УДК 613.1:613.6:632.95

ПРИНЦИПЫ И ПУТИ ОЦЕНКИ ОПАСНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ПЕСТИЦИДОВ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

Н.Г. Проданчук, д. м. н. проф., Е.И. Спыну, д. м. н. проф.

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя

В мировой науке и практике методологические принципы разработки гигиенических регламентов все еще базируются на исследовании изолированного действия пестицидов. Установленные закономерности их поведения в организме и окружающей среде положены в основу законодательно утвержденных нормативов многих тысяч веществ в пищевых продуктах, воде, воздухе, почве и др. (ДСанПіН "Допустимые уровни содержания пестицидов в сельскохозяйственном сырье, пищевых продуктах, воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе, воде водоемов, почве", 1995).

Между тем, специфика применения пестицидов (диспергирование на полях, садах, огородах, лесах и др.), а также других химических веществ, загрязняющих одновременно многие среды, диктует необходимость интегрированного подхода к оценке опасности многокомпонентного действия пестицидов для человека.

На рисунке отражены основные источники возможного комплексного поступления ксенобиотиков в организм человека с учетом отрасли использования химических веществ.

Каждое из указанных направлений имеет свои специфические особенности. Так, при использовании пестицидов происходит распыление препаратов на полях, в садах, огородах, лесах, что определяет наличие остаточных их количеств в продуктах растительного и животного происхождения, в воздухе, воде водоемов, почве. К специфике применения относятся также принятые в сельском хозяйстве системы применения пестицидов, включающие повторяемость обработок в течение одного сезона и многих лет одной и той же культуры, а также разных видов растений препаратами разных химических групп.

Остатки этих пестицидов различными путями поступают в организм человека параллельно, последовательно или одновременно в течение небольшого отрезка времени (недели, месяцы), а когда речь идет о препаратах, отнесенных к стойким органическим загрязнителям (СОЗ) — на протяжении многих лет и даже всей жизни человека. Среди разрешенных к применению пестицидов ряд веществ отнесены к II и III группам опасности (согласно ДСанПіН 8.8.1.002-98). Как правило, пестициды I группы опасности запрещены к применению.

Сравнительно новым видом загрязнителей являются полимерные и синтетические материалы, занявшие ведущее место в оформлении жилища человека, строительстве зданий, производстве мебели, одежды, обуви, в бытовой химии, использовании в пищевой промышленности (пленки для упаковки хлебобулочных, мясных, рыбных изделий, затаривании молока, сыра, колбас и др.)

Синтетические средства используются в водоснабжении и мелиорации в системах транспортировки питьевой воды, опреснительных установках, фильтрах для воды, изготовлении шприцов, сосок, системах переливания крови. Все это является еще одним, часто весомым источником химического загрязнения среды обитания человека. Из полимерных материалов могут выделяться мономеры, компоненты эпоксидных смол, соли тяжелых металлов, формальдегид, фенол, стирол, бензол, этилбензол, метанол, ацетон, диметиламин, толуол, дибутилфталат и др. Среди этих веществ есть препараты II и III классов опасности. Ряд пестицидов одновременно присутствует в строительных материалах, синтетической одежде, обуви, в пищевых продуктах и др. Так, в картофеле обнаружено 5 пестицидов, в молоке и в яйце 7-10 [1].

Пестициды могут поступать в организм ингаляционно, перкутанно и перорально, как в процессе обработки плантаций, контакта с различными изделиями, так и вторично, как результат миграции в контактирующие среды.

В литературе опубликованы тысячи случаев (острых, подострых и хронических) интоксикаций, описаны различные отдаленные и побочные последствия (канцерогенное, мутагенное, эмбриотоксическое, репродуктивное, аллергенное) как результат воздействия пестицидов.

Для оценки вредного действия необходимо идентифицировать соединение и определить путь его движения от источника образования и выделения до человека. Возможно первичное воздействие при обработках объекта, а также вторичное в результате миграции по коротким и длинным экологическим цепям (почва-воздух, вода-пища и др.)

Таким образом, в реальных условиях может иметь место воздействие многочисленных химических веществ.

Возможность развития той или иной патологии в первую очередь определяется дозой химического вещества. При этом должно учитываться классическое положение токсикологии, гласящее, что ядов как таковых не существует, все зависит от условий воздействия.

В результате проведенной в мире огромной работы по профилактике загрязнения объектов окружающей среды (регламентация ассортимента, норм расхода, форм применения, установление очистных сооружений и др.) резко снизилось содержание пестицидов в среде обитания человека. Опасен ли существующий уровень содержания пестицидов в разных объектах?

Опубликованые данные свидетельствуют о возможности нарушения здоровъя при воздействии пестицидов на уровнях, не превышающих нормативов в отдельных средах.

Так, может быть вредным для здоровья людей поступление комплекса пестицидов с продуктами питания на уровне, не превышающем МДУ [2]. Угрозу для здоровья населения может представлять систематическое поступление с пищей, водой и атмосферным воздухом комплекса химических веществ на уровне, не превышающем допустимых гигиенических нормативов [3].

Согласно материалам [4], при вскармливании детей грудным молоком нагрузка хлорорганическими пестицидами (ХОП) может превышать допустимые суточные дозы [5]. Загрязнение грудного молока обнаружено у жителей Украины, не имевших производственных контактов с ХОП. Показано, что 100% обследованных являются носителями ХОП и тяжелых металлов [4, 5].

Комбинированное действие смеси линдана, перметрина и метафоса на уровне ДСД (по сравнению с их изолированным действием) привело к поражению микроциркулярного аппарата и возникновению жировой дистрофии печени у новорожденных крысят [6].

В случаях, когда содержание в воздухе циперметрина, пропаргита, процимидона было выше или на уровне ПДК, отмечено накопление этих веществ в биосредах работающих с негативным их действием на организм [7].

Результаты вышеназванных исследований позволяют заключить, что причина неблагополучного положения кроится в комплексном (Ком) и комбинированом (КД) действии разных веществ на организм человека.

Проблема КД в фармакологии и токсикологии уходит в далекое прошлое (школы Н.П. Кравкова, Н.В. Лазарева, Н.В. Правдина и сотр.). Несмотря на сотни выполненных работ, оценка КД остается наиболее сложной с позиции теории и практики.

При поступлении нескольких химических веществ в организме происходит их взаимодействие, результаты которого трудно прогнозировать, так как работают многочисленные факторы, определяющие исход процесса. Важнейшее значение имеют определение особенностей взаимодействия химических веществ с биохимическими структурами организма, рецепторами, активными центрами ферментов, специфика метаболизма в организме, выяснение процессов всасывания, выделения и др. Необходимо учитывать возможность усиления активации или торможения действия одного вещества другим.

К числу основных типов взаимодействия токсических веществ, как известно, относят суммирование, потенцирование, антагонизм, независимое действие. В зависимости от дозы вещества, времени их воздействия, разнообразия характера механизма действия, процессов детоксикации, имеет место тот либо иной тип КД.

Учитывая сложность и многоплановость КД химических веществ, внимание исследователей уделяется главным образом изучению бинарных, в меньшей степени четырехкомпонентных веществ, преимущественно при воздействии смертельных и токсических доз.

Анализ имеющейся информации [8] позволяет считать, что при острых отравлениях регистрируются все три типа КД. Согласно данным [9], при действии бинарных смесей 24 пестицидов суммация эффектов отмечена в 5, антагонизм — 5 и потенцирование только в 2 случаях. При одновременном введении смеси в соотношениях, которые имеют место в реальных условиях, токсического действия не выявлено. Изучение 8 комбинаций пестицидов (24 варианта) показало, что КД по типу потенцирования не отмечено. Потенцирование обнаружено по критерию ЛД₅₀ (мыши) только при КД дециса с фоксимом и белофосом. Изучение 8 комбинаций пестицидов, в состав которых входило по 3 компонента, показало, что в четырех случаях КД проявилось по типу суммации, ещё четырех — по типу антагонизма.

Показано [10], что при изолированном действии дилдрин и эндосульфан не вызывают усиления b-галактозидазной активности дрожжей. В том случае, когда эти 2 пестицида вносили в среду инкубации вместе, отмечено повышение b-галактозидазной активности на несколько порядков.

Значительно более сложно по сравнению с острым отравлением оценить КД при хроническом поступлении препаратов в организм, так как критерии оценки действия пестицида многочислены и разнообразны. Это связано с различиями в течении интоксикации, включая специфические и неспецифические защитно-приспособительные механизмы, особенностями токсикокинетики, фазовым характером течения процессов, и др. Особые трудности представляет появление и течение отдаленных эффектов, как результат взаимодействия многих пестицидов.

Большинство исследователей считают, что на уровнях воздействия ПДК, ДСД имеет место эффект суммации [11]. Это послужило основанием для оценки характера КД в гигиене атмосферного воздуха методом суммации [12, 13]. В области гигиены труда используют формулы суммационной токсичности для оценки смесей веществ однонаправленного действия [14].

Принцип суммации положен в основу предлагаемых нами моделей для расчета комплексного и комбинированного действия пестицидов. Классическое понятие доза — эффект отражает следующее уравнение:

где R_фоп — интегральный критерий, отражающий фактическую опасность пестицида; Д_ф — величина, характеризующая суммарную дозовую нагрузку при поступлении веществ с пищевыми продуктами, водой и воздухом ;

ДСД — допустимая суточная доза для человека. Этот показатель интегрально отражает воздействие пестицида на протяжении всей жизни человека. Критерий "допустимая суточная доза" законодательно утвержден для многих сотен пестицидов (ДСанПіН "Допустимые уровни содержания пестицидов в сельскохозяйственном сырье, пищевых продуктах, воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе, воде водоемов, почве", 1995).

Показатель R_фоп расчитан нами для пестицидов различных химических групп. Сопоставлены величины показателя с материалами о состоянии здоровья лиц, контактирующих с фосфорорганическими пестицидами. Эти данные позволили ранжировать показатель риска и выделить классы опасности [15].

Если показатель R_фоп превышает 1, следует считать, что население подвергается воздействию пестицидов на уровне, превышающем безопасный. В этом случае анализируются причинно-следственные связи, обусловившие опасность. Выявляются причины, повлекшие загрязнение того или иного объекта (пища, вода, воздух) и определяется удельный вес данного загрязнителя в суммарной фактической нагрузке разными пестицидами. На основе анализа разрабатывают меры профилактики.

Для оценки опасности комплекного действия пестицидов предлагается следующая модель:

где R_ком — опасность комплексного действия пестицида;
Д_п, Д_в, Д_возд — дозы, поступившие соответственно с пищей, водой и воздухом;
ДСД — допустимая суточная доза для человека заданного пестицида.

Для оценки опасности комбинированного действия пестицидов (Rкд), предлагается следующее уравнение:

где R_{ком j} — R_ком для j-ого пестицида;
Д_{п j}, Д_{вода j}, Д_{возд j} — дозы, поступившие с пищей, водой и воздухом для j-ого пестицида;
ДСД_j — ДСД для j-ого пестицида.

Проведенные расчеты фактической опасности пестицидов показывают, что при комплексном действии ряда мало и умеренно стойких и токсичных современных пестицидов (Опус-топ 33,4 % к.с.; Пантера 40 ЕС; Моспилан 20 % с.п.; Гродил ультра, в.г.; Арамо 5 % к.э. и др.) в случае соблюдения рекомендуемых регламентов (сроки ожидания, выхода на обработанные площади, кратности их использования и др) R ком не превышает 1.

Однако, R_кд при применении персистентных высоко и средне токсичных пестицидов картина изменяется. Так, вклад ДДТ в 6 и более раз может превышать 1. Расчеты показали, что для препарата Космос 50 ТС, соединений диенового синтеза R_кд превышает 1.

Предлагается оценить R_кд как для пестицидов, так и других соединений, в частности полимерных материалов, тяжелых металов. На примере полимерных материалов, используемых в строительстве [16], опасность количественно выраженной фактической нагрузки ряда пестицидов (формальдегид, бензол, фенол, дихлорэтан, стирол и др.) следует оценивать по аэрогенной нагрузке этих веществ и отнести ее к их нормативу.

Для определения судьбы в системе "пестицид — окружающая среда — здоровье человека" особое значение приобретает параметр "время", т.е. речь идет о закономерности "доза — время — эффект". С этой целью нами проведен анализ характера и степени снижения суммарной дозовой нагрузки во времени. Этот параметр рассмотрен нами с учетом деструкции соединений в окружающей среде. Механизм деструкции в том или ином объекте определяется множеством факторов. Основные группы факторов: физико-химические свойства вещества, климатические параметры, биохимические и структурные особенности объекта и условия обработки. Математические описание кривых динамики поведения пестицидов показывает, что согласно химической кинетике, имеют место реакции 1-го, 2-го, а, возможно, и более высоких порядков. Однако, неполная информация о поведении пестицидов в природных объектах не позволяет создать соответствующие сложные математические модели.

Показана возможность использовать с приемлемой точностью упрощенную модель — уравнение химической реакции 1- го порядка [17]. Эта модель применена нами [18] при анализе зависимости "доза — время — эффект" для определения длительности жизни пестицидов в тех или иных объектах. Речь идет об убывании первоначального содержания препаратов на 50 %, 95 % в заданном объекте [19].

Распознавание процесса убывания дозовой нагрузки в реальных условиях позволяет оценить опасность заданного пестицида как в данный момент, так и в искомое время, включая отдаленные отрезки времени в конкретной ситуации. Именно персистентность и способность к миграции в коротких и длинных экоцепях определяют отнесение пестицидов к СОЗ. С этой целью предлагается ввести параметр "время" (t) для оценки R_ком и R_кд.

Тогда модели приобретают следующий вид:

где R_ком(t) — опасность комплексного действия соединения в заданное время; Д_0п, Д_0возд, Д_0вод — содержание вещества на день t₀ в пище, воде, воздухе, соответственно;
К_п, К_вод, К_возд — коэффициенты распада вещества в пище, воде, воздухе;
ДСД — допустимая суточная доза заданного пестицида для человека.

Опасность R_кд отражает следующая модель:

где R_кд(t) — опасность комбинированного действия соединений в заданное время;
R_комj(t) — опасность комплексного действия отдельного соединения.

Использование моделей (4, 5) позволяет расчитать остаточные количества пестицидов в заданное время. Уже на стадии токсиколого-гигиенической оценки новых веществ можно распознать поведение в отдаленные сроки и предупредить глобальное загрязнение природной среды.

Таким образом, изучение закономерностей доза-эффект и доза-время-эффект позволило предложить принципы оценки риска комплексного и комбинированного действия пестицидов и соответствующие математические модели. Это необходимо для определения причин интоксикаций при одновременном и последовательном поступлении в организм человека разных пестицидов, анализа групповых отравлений. Установление причинно-следственных связей позволяет определить необходимые меры для минимизации негативного действия на здоровье человека.

Выводы

1. В реальных условиях окружающей среды воздействие пестицидов на уровнях, не превышающих гигиенических нормативов, может представлять опасность для здоровья. Причина негативного влияния кроется в комплексном и комбинированном воздействии разных веществ, поступающих в организм человека различными путями.

2. Основным типом КД на уровне малых доз (ПДК, ДСД, МДУ и др.) является эффект суммации.

3. Предлагаются математические модели, характеризующие опасность пестицидов, описывающие зависимость "доза — эффект" и " доза — время — эффект" при комплексном и комбинированном их действии.

4. Использование системного подхода для оценки комплексного и комбинированного действия пестицидов позволяет выявить их опасность для здоровья человека, определить причинно-следственные связи в системе "пестициды — окружающая среда — человек" и минимизировать негативный эффект.

Литература
1. Кучак Ю.А., Волощенко З.Л., Иванова Л.Н., Болотный А.В. Мониторинг содержания пестицидов в продуктах питания в СССР // Вопросы питания. —1991. —№6. —С. 27.
2. Антонович Е.А., Болотный А.В., Бурый В.С. Безопасное использование пестицидов в условиях интенсификации сельскохозяйственного производства. Киев: Урожай, 1988. —С. 169.
3. Roch G. Combined effect of drugs and toxic agents. —Wien. New York. —Springer verlag, 1993. —167 p.
4. Кундиев Ю.И. Персистентные хлорорганические пестициды: состояние проблемы в Украине и других странах // Материалы субрегионального совещания по выявлению и оценке выбросов СОЗ. —Санкт-Петербург. — 1-4 июня 1997 г. —С. 147.
5. Демченко В.Ф. Проблема носительства стойких хлорорганических пестицидов в Украине//Актуальные проблемы токсикологии: Тез. докл., Киев. —1999. —С. 94.
6. Гончарук Е.И., Сидоренко Г.И., М.В. Голубчиков, Прокопович А.С. Система мать-плод-новорожденный для изучения комплексного действия химических веществ // Гиг. и санитар. —1990. —№6. —С. 4-7.
7. Кустов В.В., Тиунов Л.А., Васильев Г.А. Комбинированное действие промышленных ядов. —М.: Медицина. —1975. —228 с.
8. Каган Ю.С., Штабский Б.М. Проблема изучения и оценки комбинированного действия ксенобиотиков // Токсикологический вестник. —1996. №3. —С. 2-8.
9. Авраменко В.Г. Токсикологічне дослідження комбінованої і послідовної дії пестицидів, що застосовуються в інтегрованій системі захисту рослин. —Київ. —1996. —175 с.
10. Lutkenhoff S.D. Applicability of U.S. Risk Assessment Guidelines for chemical mixtures // Trace substances environ. Health. —1988. —P. 163-193.
11. Кацнельсон Б.А. Проблема комбинированного действия токсических веществ при их нормировании в воздухе рабочей зоны // Токсикол. вестник. —1993. —№2. —С. 14-20.
12. Сватков В.И., Мудрый И.В. Аддитивность как основной показатель при оценке комбинированного действия химических веществ // Гиг. и санитар. —1988. —№5 —С. 71.
13. Пинигин М.А. Теория и практика оценки комбинированного действия химического загрязнения атмосферного воздуха // Там же. —2001. —№1. —С. 9-13.
14. Федоренко В.І. Токсикометричний аналіз комбінованої дії ксенобіотиків // Актуальні проблеми екогігієни і токсикології. —Київ, 1998. —Ч. 2. —С. 282.
15. Спыну Е.И. Принципы и пути оценки профессионального риска комплексного действия пестицидов // Мед. труда и промышл. экол. —1999. —№8. —C. 16-20.
16. Дышеневич Н.Е., Сова Р.Е. Полимерные материалы и синдром "больного здания" // Окружающая среда и здоровье. —Киев, Наукова Думка. —1988. —С. 236-241.
17. Ивахненко А.Г. Системы эвристической самоорганиации в технической кибернетике. —Киев: Техника, 1969. —С. 5.
18. Спыну Е.И. Иванова Л.Н. Математическое прогнозирование и профилактика загрязнения окружающей среды пестицидами. —М.: Медицина. 1977. —168 с.
19. Галиулин Р.В. Оценка поведения гербицида 2,4Д, пропамида и их метаболитов в жидкой фазе почв и донных отложений // Агрохимия. —1999. —№7. —С. 23-26.