких концентраций реактивных и токсических форм лекарственных препаратов, на которые приходится до 25 % всех случаев цитотоксических повреждений печени. Причем лекарственные препараты оказывают проапоптическое действие не только на гепатоциты, но и на синусоидальные эндотелиальные клетки. Отмечена избирательная токсичность ксенобиотиков в отношении клеток эндотелия сосудов печени, но не гепатоцитов. Обнаружено значительное сходство патоморфологической картины печеночной паренхимы при лекарственных повреждениях и хроническом (в том числе алкогольном) гепатите, холестазе и циррозе печени [27].

Иммунные механизмы гепатоцитотоксических реакций реализуются через клеточные кооперации и опосредуются цитокинами, оксидом азота и системой комплемента. Цитотоксичность лимфоцитов занимает видное место в патогенезе различных заболеваний печени. Выделяют несколько основных механизмов реализации их цитотоксического действия. Т-лимфоциты способны распознавать антигены клеток-мишеней и активироваться при взаимодействии с ними. Затем происходит индукция Fas-зависимого апоптоза клеток-мишеней, вызванная специфическим связыванием тримеров Fas-лиганда. С другой стороны, активация цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к высвобождению из их гранул перфорина и гранзимов. Считается, что перфорин образует в плазматической мембране клеток-мишеней поры, через которые внутрь клеток проникают гранзимы. Один из них (гранзим В) является сериновой протеазой, способной активировать каспазный каскад ферментативных реакций, приводящих к элиминации клеток-мишеней (см. [2]).

В ткани неповрежденной печени апоптоз гепатоцитов преимущественно происходит в перивенозной и центролобулярной зонах микроциркуляции ее долек, и процесс гибели клеток обычно не превышает 3 часов. Апоптические клетки часто обнаруживают при различных заболеваниях печени и ее повреждениях, но факторы, регулирующие апоптоз, до конца не выяснены. Считают, что кроме участия систем Fas/Fas-лиганд и перфорин/гранзим в механизмах апоптоза гепатоцитов при заболеваниях печени важную роль играют внутриклеточные сигнальные системы, в которых участвуют протеинкиназы А и С. Кроме того, в гепатоцитах обнаружен белок Bax, который выполняет функцию ингибитора антиапоптического белка Bcl-2. Образование гетеродимеров Bax/ Bcl-2 вызывает гибель гепатоцитов путем апоптоза [37].

Необходимо отметить, что изучение гепатоцитотропности антиапоптических соединений пока находится на начальной стадии исследований. Среди медикаментов, способных избирательно блокировать апоптоз гепатоцитов, активно изучаются препарат глицирризин [59] и ингибитор каспазы-1 YVAD.fmk [10]. Механизм цитопротекторного действия первого из них связан с подавлением экспрессии рецептора Fas в гепатоцитах. В связи с выявлением роли свободных радикалов в индукции апоптоза гепатоцитов, в последнее время ведется активный поиск препаратов, способных блокировать гепатотоксичность, зависимую от радикалов.

Почки. В здоровых почках взрослого человека ежедневно подвергается апоптозу около 3 % гломерулярных клеток. При пролиферативных вариантах гломерулонефрита интенсивность апоптоза клеток клубочка достоверно коррелирует с их общим числом [43]. Выраженность апоптоза коррелирует также с интенсивностью протеинурии, однако это отмечено только при мезангиопролиферативном гломерулонефрите. В почечных биоптатах 19 пациентов с люпус-нефритом обнаружена взаимосвязь между интенсивностью апоптоза и индексом хронизации [46]. Другие экспериментальные данные подтверждают, что при этом заболевании наблюдается гиперэкспрессия гена интерлейкина-1b [26]. Ряд исследователей указывает на рост числа клеток, подвергающихся апоптозу, при гломерулопатиях, протекающих с прогрессирующим гломерулосклерозом, в том числе при люпус-нефрите и IgA-нефропатии. При различных вариантах гломерулопатий выявлена активация экспрессии лиганда рецептора Fas и антиапоптического белка Bcl-2. Показано, что гиперэкспрессия Bcl-2 ассоциирована с избыточной пролиферацией мезангиоцитов при гломерулонефрите [47].

В случае острого или хронического ишемического либо токсического воздействия первичной мишенью являются тубулярные клетки [28]. В культуре тканей было показано, что гибель эпителиоцитов проксимальных канальцев почки после действия повреждающих клетку факторов происходит путем апоптоза. При большинстве токсических воздействий тубулярный эпителий становится их мишенью, активно секретируя и реабсорбируя токсические агенты. В опытах in vitro было показано, что эти воздействия сопровождаются усилением апоптоза. Например, при действии хлористого кадмия на клетки проксимального канальцевого эпителия наблюдается зависимая от дозы индукция апоптоза, интенсивность которого угнетается специфическими хелаторами кадмия [55]. Установлено, что нефротоксичность, инициируемая циклоспорином А, коррелирует с активацией апоптоза при тубулоинтерстициальном фиброзе, который частично опосредуется через эффекты ангиотензина II и оксида азота. В частности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II препятствуют развитию интерстициального фиброза и апоптоза, а продукция оксида азота активирует апоптоз и, соответственно, тубулярный фиброз [33, 39].

Конечным результатом аутоиммунного и неаутоиммунного воспаления в почках является снижение их функций, приводящее к развитию нефросклероза [39]. Полагают, что важную роль в формировании последнего играет активация апоптоза. С угнетением этого процесса связывают антисклеротическое действие антигипертензивных средств в профилактике хронической почечной недостаточности [19, 32, 36]. Таким образом, изучение роли апоптоза в патогенезе нефропатий может пролить свет на механизмы их развития и хронизации, а также будет способствовать разработке новых подходов, направленных на торможение и предупреждение раннего нефросклероза [22, 51, 56].

Изучение и расшифровка механизмов апоптоза в клинике внутренних болезней являются одним из наиболее актуальных направлений современной медицинской науки. Наряду с исследованием патогенетических и морфологических особенностей этого процесса можно ожидать прогресс в непосредственном поиске веществ, воздействующих тем или иным образом на гены или белки, регулирующие апоптоз. Врачам основных медицинских специальностей важно знать патофизиологические особенности апоптоза при различных заболеваниях и иметь представления о возможных путях его терапевтической модуляции. Последнее особенно актуально, поскольку рациональное использование модуляторов апоптоза позволит усиливать или замедлять прогрессирование болезни.

Литература
1. Новиков В.С. Программированная смерть клетки. —С. Пб.: Наука, 1996. —276 с.
2. Степанов Ю.М., Фильченков А.А., Кушлинский Н.Е. Система Fas/Fas-лиганд. —Дн..: ДИА, 2000. —48 с.
3. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз (физиологическая гибель клетки). —К.: Витус, 1995. —24 с.
4. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак. —К.: Морион, 1999. —184 с.
5. Фильченков А.А., Абраменко И.В. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека. —К.: ДИА, 2001. —324 с.
6. Aikawa R., Komuro I., Yamazaki T. et al. Oxidative stress activates extracellular signal-regulated kinases through Src and Ras in cultured cardiac myocytes of neonatal rats // J. Clin. Invest. —1997. —V. 100. —P. 1813-1821.
7. Bishopric NH, Andreka P, Slepak T, Webster KA. Molecular mechanisms of apoptosis in the cardiac myocyte // Curr. Opin. Pharmacol. —2001. —V. 1. —P. 141-150.
8. Branconnier R.J., Branconnier M.E., Walshe T.M. et al. Blocking the Ca(²⁺)-activated cytotoxic mechanisms of cholinergic neuronal death: a novel treatment strategy for Alzheimer's disease // Psychopharmacol. Bull. —1992. —V. 28. —P. 175-181.
9. Bristow M.R. Tumor necrosis factor-alpha and cardiomyopathy // Circulation —1998. —V. 97. —P. 1340-1341.
10. Chetritt J., David A., Guillot C. et al. Protective effect of an apoptosis inhibitor in a new model of hepatitis induced by interleukin-4 in the rat // Gastroenterol. Clin. Biol. —1999. —V. 23. —P. 1021-1027.
11. Colucci W.S. Apoptosis in the heart // N. Engl. J. Med. —1996. —V. 335. —P. 1224-1226.
12. Daemen M.A., Heemskerk V.H., van't Veer C. et al. Functional protection by acute phase proteins alpha(1)-acid glycoprotein and alpha(1)-antitrypsin against ischemia/reperfusion injury by preventing apoptosis and inflammation // Circulation —2000. —V. 102. —P. 1420-1426.
13. Dzau V.J., Horiuchi M. Differential expression of angiotensin receptor subtypes in the myocardium: a hypothesis // Eur. Heart J. —1996. —V. 17. —P. 978-980.
14. Eisen A., Krieger C. Pathogenic mechanisms in sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Can. J. Neurol. Sci. —1993. —V. 20. —P. 286-296.
15. Ferrans V.J., Butany J.W. Ultrastuctural pathology of the heart // In: Trump B.F., Jones R.T. (Eds). Diagnostic Electron Microscopy / New York: John Wiley & Sons, 1993. —P. 319-473.
16. Galang N., Sasaki H., Maulik N. Apoptotic cell death during ischemia/reperfusion and its attenuation by antioxidant therapy // Toxicology —2000. —V. 148. —P. 111-118.
17. Goussev A., Sharov V.G., Shimoyama H. et al. Effects of ACE inhibition on cardiomyocyte apoptosis in dogs with heart failure // Am. J. Physiol. —1998. —V. 275. —P. H626-631.
18. Grantham J.J. The etiology, pathogenesis, and treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease: recent advances // Am. J. Kidney Dis. —1996. —V. 28. —P. 788-803.
19. Hamet P, Richard L, Dam TV. et al. Apoptosis in target organs of hypertension // Hypertension —1995. —V. 26. —P. 642-648.
20. Hatem S. Death by apoptosis of cardiomyocytes: from the cells to clinics // Ann. Cardiol. Angeiol. —1997. —V. 46. —P. 513-516.
21. Ing D.J., Zang J., Dzau V.J. et al. Modulation of cytokine-induced cardiac myocyte apoptosis by nitric oxide, Bak, and Bcl-x // Circ. Res. —1999. —V. 84. —P. 21-33.
22. Ishikawa Y., Kitamura M. Anti-apoptotic effect of quercetin: intervention in the JNK- and ERK-mediated apoptotic pathways // Kidney Int. —2000. —V. 58. —P. 1078-1087.
23. Kam P.C., Ferch N.I. Apoptosis: mechanisms and clinical implications // Anaesthesia —2000. —V. 55. —P. 1081-1093.
24. Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R., Newmeyer D.D. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis // Science —1997. —V. 275. —P. 1132-1136.
25. Korenkov A.I., Pahnke J., Frei K. et al. Treatment with nimodipine or mannitol reduces programmed cell death and infarct size following focal cerebral ischemia // Neurosurg. Rev. —2000. —V. 23. —P. 145-150.
26. Lemay S., Mao C., Singh A.K. Cytokine gene expression in the MRL/lpr model of lupus nephritis // Kidney Int. —1996. —V. 50. —P. 85-93.
27. Lewis J.H. Drug-induced liver disease // Curr. Progr. Med. —1999. —V. 2. —P. 249-258.
28. Lieberthal W., Levine J.S. Mechanisms of apoptosis and its potential role in renal tubular epithelial cell injury // Am. J. Physiol. —1996. —V. 271. —P. 477-488.
29. Liu J.J., Peng L., Bradley C.J. et al. Increased apoptosis in the heart of genetic hypertension, associated with increased fibroblasts // Cardiovasc. Res. —2000. —V. 45. —P. 729-735.
30. Ma X.L., Kumar S., Gao F. et al. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase decreases cardiomyocyte apoptosis and improves cardiac function after myocardial ischemia and reperfusion // Circulation —1999. —V. 99. —P. 1685-1691.
31. Maiese K., Vincent A.M. Critical temporal modulation of neuronal programmed cell injury // Cell Mol. Neurobiol. —2000. —V. 20. —P. 383-400.
32. Ono H., Ono Y. Nephrosclerosis and hypertension // Med. Clin. North. Am. —1997. —V. 81. —P. 1273-1288.
33. Perna A., Ruggenenti P., Testa A. et al. ACE genotype and ACE inhibitors induced renoprotection in chronic proteinuric nephropathies // Kidney Int. —2000. —V. 57. —P. 274-281.
34. Phaneuf D., Chen S.J., Wilson JM. Intravenous injection of an adenovirus encoding hepatocyte growth factor results in liver growth and has a protective effect against apoptosis // Mol. Med. —2000. —V. 6. —P. 96-103.
35. Robertson G.S., Crocker S.J., Nicholson D.W., Schulz J.B. Neuroprotection by the inhibition of apoptosis // Brain Pathol. —2000. —V. 10. —P. 283-292.
36. Ruggenenti P., Pagano E., Tammuzzo L. et al. Ramipril prolongs life and is cost effective in chronic proteinuric nephropathies // Kidney Int. —2001. —V. 59. —P. 286-294.
37. Rust C., Gores G.J. Apoptosis and liver disease // Am. J. Med. —2000. —V. 108. —P. 567-574.
38. Sandau K.B., Callsen D., Brune B. Protection against nitric oxide-induced apoptosis in rat mesangial cells demands mitogen-activated protein kinases and reduced glutathione // Mol. Pharmacol. —1999. —V. 56. —P. 744-751.
39. Savill J. Apoptosis and the kidney // J. Am. Soc. Nephrol. —1994. —V. 5. —P. 12-21.
40. Savitz S.I., Erhardt J.A., Anthony J.V. et al. The novel beta-blocker, carvedilol, provides neuroprotection in transient focal stroke // J. Cereb. Blood Flow Metab. —2000. —V. 20. —P. 1197-1204.
41. Schabitz W.R., Sommer C., Zoder W. et al. Intravenous brain-derived neurotrophic factor reduces infarct size and counterregulates Bax and Bcl-2 expression after temporary focal cerebral ischemia // Stroke —2000. —V. 31. —P. 2212-2217.
42. Shen J.G., Quo X.S., Jiang B. et al. Chinonin, a novel drug against cardiomyocyte apoptosis induced by hypoxia and reoxygenation // Biochim. Biophys. Acta —2000. —V. 1500. —P. 217-226.
43. Shimizu A., Kitamura H., Masuda Y. et al. Apoptosis in the repair process of experimental proliferative glomerulonephritis // Kidney Int. —1995. —V. 47. P. 114-121.
44. Slezak J., Tribulova N., Pristacova J. et al. Hydrogen peroxide changes in ischemic and reperfused heart. Cytochemistry and biochemical and X-ray microanalysis // Am. J. Pathol. —1999. —V. 147. —P. 772-781.
45. Solary E., Dubrez L., Eymin B. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Eur. Respir. J. —1996. —V. 9. —P. 1293-1305.
46. Soto H., Mosquera J., Rodriguez-Iturbe B. et al. Apoptosis in proliferative glomerulonephritis: decreased apoptosis expression in lupus nephritis // Nephrol. Dial. Transplant. —1997. —V. 12. —P. 273-280.
47. Takemura T., Murakami K., Miyazato H. et al. Expression of Fas antigen and Bcl-2 in human glomerulonephritis // Kidney Int. —1995. —V. 48. —P. 1886-1892.
48. Tapia-Arancibia L., Rage F., Recasens M., Pin J.P. NMDA receptor activation stimulates phospholipase A2 and somatostatin release from rat cortical neurons in primary cultures // Eur. J. Pharmacol. —1992. —V. 225. —P. 253-262.
49. Tatton W.G. Modulation of gene expression rather than monoamine oxidase inhibition: (L)-deprenyl-related compounds in controlling neurodegeneration // Neurology —1996. —V. 47 (Suppl. 3). —P. 171-183.
50. Temlett J.A. Parkinson's disease: biology and aetiology // Curr. Opin. Neurol. —1996. —V. 9. —P. 303-307.
51. Thevenod F., Friedmann J.M., Katsen A.D., Hauser I.A. Up-regulation of multidrug resistance P-glycoprotein via nuclear factor-kappaB activation protects kidney proximal tubule cells from cadmium- and reactive oxygen species-induced apoptosis // J. Biol. Chem. —2000. —V. 275.- P. 1887-1896.
52. Wu R.M., Murphy D.L., Chiueh C.C. Suppression of hydroxyl radical formation and protection of nigral neurons by L-deprenyl (selegiline) // Ann. N.Y. Acad. Sci. —1996. —V. 786. —P. 379-390.
53. Wyllie A.H., Kerr J.F., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol. 1980. —V. 68. —P. 251-306.
54. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1996. —V. 93. —P. 156-160.
55. Yan H., Carter C.E., Xu C. et al. Cadmium-induced apoptosis in the urogenital organs of the male rat and its suppression by chelation // J. Toxicol. Environ. Health —1997. —V. 52. —P. 149-168.
56. Yao K., Sato H., Ina Y. et al. Benidipine inhibits apoptosis during ischaemic acute renal failure in rats // J. Pharm. Pharmacol. —2000. —V. 52. —P. 561-568.
57. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., Maruyama Y. Attenuation of ischemia/reperfusion injury in rats by a caspase inhibitor // Circulation —1998. —V. 97. —P. 276-281.
58. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., Maruyama Y. Apoptosis in relevant clinical situations: contribution of apoptosis in myocardial infarction // Cardiovasc. Res. —2000. —V. 45. —P. 630-641.
59. Yoshikawa M., Toyohara M., Ueda S. et al. Glycyrrhizin inhibits TNF-induced, but not Fas-mediated, apoptosis in the human hepatoblastoma line HepG2 // Biol. Pharm. Bull. —1999. —V. 22. —P. 951-955.
60. Yue T.L, Ohlstein E.H., Ruffolo R.R., Jr. Apoptosis: a potential target for discovering novel therapies for cardiovascular diseases // Curr. Opin. Chem. Biol. —1999. —V. 3. —P. 474-480.
61. Yue T.L., Ma X.L., Wang X. et al. Possible involvement of stress-activated protein kinase signaling pathway and Fas receptor expression in prevention of ischemia/reperfusion-induced cardiomyocyte apoptosis by carvedilol // Circ. Res. —1998. —V. 82. —P. 166-174.
62. Ziv I., Melamed E., Nardi N. et al. Dopamine induces apoptosis-like cell death in cultured chick sympathetic neurons: a possible novel pathogenetic mechanism in Parkinson's disease // Neurosci. Lett. —1994. —V. 170. —P. 136-140.

| Содержание |